阿司匹林耐药性 |
乙酰水杨酸，通常称为阿司匹林，已成为最广泛使用和有效的非甾体类抗炎药之一，这主要是由于其具有抗炎，镇痛和解热的特性。
简言之，ASA作用通过环加氧酶的酶的不可逆抑制，参与前列腺素的生物合成，其是炎症过程。在人类中，可以表达COX酶的两种同工型，即COX-1和COX-2。在生理条件下，COX-1在大多数组织中组成性表达，催化花生四烯酸转化为PGG2和H2。随后，通过血栓烷合酶的作用，这些PG被转化为血栓烷A2，后者是血管收缩剂和血小板聚集的有效活化剂。相反，COX-2表达仅在炎症刺激下被诱导，导致AA转化为几种不同的PG，例如PGI2和PGE2，它们是炎症，发烧和疼痛相关机制的相关介质。
肿瘤基因检测网发现，至于作用机理，阿司匹林分别导致COX-1和COX-2蛋白529和516位丝氨酸残基的乙酰化，从而导致它们的酶促抑制作用，从而阻碍了上述过程。最终，由于AA不转化为TXA2，血小板聚集受到抑制。作为血小板凝集抑制的继发效应的结果，存在反应性氧物质，炎性细胞因子和生长因子的释放，从而降低了炎症过程，因此，导致的改善内皮功能。由于阿司匹林对COX-1的亲和力比对COX-2的亲和力高，因此低ASA治疗剂量仅抑制COX-1与抗凝剂相关效果。因此，该药物不仅在治疗中而且在预防动脉粥样硬化性血栓形成事件中都普遍用于临床实践。具体来说，阿司匹林可用于预防首次发生的心血管疾病。阿司匹林在二级预防中也有作用，长期服用阿司匹林已显示可显着降低非致死性中风和急性心肌梗塞的风险，以及高风险个体因血管病引起的死亡CVD的历史。近年来，阿司匹林在心血管疾病的二级预防中的获利作用已变得显而易见，它可以抵消与其管理相关的风险，即发生出血事件的风险增加。然而，由于缺乏有力的证据，在CVD一级预防环境中使用阿司匹林尚无共识，并且是该领域广泛辩论的主题。
除了已确定的与CVD的相关性，ASA还显示出在肿瘤学中的重要作用。实际上，CVD和恶性肿瘤是导致死亡和发病率的主要原因，这是医学界的主要关注点。因此，定义和预防策略应用来减轻这些病状的影响是必要的，并且可以通过中受益，例如，阿司匹林给药。
用于结肠直肠癌患者最初被描述阿斯匹林的化学预防作用，尽管它的有益效果被认为是横向于数种其它肿瘤。ASA的抗肿瘤作用似乎与服用时间成正比，在长期每日服用阿司匹林的情况下更明显。然而，没有明确的结论关于最佳剂量均达到需要产生最大的有效的抗肿瘤效果。此外，ASA被认为可以降低癌症的发病率和死亡率，这表明该抗血小板药物不仅可以预防恶性肿瘤的发展，而且还可以影响癌症的预后。虽然底层ASA在癌症发展和进展的保护作用机制尚未完全建立的是，它建议，他们可能通过直接抑制COX酶，尤其是COX-2。实际上，文献描述了COX-2的几种促癌作用，包括刺激血管生成，抗凋亡，增加侵袭性和DNA诱变。
此外，COX-2可能刺激芳香化酶的表达，进而增加雄激素向雌激素的转化，雌激素是公认的肿瘤生长促进剂。例如，考虑到假定的激素代谢参与来解释ASA的有益预防作用，尤其是在卵巢癌和其他激素相关肿瘤中。但是，这些COX-2介导的机制可能无法解释低剂量ASA的抗癌作用。要弄清这个问题，一些理论被提出，即COX-1的抑制由阿司匹林导致COX-2表达的抑制和在相邻小区类型。另外，由COX抑制引起的阿司匹林的抗血小板作用可能会减少血小板与癌细胞的直接相互作用，从而防止转移的发展和转移性小生境的建立。尽管如此，仍需要进一步的研究来阐明在这种临床情况下ASA给药的相关性。
尽管与阿司匹林有关的益处，但估计有2–57％的ASA用户对该化合物表现出次佳的反应。AR的定义仍然不明确，尚未建立共识的特征，导致文献中有关AR的报道不一致。为了克服这个问题，欧洲心脏病学会血栓形成工作组根据两个不同的特征对AR进行了分类：临床和实验室抵抗。因此，在ASA治疗的患者中未能预防心血管事件被认为是临床阿司匹林耐药性。一致地，该AR子类别中包含的个体只能进行回顾性鉴定，因为血栓事件必须在阿司匹林治疗开始后发生。据估计，接受阿司匹林治疗的个体在开始治疗2年后将最终出现临床治疗失败。
相反，当体外血小板反应性未得到适当阻断时，即使使用ASA，也应考虑使用实验室AR。这是在TXA2合成受到不适当的抑制或与TXA2产生相关的血小板聚集的情况下发生的。实验室AR是通过评估血小板功能或量化代谢产物水平的各种实验室测定法确定的。尽管如此，尽管有几种实验室方法可用，但它们都不被认为是高度特异性或长期一致的。另外，尽管这些试验提供了有关AR的生化和功能特征的相关信息，但单独地认为它们不适合指导假定的治疗决策。
还可以根据药代动力学和药效学性质考虑AR的概念。在药物动力学抗性的情况下，活性药物在其靶标水平上有限的生物利用度是对阿司匹林的生物应答低的主要原因。在这种情况下，在体外向血液样品中添加阿司匹林可能会阻止或显着降低血小板凝集，从而降低TXA2浓度。相反，由于主要阿司匹林靶标酶COX-1表达的变化，可能会发生药效抗性，因此在血液样本中体外添加阿司匹林不会显着改变TXA2的产生。但是，根据欧洲心脏病学会工作组指南，仅当ASA目标酶的改变削弱了该药物赋予的预期效果时，才应考虑实验室耐药性。最后，还提出了AR的另一个亚组，称为伪电阻，其中尽管血小板活化发生，TXA2仍被有效抑制。尽管提供了有用的工具来研究AR的假定生物学机制，但药代动力学和药效学模型尚未达到临床应用。
因此，考虑到涵盖AR概念的困难和争议，在临床实践中尚未系统地实施特定的AR诊断标准。但是，由专家提出的标准。是研究人员最常使用和认可的。即，其定义为10μmol/lADP时平均聚集度高于70％，0.5mg/mlAA时平均聚集度高于20％。
遗传关联研究的最前沿是候选基因分析，用于鉴定和评估建议与特定性状或疾病相关的遗传变异。简单地说，这种方法是基于与推定的相关机构的候选基因的选择，随后可能影响到特定的疾病。此后，通常通过实施病例对照设计来测试遗传变异体与目标表型的关联，在这种设计中，在有有无情况的一组测试对象中估算所选标记的等位基因频率。疾病。
另一种方法是最近几年出现的全基因组关联研究，目的是分析大量个体中数千种具有特定性状的遗传变异，即SNP，之间的关联。这种方法从根本上改变了遗传和分子研究，允许对整个人类基因组的询问不受先前假设的限制，并且具有较高的分辨率，这是以前无法实现的。关于他们的研究设计，GWAS利用了连锁不平衡原理的存在，该原理代表了不同位点等位基因之间的非随机关联。公认的是，大量单核苷酸多态性在单倍型模块中跨代传播，每个模块中存在的绝大多数遗传变异都由特定的SNP表示，称为tagSNP。因此，LD允许选择较少数量的标记来表征每个区域中存在的等位基因多样性的总体，通常使用相关性的统计量度r2进行报告。
这两种方法都一直在推动基因和基因组领域的研究，特别是在个性化医学时代，每种方法都有其优点和缺点。简而言之，GWAS允许整体发现与特定特征或疾病相关的新基因和途径，有时可能具有直接的临床效用。另一方面，候选基因研究是基于对特定基因和途径的生物学影响的先验知识，对那些与所研究表型相关的基因和途径进行优先排序和测试。因此，这两个分析报告的结果可能相互补充或证实，在某些情况下使它们成为补充方法。
在过去的几十年中，已经进行了许多候选基因研究和一些GWAS来鉴定与AR相关的遗传决定因素。但是，应该注意的是，并非所有在本综述中提及的研究都直接针对该表型，这主要是由于其定义不明确。在这些情况下，为解决此问题，通常考虑对阿司匹林的反应低或无反应，或者对接受ASA治疗的患者的血小板反应性进行评估。考虑到这一点，本评价中涉及的每项研究均使用搜索词“阿司匹林耐药性”和“多态性”以及“低应答或无应答”从在线数据库中选择。或对ASA的“低敏感性或不敏感性”或什至“低效力或无效性”。另外，表达“高血小板反应性”或“血小板高聚集或活化”是常用的，特别是在接受阿司匹林治疗的患者中。文献分析优先考虑最新或相关的科学论文。所获得的科学论文是根据其研究设计手工整理的，更加关注评估实验室抵抗力的研究，换句话说，就是通过报告中的方法分析血小板活性。为确定特定多态性与AR现象之间的关联。在收集的论文中，那些报告对ASA不耐受或有毒性的表型，甚至那些涉及接受与阿司匹林作用相互作用的其他药物治疗的患者的文献均不包括在内。
尽管ASA在治疗多种病理方面有明显的益处，但对这种抗血小板药物的个体差异仍然很大。因此，AR的发展经常观察到，虽然这种复杂的，动态的过程仍然知之甚少。虽然目前尚不清楚AR的确切机制，但其病因被认为是多因素的，包括遗传和非遗传原因。也就是说，遗传多态性的AR的作用已经提出了一些研究，并有越来越多的证据报告，阿司匹林敏感性可能由单核苷酸多态性。在COX，血栓素和血小板受体相关的基因多态性众多已经确定为潜在地与阿司匹林的抗血栓性的降低有关。然而，研究之间缺乏一致性会妨碍获得明确的结论，并可能反映出：缺乏精确定义AR的严格和标准化的标准；由于目前用于评估血小板功能的方法不同，对AR的评估不足，随着时间的流逝，大多数方法都不是特异性的，甚至报告的不一致，并且它们之间的相关性较低；以及患者的研究。此外，没有临床准则适当地可用于管理AR。
因此，为了克服这些问题，需要进行进一步的研究以更好地定义ASA的作用，实现AR的通用定义及其适当的检测和治疗。此外，额外的大规模，随机和多中心遗传关联研究对于确认或驳斥此处报道的发现，从而确认遗传因素在AR环境中的贡献及其临床意义至关重要。例如，要确定遗传变异性是否会影响ASA在预防和治疗全球范围内两个主要死亡原因的CVD和癌症中的临床疗效和安全性，遵循这一方向可能会有所帮助。为了潜在地建立治疗反应和预后生物标志物，了解AR相关基因多态性的临床相关性可能是一个优势，这可能被认为是与ASA行政管理相关的主要挑战之一。实际上，文献中的趋势似乎证实了ASA作为癌症和CVD化学预防剂和辅助疗法的重要性，并且未来的临床研究可能会考虑遗传背景的影响，根据患者对阿司匹林的反应对患者进行分层并优化治疗策略，在个性化医学的范围内。
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