氨苯砜是一种源自砜的药物，在1940年代首次在临床上用作治疗麻风病的抗菌剂。1981年，世界卫生组织开始推荐多药疗法结合三种药物：氨苯砜，利福平和氯法齐明，以成功治疗麻风病。迄今为止，MDT疗法仍是麻风的标准治疗方法。自从发现氨苯砜的抗炎特性以来，它已被用于治疗多种皮肤病学和非皮肤病学的炎性疾病，例如疱疹样皮炎，线性IgA大疱性皮肤病和儿童慢性大疱性皮肤病，结节性囊性痤疮，系统性红斑狼疮的大疱性喷发。高危红斑，白细胞碎裂等各种血管炎和疟疾。也可作为肺孢子菌肺炎的预防剂CD4计数低于200/立方毫米人类免疫缺陷病毒患者由肺炎支原体引起。氨苯砜的不良反应可分为两种类型：1）剂量依赖性不良反应，包括溶血性贫血和高铁血红蛋白血症；2）剂量依赖性不良反应，包括氨苯砜超敏综合征。DHS是对氨苯砜的一种严重的多器官反应，包括发烧，皮疹，黄疸，淋巴结肿大，脾肿大和踏板水肿。溶血性贫血，非典型淋巴细胞增多和肝炎是其他伴随发现。DHS会引起不可逆的器官损伤，或者如果它不早就认识和妥善管理甚至死亡。
在这里，肿瘤基因检测网进行了系统的审查，以确定DHS的临床流行病学，预后和死亡率。此外，肿瘤基因检测网还讨论了测试HLA-B*13：01SNP的重要性，它可以预测发生DHS的风险。在高危人群中筛查HLA-B*13：01SNP可大大降低DHS发生率并提高氨苯砜的疗效。使用在线数据库Medline，Cochrane图书馆和中文数据库对所有已发表的流行病学研究和对氨苯砜超敏反应的病例报告进行了系统的电子搜索。使用了以下关键词：“氨苯砜，DHS，氨苯砜/药物引起的超敏反应综合征和氨苯砜引起的DRESS综合征。”总共找到173条潜在相关的文章。此外，肿瘤基因检测网使用Google搜索找到了18条相关文章。没有施加发布语言限制。共发现191篇文章，其中大多数是病例报告，其中60篇中国病例报告了91例患者，肿瘤基因检测网还检索了三项流行病学研究，两项回顾性研究和一项系统评价。Richardus和Smith提出的以下标准用于诊断DHS：1）至少存在以下两种症状或体征：发烧，皮肤疹，淋巴结肿大和肝脏异常；2）在氨苯砜投与的第二周到第八周之间出现不良事件，这种不良事件在停药后消失；3）症状不归因于任何其他同时使用的药物或麻风反应；4）症状不归因于任何其他疾病。在排除不符合这四个诊断标准的文章之后，剩下的84篇文章，包括60例中国病例报告，21篇非中国文章和3项流行病学研究。这84篇文章总共包括877例患者。
肿瘤基因检测网基于以下信息的可用性从检索到的文章中提取数据的策略：研究设计，患者特征，DHS的临床和临床前特征，治疗和结果。因此，基于此数据提取策略，第一作者对检索到的文章中包括的所有具有中国或非中国血统的主题进行了审查和评估。此外，由第二名调查员对非中国血统的随机样本进行了独立审查，而由第三名调查员对占中国随机抽取的样本总数的15％以上的中国血统的随机样本进行了评估。三位审稿人之间的协议为99.5％。为了评估致命结果的风险，使用了Pearson相关性和Fisher精确检验来分析社会人口统计学因素与预后之间的关系。使用Windows的SPSS17.0版进行了所有分析。
在世界其他地区，2009年10月至2015年10月，仅报告了21例病例报告，其中包括26例患者。如前所述，肿瘤基因检测网纳入了三项流行病学研究。在这些报告之间，氨苯砜使用者和发生DHS的适应症，氨苯砜剂量和联合用药的总人数没有显着差异。在2006年至2009年间，中国首次对MDT麻风病患者进行回顾性研究的DHS发生率为1.0％。这项研究强调，在刚接受含氨苯砜的MDT方案新治疗的麻风病患者中，必须更加重视DHS。第二项回顾性研究调查了2001年6月至2005年12月在台湾大学医院不同种族和疾病适应症患者中的DHS。非麻风病患者中DHS的发生率为1.66％。因此，本研究得出结论，非麻风病患者的DHS病情较轻，因此这些患者的预后可能比麻风病患者更好。
此外，涵盖了1951年1月至2009年10月间公布的所有对氨苯砜超敏综合征的报道病例。Lorenz的评价研究了DHS的发生频率，临床特征，危险因素和死亡率。纳入该评价的336例患者中，DHS的患病率为1.4％，病死率为9.9％。总结了这三种流行病学研究的结果。重要的是要注意，在中国，氨苯砜仅以MDT泡罩包装的形式提供，因此，近年来，仅对麻风患者开了处方。根据“国家麻风病记录和报告系统”，2009年至2014年中国麻风病病例总数分别为1,597、1,324、1,144、1,206、924和823。最近5年中国麻风病患者的DHS发生率为0.63％。
药物超敏反应是药物不良反应的一种，仍然是临床实践和制药行业的主要问题。史蒂文斯-约翰逊综合症，中毒性表皮坏死溶解症，超敏反应综合症和药物引起的肝损伤是与明显的死亡率和发病率相关的特异药物反应的例子。这些不利影响促使一些新发布的药物退出市场，这可能对制药业有害。根据过去5年的报告，DHS是氨苯砜罕见但可能危及生命的不良反应，死亡率高达9.6％。目前，尚无可靠的研究来确定中国与DHS相关的发病率和死亡率。肿瘤基因检测网首先回顾了已发表的文章，发现过去5年中中国的DHS发病率为0.63％，低于以前的报告。这种差异可能是由于缺乏DHS的诊断和缺乏这种罕见但严重的疾病的年轻的中国医生之间的相关经验的可靠标准。肿瘤基因检测网计算的5年发病率和死亡率与先前报道的相似。
DHS的高龄与致命结果之间没有显着关联。DHS发作的频率可能受麻风病患者的免疫状况和遗传标记影响。一篇综述强调了麻风病治疗的副作用与非富裕国家麻风病高发之间的联系。确实，肿瘤基因检测网还发现，如果怀疑DHS，富裕家庭更愿意立即中止氨苯砜治疗，从而降低了致命后果的风险。值得注意的是，肿瘤基因检测网发现皮疹的严重程度与致命结局有关，尤其是当皮肤损伤发生在超过30％的身体表面积时，这也支持以前发表的报告。在过去的5年中，在中国，大多数DHS患者是麻风病患者。MDT和药物相互作用也会增加死亡人数；但是，利福平相关的药物超敏反应很少见。另一方面，与对台湾非麻风病患者的研究相比，肿瘤基因检测网发现死亡率更高且预后更差。这种差异可以通过以下事实来解释：台湾研究中的大多数患者患有不完全DHS，该症状不如完全DHS严重。此外，台湾拥有更先进的监控网络系统和更先进的医疗服务。
遇到的一个主要限制是，其中包括某些文章，尤其是中国的病例报告，缺乏报道的质量和完整性，因为并非所有DHS患者都得到了报道。另外，在CNKI和Wanfang数据库中未引用一些小型学术期刊上的文章，这降低了DHS发病率的准确估算，因此肿瘤基因检测网对整个患者的患病率进行了评估。同样，对于流行病学研究，未提供单个患者的数据，这使得所有氨苯砜使用者与DHS患者之间的比较具有挑战性。
几项研究强调了HLA在B型ADR中的作用。HLA，特别是HLA-B，与严重的药物超敏反应有关，并且与T细胞受体一起起主要的致病作用。大量证据表明，HLA直接与药物过敏有关。HLA分子将抗原性药物呈递给T细胞受体，引起CD8+细胞毒性T细胞的克隆扩增和活化。一项药物基因组学研究发现，这些细胞毒性T淋巴细胞分泌一种异常形式的颗粒溶素，并发现自然杀伤细胞是在史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死症等疾病中观察到的快速和弥散性角质形成细胞死亡的原因。尚无可预测DHS风险的可靠测试报告；然而，肿瘤基因检测网最近鉴定了一种遗传等位基因HLA-B*13：01，该基因与麻风病患者的DHS显着相关。HLA-B*13：01等位基因敏感地且特异性地预测了DHS，并且其缺失与降低7倍的风险相关。这项基因测试代表了一种简单且具有成本效益的方法来确定发展DHS的风险。此外，使用单一特异性引物-聚合酶链反应检测麻风病患者的HLA-B13:01风险等位基因可能有助于医生将DHS与具有相似临床症状的麻风反应区分开。
已知HLA和ADR的关联是表型特异性的，因此需要进一步的研究以鉴定HLA-B*13：01的表型特异性。对生物标志物的临床筛查已大大降低了台湾的ADR。因此，需要在中国启动针对HLA-B*13：01的类似筛查计划，以预防高度易感的中国患者发生DHS。HLA-B13:01与DHS的关联再次凸显了遗传因素在药物相关不良反应中的作用。需要做更多的研究来更好地表征这些标志物，并制定筛选政策，以减少由严重药物反应引起的发病率和死亡率。药物基因组学和转化研究在临床实践中的广泛应用可能会在不久的将来为个性化医学的发展奠定基础。进一步了解引起DHS系统性表现的机制及其与遗传因素的关系，可能有助于该领域及其他相关领域新治疗策略的发展。 |
