酪氨酸激酶抑制剂 |
血管生成在生长，侵袭和恶性肿瘤的转移重要的作用，并且该处理主要由血管内皮生长因子来驱动。在过去几十年中，血管生成抑制剂靶向VEGF信号传导途径是沿着处于临床开发最远。确实，抑制VEGF途径的疗法，包括VEGF单克隆抗体贝伐单抗和血管上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出临床疗效，并已被批准用于癌症治疗。监管机构。2011年之后，美国食品药品监督管理局批准五种靶向血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂用于恶性肿瘤：卡博替尼，vandetanib和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）用于甲状腺癌；瑞格非尼用于大肠癌；阿昔替尼用于肾细胞癌。除其他不良影响外，腹泻，厌食，恶心和呕吐是日常临床实践中与使用VEGFR-TKIs相关的常见胃肠道事件，因此，需要及早和适当的管理，以避免短暂或确定性的治疗中断并减少不必要的剂量。先前的荟萃分析表明，使用三种VEGFR-TKI与发生胃肠道事件的风险增加相关。但是，尚未系统定义癌症患者中五个新近批准的VEGFR-TKI的GI事件。因此，肿瘤基因检测网对41项随机对照试验进行了系统评价，以全面研究这些新批准的VEGFR-TKI在癌症患者中的胃肠道事件。
根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目声明进行研究。以下数据库由两名作者搜索：PubMed，EMBASE，MEDLINE。使用以下关键字“regorafenib”，“vandetanib”，“cabozantinib”，“靶向药乐伐替尼（lenvatinib）”，“axitinib”，“临床试验”，“肿瘤”和“癌症”的组合来搜索数据库，其中显示了搜索策略的详细信息在补充材料中。在初步筛选阶段确定可能相关的文章后，研究人员通过筛选完整文章来评估每篇文章是否符合纳入标准。不良事件是根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准标准的2.0或3.0版本定义的。符合以下标准的RCT包括：癌症患者的随机对照II和III期临床试验。参与者每天接受五种药物之一的治疗。可用于腹泻，恶心，呕吐和食欲不振/食欲不振的事件或事件发生率和样本量。主要指标是腹泻，次要指标是恶心，呕吐和厌食。
两位审查员使用定量五点Jadad量表和Cochrane协作工具评估每项研究的质量和偏倚风险。相应地评估了以下评估领域：随机序列生成，分配隐藏，参与者和研究人员的盲目性，结果评估者的盲目性，不完整的结果数据，选择性报告和其他偏见。使用GRADEpro评估每个端点的证据质量。对降低质量的因素或提高质量的因素进行了评估。建议必须根据证据水平得出。数据由ReviewManager5.2版计算。对于结果，计算二分数据的风险比。计算出所有类型数据的95％置信区间。异质性通过计算I2统计来量化。一个予2估计大于50％被认为是指示异质性的高电平和其原因进行调查。根据试验之间的异质性水平，使用固定效应模型或随机效应模型。计算患者不良事件所需的伤害数。进行亚组分析以检查胃肠道事件的RR是否因药物类型，肿瘤类型，对照组和基于VEGFR-TKI的方案而异。文献检索产生了1697项可能相关的试验。纳入和排除标准之后，41个随机对照试验和10860名患者最后登记在该分析中。当由检查剂，regorafenib在5次试验考察，在21个试验凡德他尼，博替在3个试验，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在2个试验和阿西替尼在10次试验。最常见的潜在恶性肿瘤表示为结直肠癌，胃肠道间质瘤，软组织肉瘤，胃癌，胆道癌，肺癌，卵巢癌，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，黑色素瘤，甲状腺癌，尿路上皮癌，前列腺癌，头和颈鳞状细胞癌，肾细胞癌和胰腺癌。
29项研究报告随机化方法。这些研究中有26项是双盲研究，1项是单盲研究，12项是开放标签研究。据报道有20项隐瞒。意向治疗分析在21项研究中进行。所有这些包括在内的RCT均被认为具有足够的质量。这项来自41个试验的10,860名患者被纳入该分析，据报道，接受VEGFR-TKIs治疗的患者发生了所有级别和高级GI事件。腹泻是最常见的胃肠道事件。对于所有级别的胃肠道事件，肿瘤基因检测网发现腹泻的总发病率为47.3％，呕吐的总发病率为23.4％，恶心的总发病率35.2％，合并厌食症的发生率为36.8％。关于高级胃肠道事件，肿瘤基因检测网观察到腹泻的总发病率为7.7％，呕吐的总发病率为2.8％，总发病率恶心的发生率为3.4％，合并厌食症的发生率为4.2％。
对于所有级别的GI事件，接受这些VEGFR-TKI治疗的患者出现腹泻，恶心，呕吐和厌食症的风险显着增加。在荟萃分析中，整个试验存在统计学上的显着异质性，并使用随机效应模型。在肿瘤基因检测网的分析中，肿瘤基因检测网纳入了患有不同类型癌症并用不同类型的VEGFR-TKI治疗的患者，这可能导致异质性。因此，根据以下各节中的这些差异进行亚组分析。对于高级别胃肠道事件，为了探讨单个药物对胃肠道事件的RR的影响，肿瘤基因检测网根据药物的类型计算RR。在所有级别的腹泻，呕吐，恶心，厌食症和严重呕吐的RR中发现显着差异，按药物类型划分的厌食症。此外，通过将VEGFR-TKI与安慰剂或其他治疗方案进行比较，进一步分析了GI事件的RR。对照组的高恶心和厌食症的RRs之间存在显着差异。
根据基于VEGFR-TKI的方案将患者进一步分层。对于接受VEGFR-TKI单药治疗的患者，肿瘤基因检测网观察到所有胃肠道事件的风险增加。对于接受联合疗法的患者，全等级腹泻，厌食和高等级腹泻，厌食和恶心的风险增加。对照组的所有等级腹泻，厌食症和高等级腹泻，恶心的RR均有显着差异。为探索与VEGFR-TKI相关的GI事件与肿瘤类型的相关性，通过大肠癌，肺癌，甲状腺癌和肾细胞癌进一步分析了GI事件的相对风险。根据肿瘤类型，在所有级别的呕吐，恶心，厌食和高级恶心的RR中发现显着差异。肿瘤基因检测网严格按照Cochrane协作偏倚风险工具评估了纳入研究的偏倚风险。在荟萃分析中用于评估所有等级和高级GI事件的研究。在分析中未发现明显的偏倚。临床试验的当前结果表明，VEGFR-TKIs与胃肠道事件的风险增加有关。本研究中有八种结果指标，所有这些指标都是重要或重要的结果指标。基于GRADE，证据水平从高到中。
自2011年以来，FDA已批准五个用于恶性肿瘤的VEGFR-TKI：regorafenib，cabozantinib，vandetanib，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和axitinib。肿瘤基因检测网的荟萃分析对接受了这五种VEGFR-TKI的癌症患者的胃肠道事件进行全面评估。对包括在内的RCT数据的分析表明，与对照组相比，使用这些药物可显着增加所有级别和高级GI事件的风险。腹泻是五种药物中最常见的胃肠道事件。肿瘤基因检测网根据使用的药物类型进行的探索性亚组分析表明，在VEGFR-TKIs之间发生全等级腹泻，呕吐，恶心，厌食和高等级呕吐，厌食的风险显着不同。这可能是因为不同的VEGFR-TKI靶向不同的受体，这可能导致不同的GI事件。值得注意的是，vandetanib与呕吐，恶心和厌食的风险增加无关。因此，vandetanib可能是患有VEGFR-TKI诱导的GI事件的患者的治疗选择。此外，在不同的基于VEGFR-TKIs的治疗方案中，发生全等级腹泻，厌食和高度呕吐的风险也存在显着差异。需要进行进一步的研究以探索潜在的药物相互作用，并确定将其他药物添加到VEGFR-TKI中的影响。根据亚组分析，肿瘤基因检测网发现与这些VEGFR-TKIs相关的全等级呕吐，恶心，厌食和高度恶心的风险因肿瘤类型而异，这可能是由于不同的恶性肿瘤具有不同的事实病原体和患者合并症的不同光谱。
先前的荟萃分析表明，用VEGFR-TKIs治疗与癌症患者发生GI事件的风险显着增加有关。但是，Santoni的荟萃分析评估了仅接受索拉非尼，舒尼替尼和帕唑帕尼的患者的胃肠道事件的RR。本荟萃分析主要集中于接受五种新批准的VEGFR-TKI治疗的患者，这与先前的荟萃分析不同。腹泻是接受TKI治疗的患者最常见的不良事件之一。原因之一可能是粪便中的代谢物引起的局部刺激，以及短暂的乳糖不耐症，这种现象在化学疗法中偶见。另外，VEGFR-TKIs可能通过相对抑制胃肠道中的微循环而导致腹泻，因为接受VEGF抑制剂治疗的结直肠患者的吻合口愈合不良是罕见的但严重的并发症，突出对血管形成的作用。此外，TKI和化学疗法联合治疗可能会导致腹泻加重。为了优化患者预后和生活质量，在治疗开始前教育患者的副作用管理非常重要。饮食和药物干预是管理胃肠道副作用的两个基本部分。开始治疗之前，应向患者提供有关腹泻饮食管理的说明。有关药物干预措施的信息，包括洛哌丁胺，盐酸苯乙氧基化物和硫酸阿托品，也应在开始VEGFR-TKIs治疗之前告知患者。
尽管肿瘤基因检测网已尽最大努力使混杂变量的影响最小化，但仍需要考虑一些限制。首先，所有级别和高级胃肠道事件的患者总数应被视为安全性结果之一，但纳入的研究报告不良事件和个别胃肠道事件的总数，肿瘤基因检测网未能计算出总数纳入研究的胃肠道事件患者的比例。由于一个人可能发生多个胃肠道不良事件，因此个别胃肠道不良事件的表现可能会高估安全性结果。其次，纳入的试验是由来自不同机构的不同研究人员进行的；因此，据报道的胃肠道事件发生率可能存在潜在的偏差。也，不同类型的肿瘤和检查的各种VEGFR-TKI可能会增强异质性。第三，还有其他潜在的胃肠道不良反应，例如VEGFR-TKIs的胃肠道出血和穿孔，但是这些胃肠道事件很少在所包括的研究中报告，因此这些胃肠道事件尚未在本综述中进行分析，未来的研究可能会考虑这点。总而言之，肿瘤基因检测网对41篇RCT进行的荟萃分析全面调查了五种新批准的VEGFR-TKI在癌症患者中的胃肠道事件。当前的分析表明，使用这些药物增加所有级别和高级胃肠道事件的风险，而腹泻是最常见的胃肠道事件。在药物类型，肿瘤类型和基于VEGFR-TKIs的方案中，所有级别和高级GI事件的风险差异很大。在管理这些VEGFR-TKI时，医师和患者应意识到这些风险，并应强调经常监测和仔细管理。
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