遗传性癫痫中的药代反应 |
遗传性全身性癫痫很常见，约占所有癫痫患者的三分之一。大多数GGE遵循复杂的遗传模式，据推测涉及多种常见和罕见的遗传变异。与发育性和癫痫性脑病不同，GGE的单基因形式仅占一小部分病例：可疑基因包括GABRG2，GABRA1或SLC2A1。此外，一小部分的GGE与常见的拷贝数变异相关，例如15q13.3以及罕见的CNV。最近的研究通过支持常见SNP变体的作用，以及在已知的癫痫基因和GABAA受体编码基因组中丰富了罕见的有害错义变体，突显了GGE遗传学的复杂性。
抗癫痫药的耐药性是癫痫治疗中普遍存在的问题。国际抗癫痫联盟将耐药性定义为持续发作，尽管已使用足够剂量的两种正确选择的AED治疗。通常，约有50％的患者对第一种AED有反应。如果发生持续性癫痫发作，添加或与另一种AED交换将使另外15％的患者无癫痫发作。对两种抗癫痫药难治的患者获得癫痫发作的机率少于5％–随着越来越多的药物试验，成功的可能性越来越小。尽管近年来已批准了各种新型AED，但耐药性患者的比例或多或少保持不变。
到目前为止，AED的选择取决于年龄，性别，癫痫类型以及潜在的药物相互作用或副作用以及个人经验等多种因素。选择AED的建议可在国家和国际准则中找到。导致药物治疗指南改变的实质性药物遗传学发现稀疏，仅存在于与具有芳香环结构的钠通道阻滞剂相关的不同严重程度的皮肤药物不良反应。药物遗传学筛查在降低ADR频率方面的总体有效性仍然存在争议。对于AED应答者状态，儿童期失神癫痫的药物遗传学研究结果显示，ABCB1药物转运蛋白以及CACNA1H和CACNA1I的常见变异与T型钙通道的亚基相关，与药物依托昔布胺和拉莫三嗪的应答者状态相关。
在一段时间内，涉及药物吸收，分布，代谢和排泄的基因一直是AED药物遗传学研究的重点。变体在编码基因的药物转运蛋白中的影响已显示会影响LTG或丙戊酸的药代动力学参数。因此，ADME基因代表了全基因组关联的预期位置。
这项研究的目的是测试893名GGE患者在临床表现和药物反应方面具有明显表型，这些常见的遗传变异是否能预测对LTG，左乙拉西坦，VPA，VPA和LTG的组合或总体药物反应的药物反应。
经过每个人的质量控制后，有893人被纳入GWAS。由于不同的患者接受了两种或多种AED的治疗，因此不同的分析队列之间存在实质性的重叠。显示了不同的AED响应队列细分。比较不同组的响应者与无响应者的比率，肿瘤基因检测网发现VPA的响应者多于无响应者，而LTG和LEV的无响应者则超过响应者。关于用相应的AED治疗前的癫痫发作率，与应答者相比，LTG和VPA的非应答者中GTCS以外的癫痫发作频率更高。对于所有AED，LEV和GTCS均未观察到这种影响。
为了检验遗传标记倾向于药理反应的假说，对AED亚组以及整个队列进行了线性混合模型分析。肿瘤基因检测网没有观察到明显的GWASp值通货膨胀的证据。肿瘤基因检测网没有检测到超过显着性阈值的任何AED或整个队列的全基因组标记。但是，肿瘤基因检测网确定了29个带有SNP领先位点的位点，这些位点提示与AED反应相关。在LEV反应组中，rs17676256是ANK2基因中的一个内含子SNP，这是最强的关联。
迄今为止，尚未可重复鉴定出对特定AED药物反应的药物遗传标记。在这项前期研究中，肿瘤基因检测网旨在探索与三种常见AED中与药物反应相关的常见遗传变异。它们是GGE中最常用的AED，被认为是治疗的第一线。VPA组的反应者与未反应者的比例高于未反应者的LTG和LEV。这一观察结果可能反映了VPA在GGE治疗中的优势。无反应者在开始使用各自的AED治疗之前癫痫发作频率较高的观察结果反映了常见的临床观察，即患有严重癫痫病的个体不太可能实现癫痫发作自由-这是药物抗药性的内在严重性假设的基础。
肿瘤基因检测网的GWAS方法没有揭示证据表明强大的遗传效应有助于治疗GGE的最常见AED治疗反应的遗传变异。这项研究缺乏重大发现，排除了具有较大效应大小的单个变异体。这强调了对应答的原因和药物抗药性的问题没有简单的答案。已经提出了其他产生耐药性的机制。正在开发旨在克服耐药性的新型抗癫痫药。但是，有令人信服的证据表明，多种遗传因素会影响AED反应。
假设一个复杂的遗传特征，人们会期望存在多种具有较小影响大小的遗传变异，这一假设由于能力不足而不能被肿瘤基因检测网的研究驳斥。由于样本量有限，肿瘤基因检测网检测效果较小的变异体的能力太低。但是，肿瘤基因检测网确定了几个提示性基因座。
其中，肿瘤基因检测网鉴定了几个与目的基因相关的基因座：ANK2编码一个在脑组织中专门表达的440kDa多肽，并已被鉴定为高自闭症谱系障碍基因。最近的一项研究表明，ANK2突变导致轴突分支和异位连接性增加。的缺失MAGI2编码支架蛋白，其相互作用与抑制性和兴奋性突触几个前和突触后的蛋白质项，与婴儿痉挛。CELF2参与大脑中RNA选择性剪接的分子，最近被认为是KCNQ1相关性癫痫患者的修饰基因。CACNB2编码一个L型钙通道亚基，也与ASD相关以及Brugada综合征。CNTNAP2，也称为CASPR2，编码一种神经元跨膜蛋白，参与神经元-神经胶质的相互作用和钾通道的聚集。它与ASD和癫痫有关和Cntnap2小鼠表现出癫痫发作和异常的脑电图模式。LRRTM4与突触发生有关和兴奋性和抑制性突触的组织。与GWAS的性质一样，这些发现不应被视为因果变异，而应视为尚未确定实际因果变异的区域的标记。
有趣的是，尽管数个最高的SNP属于与神经系统发育和神经发育障碍相关的基因，但在ADME基因中却没有发现。在基因组分析中缺乏重大发现，进一步证实了这一点。此外，肿瘤基因检测网无法证实原来一些专家的发现。他报道了LTG应答与基因ABCB1的一个变体有关。但是，肿瘤基因检测网的分析不允许进一步阐明两个CACNA1H变体的作用。
该研究的主要局限性在于其样本量，这一事实反映在以下事实中：肿瘤基因检测网数据库中的12,000多个个体中，只有893个满足了肿瘤基因检测网的纳入标准。在一方面需要大量样本，而另一方面需要准确性和严格的表型定义之间存在一个基本的权衡。在肿瘤基因检测网的研究中，肿瘤基因检测网决定强调后者。可以认为，较宽松的药物反应定义或癫痫发作自由6个月会导致更大的样本量。但是，肿瘤基因检测网认为不太严格的定义将模糊潜在的遗传关联。因此，即使有大量的基因型和外显子组序列近来已有患者可用，详细的临床数据以及收集和分析这些数据的人员是进行此类较大研究的主要限制。
这是GGE中第一个针对单个AED响应的GWAS。虽然肿瘤基因检测网的研究没有揭示药物反应的显着关联信号，但肿瘤基因检测网发现了几个提示性基因座。未来由假设驱动的关联研究应尝试重现肿瘤基因检测网的主要发现，而无需进行多次测试的全基因组校正阈值。此外，本研究通过设计将重点放在SNP上。也许，罕见的变异基因拷贝数变异和，类似于列入对癫痫的危险因素，将阐明药物的反应更多的光。更新颖的分析技术，例如多基因风险评分或多基因传播不平衡检验还可以帮助阐明常见变体在未来分析中的作用。
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