遗传性癌症易感性的癌症基因检测 |
传统上，对遗传性癌症基因检测也遵循了单基因的方法，由癌症的星座驱动在一个家庭中观察到的。在逐步过程进行，这种方法可能是耗时的和昂贵的。通过引入下一代测序的，它已成为可能从许多基因产生的序列数据的同时，常常在传统方法的成本的小部分。商业和学术实验室已开始使用NGS提供癌症易感基因检测。考虑到成本降低和同时评估多种综合症的过程更加简化，这些测试很有吸引力。此外，它可以提高突变检测，即使家族病史，并不代表一个典型表现为相关的综合征。在本研究进行时，已有多个癌症研究小组可供使用，每个研究小组包括13–41个基因，其中的突变会带来一系列癌症风险，其中一些基因的特征要比其他基因更好。每个面板中都有几类基因。每个小组都包括与高度渗透性癌症综合征相关的特征明确的基因，其中国家指南规定了早期增加的监测或降低风险的选择。许多小组还包括其中突变识别的效用尚不清楚的基因。尽管可能已经对这些基因进行了很好的研究，但是临床管理建议还没有得到很好的确立，因此只能由订购者自行决定。最后，许多研究小组包括与特定癌症有已知关联的基因。然而，绝对的癌症风险肿瘤谱尚不清楚。因此，鉴定此类基因中的突变目前尚无助于医疗管理。
值得进一步关注的是，在同时测试许多基因时，提供者面临更高的不确定性变异比率。VUS是其重要性未知的基因序列变化。VUS识别在临床上无用，如果订购提供者误解VUS或可能导致患者焦虑加剧，可能会导致管理不善。给定每个面板上的基因的数量，对于VUSs电位可以是高的，尤其是对新描述的基因。当前，没有指导方针可以解决哪些患者最适合进行癌症检测。在这里，关注靶向药的肿瘤基因检测网报告了关注靶向药的肿瘤基因检测网诊所在14个月内使用癌症专家组的经验，目的是更好地了解哪些患者最有可能接受检测，继续进行检测以及对病原体突变进行阳性检测。
作为关注靶向药的肿瘤基因检测网部门临床质量改善项目的一部分，关注靶向药的肿瘤基因检测网跟踪了1）患者，这些患者在其基因评估过程中详细讨论了癌症检测的有效性；2）选择继续进行保险授权进行面板测试的患者；3）最终进行面板测试的患者；4）面板测试结果。为了寻找个人家庭史与上述结果之间的关联，关注靶向药的肿瘤基因检测网设计了一种临床评分系统来衡量家庭史的强度。该项目被关注靶向药的肿瘤基因检测网的IRB确定为临床质量改善项目，因此无需审核。纳入自2012年4月1日至2013年6月1日在NorthShore大学卫生系统的医学遗传学中心接受遗传性癌症风险评估的患者。每位患者都咨询了一名合格的遗传咨询师和医学遗传学家以进行测试前咨询，这是关注靶向药的肿瘤基因检测网的常规临床实践。小组测试的详细讨论由遗传学提供者决定，通常受到以下因素的影响，这些因素包括但不限于，小组测试在设定患者的个人家族史方面的实用性，以及患者对了解扩展测试的兴趣选项。有关专家小组测试的咨询包括确定其疾病的遗传病因的潜在益处，与专家小组中发现的各种基因相关的癌症风险范围，
关注靶向药的肿瘤基因检测网回顾性地回顾了未讨论专家组的患者的临床文献，以了解未进行这些讨论的常见原因。同样，关注靶向药的肿瘤基因检测网审查了讨论过但未进行专家组讨论的患者的临床文献，以了解为什么患者对专家组测试不感兴趣的常见原因。所有对面板测试表现出兴趣的患者都可以选择保险前确定，以在开始测试之前了解自付费用。对于那些进行测试的人，他们可以选择面对面或电话公开结果。通过电话披露的发现患有不确定性突变或变异的患者被要求返回诊所接受详细的现场测试后咨询。
通过血统书记录患者的大家族病史，随后将该家族的临床等级从0到3。排名由5名遗传专家中的3名获得多数投票同意。由于不适用于当前小组检查的疾病而被排除在外。在第一级单基因与综合征检测中发现基因突变为阳性或真阴性的患者也被排除在外。
关注靶向药的肿瘤基因检测网前瞻性地追踪了接受癌症专家组测试的患者以及与接受保险预授权，专家组测试和测试结果有关的结局。结果分类，包括变异致病性，由执行测试的实验室确定。提供订购的测试包括来自加利福尼亚州AlisoViejo的AmbryGenetics和华盛顿大学华盛顿实验室的医学检验。测试的选择取决于临床判断，确保提供的检测组包括可以解释患者病史的所有合理基因，以及其他患者特定因素与其他实验室提供的可比专家组相比。在整个研究过程中都提供AmbryGenetics专家组，而在2012年11月1日之后提供了BROCA和ColoSeq专家组。在关注靶向药的肿瘤基因检测网进行研究时，无法通过专家组测试对BRCA1/BRCA2基因进行测试。因此，对于关注遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征的患者，通常在BRCA1/BRCA2之后才详细讨论面板测试排除突变。学生的t检验用于分析均数差异。卡方检验和费舍尔精确检验用于分析频率和比例的差异。进行单因素和多因素logistic回归以确定测验追踪者和测验结果的预测因子。在单变量分析中发现突变的潜在预测因素包括患者年龄，性别，种族，诊断，阿什肯纳兹犹太血统和临床排名。在单变量分析中显示不重要的大p值变量不包括在多变量分析中。
在评估的14个月内，共有809名患者接受了癌症风险评估。排除了21个，是因为对它们进行了癌症综合症评估，而该综合症未在此处描述的面板测试中涵盖。排除了六十一个人，因为他们在一级单综合征基因测试中对基因突变呈阳性。38名发现为真正阴性的患者被排除在外，因为他们没有携带已知存在于其家庭中的基因突变。其余689名患者获得了临床排名。研究队列中的大多数患者是女性和白种人，平均年龄为53.3岁。31％的人报告了Ashkenazi犹太血统。大多数患者患有一种或多种癌症结肠息肉；9.9％患有两种或多种癌症。大多数患者的临床等级为2。尽管关注靶向药的肿瘤基因检测网无法细分689名患者的保险数据，但关注靶向药的肿瘤基因检测网还是回顾了中心同期所有患者的人口统计数据。大多数患者从商业保险公司获得了健康保险，另外有10％的医疗保险，5％的医疗补助和2％的人没有使用健康保险。
对357名患者进行了详细的癌症检测。按临床等级进行分层时，67％排在第3位，60％排在第2位，33％排在第1位，＜1％的第0位在癌症小组测试中有详细讨论。不能与排名第二或第三的患者进行详细讨论的常见原因包括患者不感兴趣，患者不是家庭中最好的检测对象，或者患者近期有癌症诊断并选择将谈话推迟到治疗后进行。在讨论过癌症检查的人群中，有36％的临床等级为3，他们决定对保险进行预授权以进行检查。同样，排名2的人中的23％和排名1的人中的19％进行了保险预授权。临床等级为0的患者均未进行保险预授权。预先授权进行面板测试的人员中有70％的人排在第3位，55％的人排在第2位，70％的人排在第1位继续进行测试。
乳腺癌是整个患者队列和进行癌症检测的人群中最常见的诊断，分别为43％和35％。结肠息肉是第二种最常见的测试追踪者诊断，而这一指征仅占总研究人群的5％。尽管整个研究队列中有39％的人未罹患癌症或息肉，但只有13％的应试者未受影响。OvaNext，ColoNext和BROCA的订购频率最高，分别为订购测试的32％，26％和19％。尽管BreastNext是讨论最多的小组，但它是执行最少的测试。结肠特异性检测的吸收显着高于其他所有组合。不进行癌症检测的常见原因包括：保险覆盖范围自付费用，患者希望专注于癌症治疗，担心检测是新的，某些基因的临床实用性未知，担心VUS率以及普遍缺乏出于兴趣。一旦有更多关于临床实用性的信息可用，许多人表示有兴趣在以后进行测试。
考生的年龄明显大于非考生的年龄，男性比女性的可能性更大。应聘者更容易受到影响，患有多种原发癌并且具有较高的临床排名。在单变量分析中，没有包括临床排名在内的因素可预测阳性，阴性或VUS检测结果。在分析时，订购的63种测试中，有61种测试收到了结果。有1个结果待定，一名患者中止了测试。在收到的61份测试结果中，有4例鉴定出有害突变，有40例的突变无突变。在17例患者中鉴定出20个VUS。随后将6例患者中的7例VUS重新分类为良性。所得的VUS率为19.7％。
对于关注靶向药的肿瘤基因检测网的4例阳性患者，患者1患有大肠癌48例，前列腺癌68例，息肉很多。他的家族史似乎没有贡献。他追求ColoNext之前没有以前的遗传检测和被发现携带PMS2904-2A>G突变。患者2在40岁时患有乳腺癌，并且有多种癌症的家族史。通过完整的测序和缺失研究，对BRCA1/BRCA2的初步基因检测为阴性。OvaNext测试揭示了PALB2509_510delGA突变中。患者3不受乳腺癌家族史的影响，且其检测结果为阴性通过完整的测序和缺失研究可了解BRCA1/BRCA2突变。在BROCA测试中发现她携带APCI1307K突变。患者4患有绝经后双侧乳腺癌，并且有乳腺癌和结肠癌的家族病史。在进行CancerNext检测之前，她没有基因检测的历史。发现她携带单个MUTYHG396D突变。
癌症专家组测试是用于癌症风险评估的相对较新的工具，并且需要有关此测试的临床实用性的信息。在这里，关注靶向药的肿瘤基因检测网报告了一个高风险遗传中心在为一大批患者引入癌症专家组测试时的前14个月经验。讨论最多的癌症基因专家组测试与临床等级为2或3的患者有关。鉴于这些人的家族史最能说明潜在的癌症易感性，因此预计他们将被更多地引入专家组测试。尽管乳腺癌是总人群和应试者的最常见诊断，但BreastNext是最不推荐的试验。这可能是由于以下两个因素之一：一些乳腺癌患者的家人患有其他癌症，因此有必要讨论另一个小组。另外，与其他小组相比，根据已发布的医学管理指南，BreastNext具有更少的明确的癌症易感基因。结果，患者可能感觉不到即时获益，从而影响了摄取。
结肠特异性检测的摄取量最大，约47％的患者进行了详细讨论以选择接受检测，这在统计学上比所有其他评估组的摄取量大得多。由于多种原因，结肠息肉的癌症基因组的临床实用性可能被认为比其他一些可用的组更大。这些基因中的大多数具有很好的特征，在获得专家组之前就已经可以作为单一基因或单一综合症测试使用，并且大多数相关综合症已经建立了筛选建议。接受面板测试的男性比例要高得多。这可能是由于以下事实：与女性相比，男性因结肠癌息肉的个人病史更常被转诊到关注靶向药的肿瘤基因检测网的诊所。如上所述，用于解决结肠癌的个人的专家组的摄入量大于用于其他适应症的专家组的摄入量。
进行测试的患者年龄大于整个研究队列的平均值。这可能是由于AmbryGenetics政策对受影响患者接受Medicare的估计覆盖率达到100％，因此消除了许多Medicare患者对费用的担忧。进行小组测试的人中有46％的人使用Medicare进行测试，而关注靶向药的肿瘤基因检测网的总患者人数中有10％的人使用Medicare。另外，年轻的患者可能觉得一旦临床效用得到较好的确立，他们可以重新进行癌症检测。最后，关注靶向药的肿瘤基因检测网观察到一些老年患者对效用有限的风险不确定性显着性变体的风险不太担心，因此不容易从这种测试限制中摆脱出来。关注靶向药的肿瘤基因检测网发现，患癌症的患者比未患病的患者更有可能接受检查。这并不意外，因为当接受测试的人表现出这种疾病时，基因测试最能显示出其最大的收获。在整个临床遗传学实践中，这种测试模式很常见。
倾向于将应试者分配给更高的临床排名，但是，这与收到的结果没有关联。具有丰富个人家族史的个人可能会更有动力寻找潜在的遗传病因，或者可能会被提供更多的检测机会获得更多的检测信息，因为可以预料他们会发现突变的可能性更高。没有发现临床或人口统计学因素可预测癌症结果；因此，需要进一步的研究来确定理想的情况，观察到的癌症模式或使用该测试的患者人群。关注靶向药的肿瘤基因检测网发现突变的比率为6.6％。但是，由于关注靶向药的肿瘤基因检测网的许多患者此前都曾进行过最大怀疑基因的常规遗传学检测，并且鉴于在评估的时间段内尚无BRCA1/BRCA2在癌症评估板上可用，因此该6.6％的值更高代表什么小组可以增加检测率，而不是测试患者最关注的单一综合症。相比之下，从历史上看，关注靶向药的肿瘤基因检测网接受BRCA1/BRCA2突变测试的患者的阳性率约为16.5％。至少在遗传性乳腺癌和卵巢癌的情况下，尽管专家组可能会增加检测到致病性突变的产量，但大多数产量似乎来自单一综合征BRCA1/BRCA2测试。尽管需要重复此发现，但此数据可能会帮助订购提供商选择分阶段进行测试与从癌症面板开始进行选择之间的顺序。
虽然发现有6.6％的患者存在突变，但4个人的突变中的2个极不可能解释其完整的个人，并且更有可能是偶然发现的。众所周知，APCI1307K突变在阿什肯纳兹犹太人口中以较高的频率发生，并为结直肠癌带来约1.5的优势比,尽管携带者中的结直肠癌的年龄和散发性结直肠癌的病理特征相似，因此APCI1307K的鉴定具有有限的临床效用。同样，双等位基因MUTYH突变与MUTYH相关的息肉病有关，单等位基因MUTYH突变可能具有有限的临床意义。虽然有数据表明，单MUTYH突变增加为结肠直肠癌，乳腺癌，或其他癌症风险，在风险的增加似乎是小或一定的风险，争议。因此，对于两名患有APCI1307K突变和单等位基因MUTYH突变的患者，研究结果并未显着改变医疗管理。
仅发现2名患者的突变与他们的临床病史相符，发现病因突变的发生率为3.3％。此外，尽管有针对PMS2突变携带者的完善的管理指南，但对于PALB2却没有这样的全面管理指南。目前，唯一发表的针对PALB2携带者的管理建议包括一个财团，其建议在确定胰腺癌家族史的过程中筛查PALB2突变携带者的胰腺癌。因此，在关注靶向药的肿瘤基因检测网的61位患者中，只有一位发生突变，导致基于指南的管理变化。值得注意的是，在早发性乳腺癌家族史的背景下，关注靶向药的肿瘤基因检测网确实对PALB2突变携带者进行了临床判断，为家庭成员增加了乳房MRI建议，并且有文献表明PALB2可以显着增加患乳腺癌的风险。在为患者提供癌症专家组咨询时，有关于重要讨论点的新兴文献，其中之一是在缺乏相关管理指南的情况下可能会收到结果。关注靶向药的肿瘤基因检测网的发现支持了为什么这是测试前遗传咨询的重要组成部分。
为了向患者提供准确的预检概率，必须有更大的人群，但在关注靶向药的肿瘤基因检测网主要为高危人群中发现的低检出率引起了对癌症专家组检测实用性的质疑。根据美国最高法院最近的一项裁决，即基因不能获得专利，更多的实验室正在将这些面板与BRCA1和BRCA2结合使用，这肯定会增加其用途。然而，仍然存在问题，即非BRCA突变率是否足够高以足以进行这种扩展的检测，尤其是在乳腺癌中，其中许多基因的效用值得怀疑。随着有关突变检测率的此报告和其他报告开始在文献中发现，医疗保健提供者可以更好地为患者提供有关癌症检测的临床实用性的建议。关注靶向药的肿瘤基因检测网发现VUS的比率为19.7％，远高于单基因检测。例如，在关注靶向药的肿瘤基因检测网的患者人群中进行的BRCA1/BRCA2检测的VUS率小于2％，与MyriadGeneticsLaboratory报告的小于3％的率相似。VUS率为19.7％是医疗服务提供者和患者共同关心的问题。这极有可能导致收到的结果无法解释，可能使管理决策更加困难，并可能引起患者及其家人的焦虑。因此，在考虑小组讨论之前，对进行变异检测的风险进行彻底的讨论对于测试前咨询非常重要。此外，由于关注靶向药的肿瘤基因检测网的做法是在两个不同的实验室中使用多个不同的面板，因此此变化率不应应用于任何单个面板。相反，医疗保健提供者应咨询提供检测的实验室以确定特定检测率。
如果保险无法支付测试费用或自付费用过高，患者会对测试有所保留。考虑到关注靶向药的肿瘤基因检测网对检测结果的不确定性，关注靶向药的肿瘤基因检测网也不太愿意在此时强烈推荐检测，尤其是对于那些自付费用较高的患者。具有讽刺意味的是，为了进一步了解这些测试的实用性，关注靶向药的肿瘤基因检测网需要更多的人进行测试以收集数据以指导关注靶向药的肿瘤基因检测网的建议。有些人可能会质疑在测试环境中进行小组测试是否更合适。鉴于关注靶向药的肿瘤基因检测网对患者的态度保持透明，因此一些患者表示，除非了解更多信息，否则他们对进行测试不感兴趣。事实仍然是，关注靶向药的肿瘤基因检测网需要更多有关此测试用途的信息，包括许多新发现基因的产量，癌症风险和肿瘤谱图，以及对适当管理建议的了解。鉴于在关注靶向药的肿瘤基因检测网这样的高容量中心进行检测的患者数量很少，并且突变检测率较低，因此有必要与其他机构广泛合作以收集有意义的数据。此外，对于执行此测试的实验室来说，定期报告其数据也至关重要。
下一代测序技术很可能会成为临床基因检测的规范，在许多情况下，不仅限于疾病研究领域，还包括全外显子或全基因组测序。这可能导致获取有关更多基因的信息，而关注靶向药的肿瘤基因检测网缺乏可用于指导治疗的临床信息。这项工作是早期工作的一部分，除了可以提供包括VUS在内的结果返回经验之外，还可以更好地了解患者对此类测试的兴趣和接受程度。与患者交谈时出现的问题，以及需要定期解释VUS的问题，都强调了在讨论癌症专家组测试的风险，益处和局限性时，需要由训练有素的遗传学专业人员进行适当的遗传咨询。
这项研究是在相对较短的时间内进行的一项癌症风险评估计划的报告。就种族和保险范围而言，关注靶向药的肿瘤基因检测网的人口高度同质，可能并不代表所有癌症风险评估计划。尽管关注靶向药的肿瘤基因检测网尝试根据已发布的推荐和测试指南创建临床排名系统，但关注靶向药的肿瘤基因检测网的临床排名系统尚未得到验证。关注靶向药的肿瘤基因检测网并未对患者进行正式的调查，以了解他们对癌症检测的印象或看法，关注靶向药的肿瘤基因检测网的数据基于临床记录。最后，在关注靶向药的肿瘤基因检测网进行研究时，只有两个实验室提供了癌症检测小组。鉴于许多其他实验室已进入该测试市场，每个实验室都有不同的面板测试选项，其中许多现在包括BRCA1和BRCA2，检出率可能会改变，并会根据使用哪个实验室的面板测试而有所不同。
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