遗传性周围神经病的基因检测 |
分子遗传学研究解释了对遗传性神经病的理解和诊断的最新进展。这些信息大部分来自人类基因组计划，该计划完成了许多正常和病理神经系统过程的定位，克隆和表征。该信息提供了有关神经分子结构的详细知识，从而增强了对候选基因的合理搜索。聚合酶链反应的快速和直接的DNA扩增技术的发展刺激了这些发现，也使自动化的商业DNA测试成为可能。新信息的大量涌现意味着临床医生和科学家需要不断审查文献。持续更新的信息是可用的，并且可以在线或在以下内容的目录中找到孟德尔式的人类继承。这些来源通过表型和染色体基因位置的搜索引擎提供了对MEDLINE和PUBMED的链接参考。此外，通过合作，建立了有关夏科特玛丽牙齿疾病特定突变的数据库，也称为遗传性运动和感觉神经病，在医学实践中最有用的是搜索引擎用于特定的基因测试，并详细说明了测试的局限性以及进行测试的实验室的资格。由非营利组织提供并由院士监督的信息特别有价值，因为商业利益可能会促进过度或不合适的测试。执业医师应该对许多测试或商业提供的测试小组的价值持怀疑态度。许多可用的基因测试尚未在不同种族的正常人群中进行充分的初步测试，也没有足够数量的特发性遗传神经病以了解测试异常的重要性。
随着周围神经病的新基因检测的可用性，出现了许多伦理和实践问题。在过去，使用亲属关系方法，神经系统检查和电生理测试来确定受影响和未受影响的人。现在，情况变得更加复杂：可以进行多种基因检测，检测成本很高，而且结果的意义常常不确定。这些复杂的问题使得很难决定应该测试哪些基因以及谁应该进行测试。如果下令进行测试，则医生需要处于能够对测试进行正确或正确解释的位置，并为患者提供建议。测试前的讨论需要包括对可变的临床严重性或疾病表达，未来的工作潜力，保险问题，情绪低落的风险以及对计划生育的特定影响的评论。有时，测试可能会导致其他无法预料的并发症，例如发现个人的私生或被收养状况。由于通常无法获得针对基因异常的预防或干预治疗，因此必须谨慎地决定进行基因检测，以避免上述潜在的有害后果。对于可以进行医疗干预或可能很快进行医疗干预的罕见疾病，对无症状家庭成员进行检查似乎是合理的。其他遗传性疾病，临床上无症状的人可能不应该接受检查。相比之下，应该对怀疑患有确定的遗传性神经病的临床受影响个体进行测试，因为它可以确诊并为患者及其家人提供更好的建议。但是，通过详细的家族史和打电话或检查亲戚，可以减少对基因测试的需要。
与每个测试一样，了解其敏感性和特异性是决定是否获得测试的重要问题。例如，在许多轴突形式的遗传系统萎缩中，可用的基因检测方法与其脱髓鞘对应物相比敏感性较低。使用分子遗传学测试，实验室之间的敏感性和特异性可能有所不同。为避免错误的结果，必须选择经过认可的实验室。假设进行了充分的测试，则会出现假阳性结果，这通常是由于良性多态性的偶然发现所致。多态性代表正常DNA序列，以不同的频率出现在不同的种群或种族中。这些多态性碱基对改变可以改变或可以不改变氨基酸序列。当碱基对的变化不改变氨基酸序列时，应怀疑结果是否引起疾病。然而，不改变氨基酸序列的罕见多态性可通过产生表达的外显子的可变剪接来改变蛋白质。这种突变最常见于外显子-内含子边界。在这些情况下，了解核苷酸碱基对的变化是否与疾病密切相关可能会有所帮助。而且，可以进行转录测定以测试是否发现改变的表达。如果DNA序列含糊不清，则检查蛋白质功能的酶分析可能有助于排除假阴性或阳性结果。此类测定法通常仅适用于以代谢的先天性错误为特征的那些疾病，其中可以测定体液表达的酶。最近，这种方法可能对其他家族性神经病有帮助。
避免错误测试结果的最佳方法是明智地选择要执行的测试。该实际决定取决于对所研究疾病的临床特征的了解：遗传方式；涉及的相关神经系统或非神经系统系统组织；神经传导异常。利用Dyck先前提出的命名法中强调的神经定位，可以考虑基因测试的主要类别。名称中包括退化或无法发育的神经元的特定类别。主要受影响的神经元或轴突的种群和疾病的名称如下：下运动，初级感觉；运动神经和神经元；原发性感觉和自主神经元；大直径原代感觉神经元；和小脑脊髓小脑性共济失调。其他遗传性神经病不适用于这些分类，关注靶向药物的肿瘤基因检测网将其称为多系统遗传性神经病。
影响多个系统的遗传性神经病有时被称为具有许多子类别的多系统神经病。通常，这些疾病是由先天性代谢错误和体液表达的酶缺陷引起的，因此可能代表最有可能对当前或新兴治疗干预措施做出反应的人群。这些疾病包括法布里氏病，甲状腺素转甲状腺素蛋白淀粉样变性和其他疾病。这些疾病中有许多具有神经活检所见的特定病理特征。然而，除非临床症状轻微，遗漏或不存在，否则代谢检测和基因检测通常不需进行腓肠神经活检。作为一个整体，当排除1型神经纤维瘤病时，这些疾病很少见。1型神经纤维瘤病在HMSN的频率形式上可与之抗衡，在2000年大约有1种受到影响。
这些疾病的分类和理解随着每种新技术的发展而发展，因此，不同形式和命名的数量随着时间的推移而扩大。提供了各种腓骨肌萎缩症的表型描述。将这些方法与现代电生理学，组织学和分子技术相结合，最初被归类为腓骨肌萎缩症或CMT综合征的不同实体的数量已急剧增加。关注靶向药物的肿瘤基因检测网更喜欢反映世袭性质，本地化和系统参与的术语，即HMSN。第一个通常占主导地位的遗传是肥大性神经病，其特征是神经传导速度缓慢。尽管症状主要影响运动神经纤维，但感觉神经和自主神经纤维也通常受到影响。第二种也主要影响运动神经，但具有正常到边界的低神经传导速度，并降低了复合肌动作电位，即原发性轴突疾病。现在已知第三种是通过常染色体显性遗传来继承的。刚出生或婴儿期出现神经功能缺损且神经传导速度极低，脑脊液蛋白明显升高，洋葱鳞茎和纤维异常。还出现了其他疾病类型，包括许多常染色体隐性遗传和X连锁变种。概述了算法形式的HMSN各种形式的临床诊断强调了临床和电生理特征及其已知基因。HMSN5型分类最初用于描述患有锥体痉挛性截瘫和神经病的患者，这种分类在很大程度上被复杂遗传性SPG的分类所掩盖。此外，某些遗传性远端神经病变可能难以与HMSN区别开来。
在临床上，该组是异质的，通常只有通过专门的自主神经检查，神经病理学研究以及越来越多的通过基因检测才能区分各种形式。每个条件应包括以下特征：遗传基础；原发性±感觉神经自主神经元的选择性和主要受累；小直径的感觉和运动功能受损，通常会影响到髋组织损伤；不包括主要影响大直径传入神经元脊髓小脑神经元的遗传疾病。这些疾病通常表现出轴突病理改变，它们之间的显着特征是发病年龄，相关的认知受累，遗传方式以及各种类型的感觉纤维受累。小脑共济失调是这些疾病的主要特征，因此，对相关神经病变的详细研究受到限制。腓骨萎缩伴有明显的大纤维感觉传入受累是这类疾病的典型表现。先前已经描述了这些综合征的特征并包括继承；脊髓小脑受累；大型初级传入神经元经历系统变性，从而导致感觉神经振幅电位下降以及触觉，振动，关节位置丧失；神经功能缺损的进展；下运动神经元的影响程度小于感觉纤维；与HSAN相比，疼痛和热感觉神经元往往可以幸免。
导致这些疾病的分子缺陷是核苷酸重复扩增，并发生在基因的非编码或编码区域。随着确定的正常重复序列大小的出现，鉴定出的扩增序列使基因测试变得容易。这些疾病的标志之一是后代的表型恶化，重复序列增加。这种临床现象称为预期。较严重的表型或较早的发病年龄与重复序列的长度增加有关，并可能因雄性或雌性系的遗传而异。通常，遗传是常染色体显性遗传，弗里德赖希共济失调除外，后者是作为常染色体隐性遗传病遗传的，但有趣的是遗传是共济失调的最常见形式。许多研究还不足以说明是否存在神经病。从理论上讲，周围神经系统受累。
在当前的10个常染色体显性遗传特征SPG中，有几个具有可变的下运动神经元无力和萎缩。随着CMAP幅度的减小，神经的传导速度通常在上肢和下肢以及正常范围内。进行针检时，通常会在远端观察到纤颤和束缚，并伴有运动单位电位的增加。这些形式和其他形式缺乏对电生理学和神经活检报告的详细描述，其中已知特定的遗传原因。具有确定的染色体位置的SPG常染色体隐性形式不少于7种，其中4种伴有远端肌萎缩或神经病。特定的基因已经在SPG7-16q-被确定paraplegian和SPG20-13q互花米。
随着负责任基因列表的增加，决定要订购的基因测试的难度将越来越大。当前，并且取决于特定的遗传神经病，很可能仅识别了少数负责的基因。在常见的HSANI形式中。考虑到当前的测试技术和所描述的实际限制条件，将基础科学发现转化为实际应用的过程仍将延迟。特别需要进一步的自动化测试，以低成本进行高通量分析。在某些临床区别仍然存在的遗传形式中，强调了更好的基因检测。只有采用附加技术，才有可能区分这些形式。关注靶向药物的肿瘤基因检测网最近描述了一种这样的技术，通过这种技术，蛋白质组学和基因组学相结合的方法可以更快地降低识别运甲状腺素蛋白家族性神经病患者的成本。质谱法被用作在受影响的个体中鉴定突变蛋白的筛选器，从而排除了更费力和昂贵的DNA测序。需要其他高通量，低成本的方法来进行高效，准确，及时的基因检测。 |
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