遗传咨询和基因检测 |
乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的致病性突变与女性罹患乳腺癌，卵巢癌，输卵管和腹膜癌，男性罹患乳腺癌以及较小程度的胰腺癌和早发前列腺癌的风险增加相关;BRCA2也与黑色素瘤有关。BRCA1/2突变簇中的家庭，无论是在母本或父本谱系表现出变速器的常染色体显性遗传模式。渗透率是在BRCA1/2突变携带者中患癌症的概率，是可变的，许多携带者从未患过癌症。BRCA1/2发生的突变在普通人群中300至500个人和占乳房的5％至10％和卵巢癌的15％。具体BRCA1/2突变，被称为创始人突变。一般来说，患乳腺癌的风险增加45％至65％的70岁的致病突变无论是在BRCA1或BRCA2基因;卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌的BRCA1突变风险增加到39％和10％到17％BRCA2。遗传咨询包括识别，并在继承的癌症易感性风险建议的个人和前后建议BRCA1/2突变检测。认证标准概述了遗传学专业人士必不可少的培训和技能。降低突变携带者中癌症风险的干预措施包括更早，更频繁或更深入的癌症筛查；降低风险的药物；降低风险的手术，包括乳房切除术和输卵管卵巢切除术。美国预防服务工作队使用此报告，以更新2013年有关具有临床相关家族癌症史的女性的BRCA1/2相关癌症的风险评估，基因咨询和基因检测的建议，但未更新适用于没有家族史的女性。本报告侧重于BRCA1/2突变，因为它们更普遍，渗透剂比其他类型，相关癌症的风险估计是可用的，和干预运营商都进行研究，以降低风险。
完整的证据报告中提供详细的方法，指导该评论的分析框架和关键问题。男性乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌和黑色素瘤的研究不在本综述范围内，尽管在家族风险评估中考虑所有类型的癌症。卵巢癌，输卵管癌和腹膜癌是重叠的上皮恶性肿瘤，其中三个主要部位的指定通常是任意的。出于审查的目的，将这三个疾病部位统称为卵巢癌。此更新的筛查人群有所扩大，以包括突变状态未知且既往无BRCA1/2相关癌症诊断或既往诊断但已完成癌症治疗的女性。Cochrane对照试验中央注册和系统评价数据库，OvidEMBASE和MEDLINE在相关的英语文章中进行搜索；参考清单已人工审核。之前在USPSTF进行的系统评价中确定2013年之前发表的研究。研究者回顾摘要和全文文章。第二个评独立地确认初步审查的结果，并且如果需要的话不符，通过用第三评共识解决。符合KQ要求的随机临床试验，系统评价，前瞻性和回顾性队列研究，病例对照研究以及诊断准确性评估均符合条件。这些研究包括风险评估工具的准确性，遗传咨询和检测的结果的研究，以及降低BRCA1/2风险的干预措施的有效性研究突变携带者中与癌症相关的癌症。干预措施包括加强筛查，降低风险的药物和降低风险的手术。仅当打算由遗传学领域的非专业人员使用遗传风险评估工具来指导推荐时，包括风险评估工具，例如谱系评估工具，并且适用于美国临床环境。基因咨询中使用的复杂模型的评估不在本综述范围内。包括对任何设计的研究，以描述风险评估，遗传咨询，基因检测和降低风险的干预措施的潜在危害。2013年的研究排除包括有乳腺癌或卵巢癌病史的女性的研究。在本次更新中，纳入至少在入选前5年被诊断出患有乳腺癌或卵巢癌已完成癌症治疗的女性研究，以确保基因检测旨在降低风险而非治疗目的。排除乳腺癌或卵巢癌诊断以来未报告时间的研究。
对于所包括的随机对照试验和观察性研究，研究者提取研究设计的数据。设置;人口特征；资格标准;干预措施；登记的人数和失去的后续行动；确定结果的方法；以及每个结果的结果。为了研究风险评估工具，研究人员提取研究设计的数据；人口特征资格标准;参考标准；模型中包括的风险因素；模型的性能指标。另一位调查员审查了抽象数据的准确性。两位研究者独立地应用由USPSTF制定的标准评价每个研究一样好，一般，不好。差异通过协商一致过程得以解决。对于所有KQ，根据研究质量，结果的一致性，估计的准确性，研究的局限性，研究的局限性，报告偏倚的风险和适用性，将证据的总体质量评为好，一般或差，并汇总在表格中。对于这种评价，103个研究都包括在内，15个随机对照试验，59项队列研究，2个病例对照研究，12个前后研究和1个系统评价。
风险评估，遗传咨询和遗传检测在降低BRCA1/2相关癌症的发病率和死亡率中的有效性：关键问题1、在BRCA1/2突变状态未知的女性中，风险评估，遗传咨询和基因检测是否会导致BRCA1/2相关癌症的发病率降低以及因特定原因而导致的全因死亡率降低？未发现有关KQ1的研究。关键问题2a、由非遗传学专家在临床环境中进行BRCA1/2相关癌症的家族风险评估的准确性如何？风险评估的最佳年龄和间隔是多少？符合纳入标准8的风险评估工具十四歧视精度研究，包括4项新的研究，评估现有的工具。没有研究评估最佳的年龄和时间间隔进行风险评估。大多数研究使用BRCA1/2突变测试的结果作为参考标准，尽管2项研究使用涉及更复杂风险评估模型的风险估计的临床标准。开发风险评估工具来预测个人BRCA1/2突变的可能性，并且通常包括家族性危险因素的变化。包括先前在亲戚中检测到的BRCA1/2突变；Ashkenazi犹太血统；受乳腺癌或卵巢癌影响的亲戚的数量，年龄和类型和高度提示癌症的表现BRCA1/2突变，例如男性或双侧乳腺癌，同一人的乳腺癌和卵巢癌，以及癌症发病时的年轻年龄。风险评估工具包括安大略省家族史评估工具的初始版本和修订版，7个问题的家族史筛查，曼彻斯特评分系统，PAT，推荐筛查工具，国际乳腺癌干预研究风险模型和BRCAPRO的简要版本，这是遗传咨询师通常使用的复杂统计模型。在4项新的研究的结果分别与10项前面的研究是一致的，指示中度到的风险评估工具诊断准确性高预测BRCA1/2中的突变个体。对MSS修订版进行的一项新研究综合了被诊断患有癌症的家庭成员的病理数据报告的AUC高于先前版本。在新的验证研究中，推荐工具的歧视性准确性与更复杂的PAT工具和IBIS；对于乳腺癌和卵巢疾病发病率和携带者估计算法；在另一项新研究中，则3个简短版本的BRCAPRO和完整的BRCAPRO的准确性与单独使用BRCAPRO相似。
关键问题2b、在确定BRCA1/2相关癌症的基因检测资格时，预测遗传咨询有什么好处？二十八个研究，包括1个新的研究之前和之后。这项新研究表明，在接受咨询的1年后，荷兰的89名女性中，女性对乳腺癌风险的了解与遗传顾问的评估之间的一致性下降了。先前评论中的研究报告其他结果。在评估乳腺癌担忧的17项研究中，有1篇报道接受遗传咨询后增加的措施，但仅针对高危女性；8级报道降低和8个报告没有关联的，与遗传咨询相关的焦虑。无报告增加，5级报道降低和8报告没有关联。抑郁症的七研究还表明在抑郁症的措施没有增加，而表示1个研究降低和6报告没有关联。22个研究评价与妇女了解他们的患癌症的风险的遗传咨询协会，14报道增加的理解，中报道降低理解，报告没有关联和1中报告混合的结果。五项研究评估遗传咨询与遗传检测意图的关联；有什么最佳测试方法可以确定在BRCA1/2相关癌症风险增加的女性中是否存在致病性BRCA1/2突变？一项新的高质量RCT在英国将Ashkenazi犹太血统的691名女性和343名男性随机分配到基于人群的BRCA1/2突变测试与基于家族史的测试。在参与者中检测到的BRCA1/2突变的总体患病率为2.45％，其中13例BRCA1/2携带者通过人群检测鉴定，9例通过家族史鉴定。在3年的随访中，438个家族史阴性参与者中有210个选择完成测试，从而在家族史阴性参与者中另外确定5个携带者。还没有确定与增加检出率有关的健康结果，例如癌症发生率，死亡率和潜在危害。测试组之间的焦虑，健康焦虑，抑郁，困扰，不确定性和生活质量的短期测量结果相似。关键问题2d、什么是最佳的测试后咨询方法来解释结果并确定是否有资格采取干预措施以降低BRCA1/2相关癌症的风险？没有发现专门针对测试后咨询的研究。
关键问题3a、风险评估有哪些不利影响？尚未发现针对KQ3a的研究。关键问题3b、测验前遗传咨询的不良影响是什么？二十八个研究中包括KQ2b也被列入KQ3b因为设计，测试结果以表明利益或危害。结果表明，如上所述，咨询与增加的乳腺癌忧虑，焦虑或抑郁无关。两项研究表明遗传咨询，后其风险妇女不太了解时14研究表明增加的认识。关键问题3c、基因检测的不良影响是什么？二十观察性研究，其中包括6周新的研究从2013审查和14，符合纳入标准。研究确定遗传测试的心理影响BRCA1/2相关的癌症，以忧虑，焦虑，抑郁和对风险的了解程度来衡量。2013年的审查未包括两项研究，因为它们招募了以前接受过乳腺癌或卵巢癌治疗的女性。研究包括队列研究，病例对照研究以及较小的前后设计。缺乏比较小组；方法，入学标准和结果各不相同；而且损失很大。尽管结果在不同的研究中有所不同，但对阳性结果的女性来说，患乳腺癌的忧虑和焦虑通常会有所增加，而对其他人而言则有所减轻。收到测试结果后，对风险的了解有所提高。关键问题3d、测试后遗传咨询的不良影响是什么？没有发现专门针对测试后咨询的研究。
关键问题4、干预措施是否可以降低罹患高风险女性的BRCA1/2相关癌症的发生率和死亡率？尚未发表关于乳腺癌或卵巢癌在BRCA1/2突变携带者中进行密集筛查的报告癌症或死亡率结果的有效性试验。强化筛选的性能特征研究可能在临床决策中很有用，但研究并未直接解决这个关键问题。在包括1364个BRCA1/2突变携带者在内的2项研究中，乳腺癌筛查的敏感性为MRI的63％至69％，乳房X线照片的25％至62％和联合方式的66％至70％。单独或联合使用时，特异性为91％或更高。在459的研究BRCA1/2突变携带者，TVUS筛查卵巢癌的敏感性为43％，CA-125为71％，联合方式筛查的敏感性为71％；单独或联合治疗的特异性为99％。没有降低风险药物的试验报告专门针对BRCA1/2突变携带者的结果。系统综述和荟萃分析的他莫昔芬的8安慰剂对照的RCT，雷洛昔芬和芳香酶抑制剂阿那曲唑和依西美坦和头部TO-他莫昔芬与雷洛昔芬的临床试验为各种风险水平的妇女提供疗效结果。试验在临床上是异构的，尚无数据可比较剂量，持续时间和使用时间。他莫昔芬，雷洛昔芬和芳香酶抑制剂与使用安慰剂相比在使用3至5年后具有较低的浸润性乳腺癌风险;在头对头试验中，他莫昔芬比雷洛昔芬具有更大的作用。根据乳腺癌家族史评估的所有亚组中，浸润性乳腺癌的风险均较低。减少对于雌激素受体阳性很重要，但对ER阴性，乳腺癌，非侵袭性乳腺癌和死亡率无影响。六个观察性研究降低风险的乳房切除术的， 2降低风险的输卵管卵巢切除术的和单独卵巢切除术的7都包括在内。对于高危妇女和BRCA1/2突变携带者，降低风险的双侧乳房切除术可使乳腺癌发病率降低90％至100％。在639名妇女的研究1减少风险的乳房切除术后乳腺癌特异性死亡率为81％下为100％。卵巢切除术或输卵管卵巢切除术，对于偏差的控制并没有表现出手术和乳腺癌风险之间的关联的较新的研究，虽然研究表明特别年轻妇女手术后的风险降低。卵巢切除术用在卵巢癌的风险69％至100％的减少2108名妇女中在2项研究相关联，但与癌症-特异性死亡率没有差异。
关键问题5、降低BRCA1/2相关癌症风险的干预措施有哪些不良影响？乳腺癌筛查，3个研究的假阳性和假阴性结果，召回率和诊断程序和3项研究的不适，疼痛，乳腺癌的担心，焦虑和抑郁被纳入。假阳性率，召回，其他影像学检查和良性活检结果MRI检查比乳腺摄影检查高。在大多数研究中，经过MRI，乳腺X线摄影或临床乳腺检查筛查后，妇女没有焦虑或抑郁感，并且随着时间的推移，乳腺癌的担忧有所减轻。对于卵巢癌筛查，研究表明3.4％，用于TVUS假阳性率和55％的诊断手术速率，其中用于组合TVUS和CA良性结果-125。没有研究专门评估降低风险的药物的不利影响在BRCA1/2突变携带者，虽然不良反应报告在不同程度的风险，女性的9个随机对照试验包括他莫昔芬的安慰剂对照试验，雷洛昔芬，种芳香酶抑制剂阿那曲唑和依西美坦和他莫昔芬雷洛昔芬VS一个头RCT的。长期影响的数据不完整，尤其是芳香酶抑制剂。他莫昔芬和雷洛昔芬相关增加了与安慰剂和事件的数分别为比他莫昔芬在头-头试验雷洛昔芬。他莫昔芬还与子宫内膜癌增加有关和白内障。所有药物均对某些女性产生不良影响，例如血管舒缩和肌肉骨骼症状。十二观察性研究手术并发症，身体症状，或与之相关的降低风险的乳房切除术心理成果，包括8项新的研究和5研究，包括4项新的研究，与降低风险的输卵管卵巢切除术或卵巢切除术包括在内。在乳房切除术的研究中，有50％或更多的女性经历手术并发症，包括坏死，疼痛，感染，血肿和植入物问题。虽然身体形象和心理症状手术对某些妇女后加重，回到基线措施后。与输卵管卵巢切除术手术并发症的发生率在一个单一的研究为大约4％，虽然妇女已经恶化的血管舒缩症状，性功能，和疲劳。
该证据报告回顾有关风险评估，遗传咨询和基因检测对女性BRCA1/2相关癌症的利弊的最新研究。这个评论扩展为USPSTF以前的报告范围通过包括未经检验的妇女先前诊断的研究BRCA1/2-相关癌症谁完成了治疗，被认为是无癌。妇女可能错过风险评估，遗传咨询，基因检测和降低风险干预措施的早期机会，因为这些服务以前可能没有。尽管进行全面的文献搜索，但只有2篇包括该人群的相关研究被纳入本综述，它们提供的信息非常有限，无法解决关键问题。四项新研究评估了现有风险评估工具的歧视性准确性，工具旨在指导从初级保健机构转诊到遗传咨询。研究表明，MSS修订版和BRCAPRO的简短版本以及PAT和IBIS的附加验证具有中等到较高的预测准确性。一项RCT是唯一针对新的KQ的研究，该研究涉及确定在BRCA1/2相关癌症风险增加的女性中是否存在致病性BRCA1/2突变的最佳测试方法。与基于家族史的测试相比，基于人口的Ashkenazi犹太人测试检测到更多的BRCA1/2突变。这项研究还发现，群体之间的焦虑，抑郁，困扰，不确定性和生活质量等潜在危害相似。但是，该研究并未评估临床结果对于筛查决策的核心意义，例如降低癌症发生率和死亡率。只有一项新的小型研究评估基因咨询的利弊，并指出女性对乳腺癌风险的理解与遗传咨询师评估之间没有关联，这与大多数研究表明对女性的了解有所不同。六项新的基因检测的利弊研究大体上与以前的研究一致，表明对阳性结果进行检测后，乳腺癌的忧虑和焦虑增加，而对其他结果则有所减少。
尽管没有在BRCA1/2突变携带者中明确报告结果，但两项新的芳香化酶抑制剂RCTs显示与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的发生率有所降低。与他莫昔芬和雷洛昔芬相似，芳香化酶抑制剂与降低的ER阳性乳腺癌相关，而与ER阴性乳腺癌，非浸润性乳腺癌或乳腺癌特异性或全因死亡率无关。与他莫昔芬和雷洛昔芬不同，由于随访时间短，在降低风险的试验中芳香酶抑制剂的不良作用尚不清楚。所有药物均与症状性副作用有关，例如血管舒缩和肌肉骨骼症状。新的观察性研究与以前的研究一致，后者表明降低风险的乳房切除术与降低乳腺癌和乳腺癌死亡率相关。降低风险的输卵管卵巢切除术与减少卵巢癌的发生率有关。尽管本报告中包含103项研究，但大多数KQ的当前研究有限或缺乏。当前的研究没有直接针对降低风险的评估，遗传咨询和基因检测，以降低与BRCA1/2相关的癌症的发生率和死亡率，从而为妇女提供预防服务。确定对BRCA1/2进行风险评估和基因检测的适当性突变作为初级保健中的一项预防性服务，需要更多有关突变发生率和普通人群检测效果的信息。研究集中在转诊中心中经过高度筛选的妇女上，并且普遍报告短期结果。诸如获得基因测试和随访的机会，包括风险分层和多基因面板的筛选方法的有效性，直接面向消费者的营销的效果，系统支持的使用以及患者的接受度和教育等问题需要进一步研究。确定合适的候选基因进行有效的BRCA1/2至关重要变异测试。谁应该执行风险评估和遗传咨询服务，必要的技能，应该如何做，提供服务的不同方法的有效性以及其对患者选择和结果的影响尚未解决。比较临床医生类型和方案的试验可以解决问题。在患者被确定为临床高危患者后会发生什么还未知。基因测试对个人及其亲属的后果需要进一步了解。需要使用标准化措施进行精心设计的调查，并招募能够反映包括少数民族妇女在内的总人口的参与者。还需要对有效干预措施进行更多研究。没有强化筛选的有效性试验，实践标准先于支持证据。这些信息可以改善患者的决策能力，并带来更好的健康结果。
目前用于鉴定具有致病性BRCA1/2突变的女性的研究表明，用于初级保健机构的家族风险工具可以评估个体风险，从而可以准确地指导转诊进行遗传咨询。遗传咨询师的综合评估可估算BRCA1/2突变的个体风险，并确定进行基因检测的候选人。遗传咨询减少乳腺癌的忧虑，焦虑和沮丧；增加妇女对风险的了解；并减少不适当的突变测试的意图。基因测试的结果可根据突变的类型和具体的测试结果，提高女性对罹患BRCA1/2相关癌症风险的理解。一旦确定致病突变，目前尚不清楚如何为临床管理选择最佳选择。对其他健康女性进行临床干预时，需要仔细考虑其利弊。尽管专家支持使用MRI，TVUS和CA-125对BRCA1/2突变携带者进行乳腺癌和卵巢癌的深入筛查，但尚未评估其在降低癌症发生率和死亡率方面的有效性。还没有研究在突变携带者中使用降低风险的药物。他莫昔芬和雷洛昔芬增加血栓栓塞事件，他莫昔芬增加子宫内膜癌和白内障，所有药物均引起症状性不良反应。虽然降低风险的乳房切除术和输卵管卵巢切除术与减少乳腺癌和卵巢癌有关。BRCA1/2突变携带者，它们是具有潜在并发症的侵入性程序。
初级保健中的家族性风险评估，遗传咨询师的转诊和评估，遗传检测以及使用强化筛查和降低风险的药物及手术程序的过程非常复杂。在进入下一步之前，该路径的每个步骤都需要仔细地解释信息，考虑未来的风险以及共同制定决策。服务必须很好地整合和高度个性化，以优化收益并最大程度降低对患者及其家人的伤害。与预防有关的若干证据空白仍然存在，需要进行补充研究。这次审查有几个限制。首先，它只包括适用于美国的英语文章和研究，尽管这重点提高它与USPSTF建议的相关性。其次，在证据审查中评估的研究的数量，质量和适用性差异很大。第三，本综述中的大多数研究都包括经过高度筛选的女性样本，其中女性患有既往乳腺癌或卵巢癌，或者来自以各种方式定义的高危人群，或者来自先前确定的癌症种类。尚不清楚在研究环境中，特别是在非美国环境中，基于高度挑剔的女性的研究结果如何转化为美国临床实践中的一般筛查人群。在近期未诊断出与BRCA1/2相关的癌症的女性中，目前的研究尚未直接评估风险评估，遗传咨询和降低癌症发生率和死亡率的基因检测的利弊。
|
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
