遗传和分子决定青少年鼻咽血管纤维瘤 |
少年性鼻咽血管纤维瘤是一种罕见的良性肿瘤，其特征是在成纤维细胞和成肌纤维细胞的丰富纤维基质中有海绵状血管内皮衬里的空间。JNA占头颈部肿瘤0.5％，少于所有鼻咽肿瘤的1％。JNA通常起源于蝶ala孔的后上缘，青少年和年轻男性受到的影响最大。中雌性JNA的病例报告如果没有问题，则认为例外。JNA的主要治疗手段是手术切除或切除，通常在术前栓塞后进行。高肿瘤复发率通常需要翻修手术。考虑到病灶距眼眶和颅底的距离以及术中大量失血的可能性，与这些手术相关的发病率很高。因此，需要开发非手术疗法或有效的辅助治疗选择。
JNA的组织学起源，无论是血管增生性还是基质细胞赘生物，仍存在争议。多个性激素的公证实表达受体JNA的勃起组织和组织学相似性被认为提供深入了解这种肿瘤的来源。通过了解JNA的自发对合和青春期男性偏爱的遗传和分子基础，可以阐明疾病管理的潜在生物学目标。尚无家族性JNA的报道，有关JNA患者离散人群的研究也未发现JNA亲属的报道。鉴于明显缺乏遗传行为，推测基因突变是体细胞而非种系。本系统综述的目的是总结有关JNA分子和体细胞遗传决定因素的最新文献。突出了临床相关领域，包括与肿瘤发生和血管生成有关的治疗干预的潜在要点。探讨了发病机制中的争议，包括JNA与家族性腺瘤性息肉病和腺瘤性息肉病菌/B-catenin途径的关系。最后，研究了对JNA的更深入基因组理解的潜在临床意义，包括在分期标准和管理方案中纳入遗传或分子标记的能力。
根据波士顿儿童医院的机构审查委员会，此系统的文献综述被视为非人类学科研究，因此不受IRB审查。对已发表的经同行评审的文献进行了全面的搜索，这些文献涉及JNA的发病机理，遗传决定因素，分子途径和遗传性，并严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南。使用以下MeSH搜索词，筛选1980年1月1日至2017年7月1日之间发表的文章的PubMed，MEDLINE，Cochrane，Embase，WebofScience和CINAHL数据库：血管纤维瘤，鼻咽和鼻咽。没有发现其他搜索词为文献搜索提供新的数据来源，因此被排除在外。有关JNA发病机理的综述文章的书目也得到了综述，并用作附加数据源。
系统会审查所有确定的引文。文章摘要的检查可以删除非英文文章。然后，对文章摘要进行检查，就可以筛选出相关性，并随后删除所有不相关的文章。对其余文章的全文进行了资格审查。定性分析仅包括具有有关JNA分子途径，遗传学，遗传性和发病机理的原始研究数据的文章。根据所检查的特定分子实体整理符合纳入标准的研究文章。总结了每篇文章的主要发现和感兴趣的数据。鉴于研究方法的异质性，无法进行汇总荟萃分析。
最初对6个数据库的搜索产生了2242篇文章，删除重复项后，其数量进一步减少到1133。在排除了165篇非英语文章并随后进行了标题，摘要和全文评论之后，共有59篇手稿达到了纳入标准。十八人检查了类固醇激素和受体的作用。有四个专注于JNA中的染色体异常。九个调查了生长因子。六个评估了JNA，B-catenin，Wnt和FAP之间的关系。七个研究了JNA中的遗传靶标，例如抑癌基因，酪氨酸激酶和细胞保护性基因。六个专注于分子靶标，例如激素受体和与JNA相关的分子。九项研究研究了上述主题中的一项以上；这些论文的结果被划分并分配到适当的表中。这种鉴定，筛选，资格和纳入分析物品的方案。基于青春期男性JNA的偏爱，已广泛研究了激素对JNA发育的影响。一位研究人员进行的数项研究表明，JNA标本中普遍存在孕酮和雌二醇，但偶尔存在睾丸激素和二氢睾丸激素。
继发性特征全面发展后，通常观察到的JNA自发消退是早期检查雄激素缺乏的假说。这些观察结果导致JNA患者接受睾丸激素治疗。睾丸激素给药后肿瘤的生长说明，外源性睾丸激素切除后JNA的复发导致放弃了这种治疗方法。已经研究了睾丸激素受体阻滞剂氟他胺和醋酸环丙孕酮在JNA的治疗中的作用。体外研究表明，睾丸激素阻断剂会降低JNA成纤维细胞的生长速率。在小型体内研究中评估了睾丸激素受体阻滞剂，结果不一。雌激素治疗在过去几十年中流行，通过一系列的研究探讨了使用雌激素作为反映在JNA。缺乏确定的有益作用以及雌激素疗法继发的不利的心血管和女性化作用导致了这种治疗的停止。多项研究集中于鉴定JNA中性激素受体，其结果相互矛盾。许多这样的研究中发现JNAs是阳性的雄激素受体，而其他人发现雌激素受体占主导地位。几个未能鉴定任何JNA性类固醇受体，一些表明混合的结果。一项研究表明，增加卵泡刺激激素受体和促黄体激素受体的水平。
关于雌激素受体，现已认识到两种不同的亚型-ER-a和ER-B。这两个受体调节相同基因的转录，但对雌激素和其他配体的结合亲和力不同。ER-a已被证明在雌二醇的存在下激活蛋白-1位点，而ER-B已显示既抑制这些站点和作为ER-a的降压调节器。因此，这两种受体在某些细胞中可能具有相反的作用。关于JNA中雌激素受体的文献差异可能反映出无法分析这两种不同的雌激素受体亚型，尤其是ER-B。高水平的血管内皮生长因子也与ER-a和ER-B的优势有关。P450芳香化酶是负责将雄激素局部转化为雌激素的酶。一项研究表明5超过了5JNA标本为阳性的芳香化酶P450。这些结果表明，p450芳香酶的存在可能通过将雄激素转化为雌激素来促进增殖，然后再与肿瘤细胞上的雌激素受体结合。JNA组织中的糖皮质激素受体也已被检查。与正常组织相比，JNA中糖皮质激素受体转录物和蛋白质的上调已有报道，这间接支持了糖皮质激素类固醇对JNA的抗增殖作用。
尽管研究有限，但已确定JNA中染色体表达的一致模式。已经证明了更高水平的染色体6、12和X染色体表达17染色体和在表达的Y染色体表示损失。值得注意的是在3p22.1的表达没有改变已发现。最近的一项研究比较了JNA的内皮和基质成分中与多种基因相关的转录表达，这些基因与染色体分离，细胞增殖，肿瘤生长，Wnt/B-catenin途径，DNA转录，粘附和侵袭有关。在基质细胞和内皮细胞中都发现了相似的表达模式和染色体失衡，这暗示着一种共同的调节机制。
JNA的血管密度特征促进了血管生成生长因子的研究。自发内卷的自然历史为希望了解JNA的生物学驱动因素可能阐明血管生成的调控提供了希望。血管内皮生长因子是肿瘤生物学中公认的促血管生成因子。VEGF与血管肿瘤有很强的联系，并且已经与其受体一起研究了JNA。尽管所有的研究证明了在JNA组织VEGF水平的增加，没有对VEGF的确切细胞定位缺乏共识。一些研究在基质细胞和内皮细胞中均发现了VEGF，其中主要在内皮细胞中，另外主要在基质细胞中。相关性已被证实基质VEGF水平和血管增殖和血管密度之间。VEGF水平似乎也影响激素机制，因为高水平的VEGF与大量的雌激素受体有关。在JNA中通常发现几种VEGF受体。而VEGFR1和VEGFR2已经确定JNA内皮细胞，内VEGFR3似乎不被显着表达。VEGFR水平高2与较高的血管密度相关联的和在邻近栓塞后JNA样品中缺血区域的组织进行说明。间充质-内皮转移是肿瘤发生的机制一组已证明在体外用VEGF处理间充质JNA细胞可引起内皮细胞分化。转化生长因子B-1在成纤维细胞，巨噬细胞，和内皮细胞产生。而在TGF-B没有区别1mRNA表达的JNA看出与正常组织相比，在内皮细胞和成纤维细胞中，这种蛋白质的定位表明在JNA的基质组分的发展的潜在作用。间质TGF-B1倍的表达已经与在JNA增加血管密度，表明TGF-B1可以是JNA血管生长很重要的。
胰岛素样生长因子是具有与胰岛素相似的功能同源性的多肽生长因子。它们参与细胞周期和细胞凋亡。一项评估JNA中mRNA表达的研究表明，在17个样本中的9个中，IGF-IImRNA明显过表达。IGF-II和H19基因紧密相连，具有相似的表达方式，并相互印记。IGF-II和H19基因的印迹丧失与肿瘤生长有关。一组分析了27个JNA样品中IGFII和H19基因的基因组印迹和甲基化状态；50％的病例失去了IGFII的印迹，75％的病例表现出H19基因的甲基化降低，表明在JNA发病机理中具有潜在作用。碱性成纤维细胞生长因子是多种细胞的促有丝分裂作用，可用于中胚层和神经外胚层来源的许多细胞类型。bFGF的已JNA，被识别和基质bFGF的水平可能与JNA血管密度相关。尽管与对照相比，JNA中编码bFGF的mRNA水平没有增加，但转录后机制可能是其焦点表达的原因。JNA还检查了其他推定因素，例如血小板衍生生长因子和神经生长因子。
家族性腺瘤性息肉病大肠杆菌是常染色体显性遗传综合征，其特征是许多腺瘤性结肠直肠息肉发展为结肠直肠癌。FAP还与软组织肿瘤和结肠外恶性肿瘤有关。研究已鉴别染色体5上的患者FAP长臂已删除的区域。这种腺瘤性息肉病基因的突变会导致肿瘤抑制活性的丧失。APC基因产物调节B-catenin的水平，B-catenin是参与细胞-细胞粘附的Wnt信号通路的下游激活剂。该途径的激活导致由B-catenin，APC和其他蛋白质组成的“破坏复合物”的解离。复合物的解离导致游离B-连环蛋白的释放，该B-连环蛋白积聚在细胞质和细胞核内，在其中诱导转录，包括C-MYC。因此，通过游离B-连环蛋白的增加，APC中的突变导致Wnt独立途径中C-MYC的激活。1993年报道的4例同时患有JNA和FAP的患者开始研究这2种罕见临床实体的潜在关联。随后对9例JNA患者进行了APC基因分析。没有发现突变。对APC基因的更全面研究研究了11例JNA病例的“突变簇”区域和等位基因缺失。发现FAP的基因突变或临床体征，表明该区域的另一个基因可能与JNA发病有关。
2005年的一项研究检查了来自FAP和JNA的一名患者的样本，研究了APC基因的序列以及是否存在复发性B-catenin突变。在血液和JNA组织中均检测到移码APC突变，导致作者得出结论，JNA是FAP的结肠外表现。另一项研究检查了4例JNA患者，唯一证实JNA组织中APC表达改变的患者是1例FAP患者。所有4例患者均表现出强B-catenin核染色和差的B-catenin胞质染色。他们还显示了内皮钙粘蛋白的内皮表达丧失，E-钙粘蛋白是与B-连环蛋白相关的组织分化过程中参与细胞粘附的重要分子。通过一系列不同的免疫组织化学靶标检测，在所有12个JNA标本中都发现了核B-连环蛋白。一项研究分析了来自非FAP患者的16例散发性JNA中的B-catenin和APC基因突变。16名患者中有12名患者在JNA组织内的B-catenin癌基因中发生了体细胞突变。此外，B-catenin的核蓄积分散在所有基质细胞中，但在内皮细胞中不存在。在6例复发性JNA中，显示了复发性JNA的B-catenin突变谱与初始肿瘤相同。作者得出的结论是，JNA是真正的肿瘤，在B-catenin癌基因中含有克隆改变，并暗示基质成分是关键的肿瘤形成元素。相反，最近一项评估16例JNA的研究发现，69％的样本中B-catenin表达上调，且表达水平与疾病严重程度之间无相关性。
MicroRNA也已在JNA的背景下进行了研究。MicroRNA通过基因表达的转录后调控参与生物学和疾病的发病机制。与正常鼻甲粘膜相比，在JNA组织中检查了四个不同的miRNA；在JNA组织中发现hsa-miR-125a-5p和hsa-miR-218的表达显着下降，已知后者可以调节Wnt信号通路。另一项研究Wnt/B-catenin途径成分的研究发现，在大多数JNA样品中，这些Wnt途径中间物的转录水平升高。使用突变分析，他们还检测到JNA以前未描述的新突变。
C-KIT，也称为CD117，是由KIT基因编码的III型酪氨酸激酶受体，其激活导致许多在细胞过程中重要的转录因子的上调。C-MYC是一种转录因子，负责调节几种细胞过程，包括增殖，分化和凋亡。对26个JNA标本的研究发现，内皮细胞C-KIT免疫表达与肿瘤细胞密度之间存在相关性，这表明C-KIT可能在JNA的肿瘤生长中起作用。其他研究也显示JNA中C-KIT和C-MYC活性增加。C-MYC原癌基因mRNA和蛋白水平的研究发现过度表达关联与JNA病例晚期疾病，导致作者得出结论的C-MYC原癌基因暗示攻击行为的存在。还研究了针对JNA的免疫系统反应。具体而言，已在血管和内皮JNA细胞中鉴定了Toll样受体，其是旨在上调促炎性信号通路的先天免疫应答的一部分。在27个JNA样本中，TLR3与JNA的临床分期之间存在相关性。
GLUT-1在JNA中的表达是有争议的。一份报告未发现表达，而另一份报告发现GLUT-1在某些内皮细胞中表达并与更高的肿瘤分期相关。白介素17是一种与炎症相关的促炎细胞因子。尽管JNA是一种良性疾病，但一项分析产生IL-17的细胞表达的研究显示，高水平的IL-17与JNA复发有关。生长抑素受体也已显示在JNA中过表达。对JNA包含的炎症细胞的研究表明，肥大细胞和T淋巴细胞分别占所有JNA细胞的14.6％和15.45％。鉴于大多数研究集中在JNA的血管和基质细胞成分上，这项工作表明在研究JNA时应考虑其他细胞群体。
VEGF已经涉及肿瘤发生，并作为一个后果，靶向药物VEGF信号已经被开发。基于该研究评估VEGF在JNA，角色抗血管生成疗法可能在JNA治疗作用。抗血管生成疗法已在挑战外科位置被用作组织学证实高度血管JNAs的辅助治疗具有有限的功效。针对TGF-B更具体的治疗方法1和胰岛素样生长因子具有如难治JNA病例新辅助治疗的潜力。Wnt/B-catenin途径在JNA发病机理中的作用的进一步研究具有产生治疗靶点的最大希望。目前，考虑到可能存在FAP和JNA连锁的证据，FAP基因筛查的性能是所有JNA患者的考虑因素。任何分期系统的作用是使术语标准化，告知治疗选择并预测疾病结果。JNA分期系统历史上一直基于解剖学因素。在1981年引入了第一个JNA分类系统。随后的Chandler系统合并了AJCC鼻咽癌分期系统的功能，但没有识别出鼻咽外部位。诊断成像技术的进步导致JNA分期系统的进一步发展。菲施系统硬脑膜扩散。拉德科夫斯基系统重点放在翼状plates骨以外的肿瘤浸润上。JNA的手术管理从开放式向内窥镜式的过渡同样导致改变分期系统以反映这一变化。增加了肿瘤的大小，作为内窥镜切除时代的独立预后者，记录了颅底的扩展和残余血管，以预测复发。
这里概述的证据收集表明，与某些遗传和分子标记物相关的JNA生物学行为的趋势表明，JNA分类的下一步可能会包含此类生理因素。神经母细胞瘤是另一种比较少见的儿童疾病，可以在这方面提供示例性模型。Shimada系统是纯粹的组织学分类系统，而InternationalNeuroblastoma分期系统则基于儿童的年龄以及该疾病的临床，放射学和外科手术特征。近年来，通过检查MYCN基因扩增将这两个系统进行了组合和增强，以将患者分为低，中和高风险组。已证明此类分组对治疗选择具有预后影响。可以采用类似的方法来帮助实现JNA分类的现代化。IL-17水平，toll样受体或C-MYC活性可能会增加危险分层，据报道，在侵袭性复发性JNA病变中，所有这些都增加。甲风险分层或分期系统只能作为有价值的，因为它在其上基于该结果的数据。这些目标中的一个或全部可以成为JNA通用分期系统的一部分，以允许准确预测生物学行为，并在此过程中指导治疗方案并协助患者咨询。
尽管迄今为止进行的小型试点研究和有限的病例系列分析已加深了肿瘤基因检测网对这种情况的了解，但仍需要更加协同的努力来标准化未来的JNA研究。考虑到这种肿瘤不常见的事实，需要国家和国际合作来汇编患者数据。多中心临床注册中心和链接的组织库将提供理想的资源。JNA预后不良的临床和生物学生物标志物的比对将为预测分期系统提供信息。在儿科肿瘤学中已经采取了许多并行且成功的方法。对于基于组织的生物标记物，应该有1个标准对照组织，例如下鼻甲粘膜，可以与它们比较JNA组织，以便比较新发现。
JNA是一种青春期和年轻成年男性的罕见，血管性，非恶性鼻咽肿瘤，具有公认的生长方式。然而，对JNA的发病机理的清楚了解仍然难以捉摸，并且目前在每位患者中成功进行长期治疗的预后仍然有限。尚未确定JNA与特定遗传，激素或分子原因的明确联系，可以解释其年龄和性别偏爱，快速增长的倾向以及自发发生内翻的可能性。在这方面，Wnt/B-catenin途径的作用似乎是一个有希望的研究领域。当前的外科手术技术通常是足够的，但是晚期JNA的切除术既有明显的并发症，也有复发的风险。一种在分子或遗传水平上针对疾病的侵入性较小的治疗方法，这将是更加可取的，理想情况下可以带来更好的患者预后。随着肿瘤基因检测网对JNA的了解的扩展，将来的分期系统中可能包含遗传或分子标记的作用。
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