补充维生素可治疗囊性纤维化 |
以了解在囊性纤维化患者中补充维生素K是否能抵消缺乏对囊性纤维化患者血液凝结，骨骼强度和生活质量的影响。肿瘤基因检测网试图确定预防这种缺乏所需的最佳剂量。这是先前评论的更新。囊性纤维化是一种遗传病，会引起疾病，最明显的是在肺，消化系统和胰腺中。在囊性纤维化患者中，胰腺通常无法产生足够的酶，无法使人体适当吸收消化的食物，这也可能与维生素K等脂溶性维生素的缺乏有关。维生素K需要足够的血液凝结，骨骼形成和一些代谢功能。
该证据的有效日期为：2017年1月30日。肿瘤基因检测网在评价中包括了两项试验。在一项为期一个月的试验中，一半的参与者口服维生素K补充剂的剂量为1毫克/天，另一半的参与者则为5毫克/天。在第二项试验中，所有18名志愿者在5个月内口服5毫克维生素K或不补充维生素K，然后又换了另一组再使用1个月。不幸的是，肿瘤基因检测网无法分析第二次试验的数据，因为研究人员并非仅报告试验第一部分的数据，因此肿瘤基因检测网无法分辨如果效果是由于补充或不补充。两项试验均未涉及该评价的任何主要结果。两项试验均报告说，血液中维生素K水平较低且又是另一种维生素K的实验室指标的患者，每天补充1mg维生素K后，这些水平恢复到正常范围。
证据质量肿瘤基因检测网感到满意的是，两项试验均报告了他们计划的所有结果，并且由于自愿者退出试验，结果没有被偏见的风险。肿瘤基因检测网没有足够的细节来决定结果是否会受到试验建立方式的影响，或者万一志愿者能够告诉他们他们正在接受哪种治疗，
患有CF的人有维生素K缺乏症的风险。常规补充其他脂溶性维生素是常见的临床实践。但是，对于应开具的确切剂量似乎没有多少共识。在没有更多证据可用之前，应继续遵循ECFS和CFF指南进行补充，并在每年的临床检查中监测PIVKA或ucOC的水平。现在，人们对维生素K对骨骼中合成的骨钙素的Y-羧化的重要作用有了更好的了解，这超出了公认的在肝脏中合成凝血蛋白的要求。除了常规补充及其对CF患者的益处外，还需要设计良好的随机对照试验来确定维生素K对与骨骼健康相关的结局的影响。目前在这一领域的研究是有限的，需要长期和大规模的试验来为这些问题提供清晰的答案。还需要考虑的其他问题是维生素K缺乏症标志物的敏感性和可靠性，以及实验室设备和测试的诊断准确性和相关成本。因此，补充维生素K的随机对照试验应为涉及儿童和成人的安慰剂对照平行设计试验。结果应包括临床措施，骨骼措施和生化指标。此外，还应评估以患者为导向的措施，例如生活质量和患者满意度。可能的不良事件也应予以专门记录和报告。
囊性纤维化是一种多系统疾病，主要影响呼吸系统和胃肠系统。它是由编码囊性纤维化跨膜电导调节剂蛋白的基因中纯合子突变引起的。在英国，有超过8000人受到CF影响，在美国，这个数字约为30,000；大多数被诊断为六个月大，中位生存期已达到生命的第五个十年。它是白人人口中最常见，威胁生命的常染色体隐性遗传疾病，携带率为25分之一，2500例活产中有1例发生。CF在其他种族中不太常见，大约46个西班牙裔中有1个，65个非洲人中有1个，90个亚洲人中有1个携带至少一个异常CFTR基因。CFTR蛋白是氯离子通道，在产生汗液，消化液和粘液的组织中很重要。CF的主要症状与呼吸系统和胃肠道系统有关。在胃肠道系统中，最常见的疾病是肝功能障碍，肠梗阻和外分泌胰腺功能不全。胰腺功能不全会影响多达90％的CF患者，并引起脂肪吸收不良。脂溶性维生素与脂肪共同吸收，因此可能会缺乏这些维生素。因此，维生素K缺乏症在CF和PI患者中得到了公认。虽然CF的疾病过程和补充不足可能会导致营养不足，但另一个额外的辅助因素是长期使用某些类型的抗生素。这些会通过改变产生维生素K的肠道菌群而使某些人面临维生素K缺乏症的额外风险。肠切除术的长期作用是对某些患有CF和不同程度的肝功能不全的新生儿进行肠梗阻所需要的干预措施，这可能进一步增加维生素K缺乏的风险。
维生素K缺乏症的表现范围可从轻度的亚临床鉴定到广泛的凝血病。此类表现可能包括粘膜出血和皮下出血。维生素K也参与骨骼中的钙结合蛋白，其缺乏与骨骼矿化不良和骨质疏松症有关。从新生儿期开始，大多数CF中心都会定期补充维生素A，D和E。通常在发现临床缺陷或常规检查后开具维生素K处方。维生素K的有限储存能力和快速的新陈代谢支持了每天而不是每周补充维生素K的建议。天然存在两种形式的维生素K，也可以使用合成形式的维生素K。天然存在的维生素K存在于绿色蔬菜中，例如羽衣甘蓝，羽衣甘蓝，菠菜和色拉，而人体肠道中的少量细菌是由细菌制成的。维生素K有水溶性和不溶性两种形式。通常规定肠内补充维生素K。这些可以是片剂，安瓿瓶或多种维生素制剂。维生素K也可以通过肌肉注射或静脉注射。维生素K充当依赖维生素K的羧化酶的辅助因子。该酶催化特定蛋白质中Y-羧基谷氨酰胺残基的翻译后形成。维生素K依赖性蛋白包括：凝血因子；其他血浆蛋白；来自骨骼的两种蛋白质;以及来自肺，肾，脾，睾丸，胎盘和其他组织的蛋白质。凝血需要激活非活性酶，因此维生素K是凝血因子合成的重要因素，并会导致依赖维生素K的出血表现止血。维生素K相关的羧化作用可以激活骨基质蛋白，骨钙蛋白，从而导致成骨细胞功能和骨形成；维生素K缺乏会损害这一过程，从而损害骨骼的形成。
患有胰腺功能不全的CF患者常见维生素K缺乏症。在一项关于CF患者的最新研究中，在42.8％的研究人群中发现了病理PIVKA-II浓度，而在35.7％的研究人群中发现了异常的骨钙素百分比。补充剂似乎是解决这一缺陷的最直接的方法，尽管对于常规或治疗性使用的补充剂的剂量和频率尚有有限的共识。在1992年，囊性纤维化基金会共识委员会建议使用特定剂量；但后来的另一项研究证明这些建议无效。2002年美国共识委员会建议针对所有年龄段低剂量补充维生素K，但强调在任何剂量的维生素K剂量下均未见不良反应。来自欧洲和英国的最新建议建议剂量范围从0.3到1毫克/天到10毫克/周不等。一项研究表明，只有较高水平的补充剂才能使CF患者的维生素K水平正常化。另一项研究发现，尽管补充了维生素，但CF患者仍存在维生素K缺乏症。研究作者建议，应单独估算准确的补充剂量，其有效性评估需要进行研究，以使研究者能够确定维生素K的真实人体资源。在CF患者中，常规或有风险的维生素K补充尚无统一共识。越来越多的证据表明，CF中维生素K缺乏症的患病率与发病率增加有关。因此，对CF患者补充维生素K的系统评价可以为指导临床实践提供证据。
为了确定补充维生素K对CF患者发病率的影响。研究以下假设：维生素K将减少CF患者的缺乏相关性凝血病，增加骨矿物质密度，降低骨折风险并改善生活质量。确定患有CF的人的最佳维生素K剂量和给药途径。随机对照试验和准随机对照试验。诊断为CF的儿童和成人。排除标准：任何可能影响对维生素K的影响或对维生素K过敏的解释的干预措施：在过去三个月中是否进行任何抗凝治疗；在过去的六个月中使用了双膦酸盐；对维生素K过敏。与安慰剂相比，所有维生素K制剂均可作为补充剂，或在任何剂量和任何持续时间均不补充。考虑了比较不同剂量和维生素K的研究。主要结果：与凝血病有关的临床结果；停止出血表现的时间；亚治疗国际标准化比率正常化的时间；骨形成结果测量；脊柱和整个髋部的骨矿物质密度扫描测量，与参考人群相比，z得分高；降低骨折风险；生活质量。次要结果：营养参数；重量；高度；体重指数，不良事件：轻微；中度；严重，血清水平：血清羧基不足的骨钙素；ucOC/cOC比率，维生素K特定的实验室结果：血浆中维生素K1的含量和荧光检测法测定；维生素K缺乏或拮抗因子II水平诱导的蛋白质测量。
肿瘤基因检测网使用术语“维生素K”从小组的囊性纤维化试验注册簿中识别了相关试验。使用为Cochrane合作开发的最佳敏感性策略进行了无语言限制的系统搜索，以识别囊性纤维化试验注册簿中所有相关的已发表和未发表的随机对照试验，该试验是根据美国Cochrane中央注册簿的电子检索编写的对照试验，每周搜索MEDLINE，搜索1995年的Embase以及对两本期刊进行了前瞻性的搜索-小儿肺病和囊性纤维化杂志。通过搜索三个主要的囊性纤维化会议的摘要书籍，可以确定未发表的著作：国际囊性纤维化会议；欧洲囊性纤维化会议和北美囊性纤维化会议。有关登记册所有搜索活动的完整详细信息，请参见囊性纤维化和遗传疾病小组网站的相关部分。最新搜索日期：2017年1月30日。肿瘤基因检测网还搜索了临床试验注册中心：clinicaltrials.gov；国际标准随机对照试验号码注册处和WHOICTRP，使用搜索词“维生素K”和“囊性纤维化”。最新搜索日期：2017年4月1日。使用了以下其他资源：搜索已确定研究的参考文献参考，以引用其他研究；与相关试验的相应作者或审稿人和其他专家的私人联系。
截至2017年更新，两位评论专家独立评估了搜索结果得出的试验摘要。肿瘤基因检测网获得了所有相关和潜在相关试验的全文本，这些试验似乎符合纳入标准，而对于标题和摘要而言，这些细节均不足以做出明确的决定。然后，两位作者独立评估了全文。没有分歧。但是，如果将来在审判资格方面存在任何分歧，肿瘤基因检测网将通过讨论和达成共识或通过第三方解决。所有不相关的记录均被排除在外，并且在表格中注明了试验的详细信息和排除的原因。肿瘤基因检测网在的表格中输入了纳入试验的详细信息，并使用为此目的设计的预定表格收集了结果数据。对于原始评论，两名评论作者独立且重复提取数据，并且只有在达成共识的情况下才包括在内；没有分歧；如果将来会发生这些问题，肿瘤基因检测网将与第三位评论作者协商解决。对于二分式结果，肿瘤基因检测网计划将结果表示为具有95％置信区间的优势比。对于连续结果，肿瘤基因检测网计算了平均差；如果使用了不同的度量标准，肿瘤基因检测网将计算出标准均值差。肿瘤基因检测网计划将所有事件结果数据表示为OR或危害比。
肿瘤基因检测网纳入了具有平行小组设计的试验，这样就可以将参与者随机分配到干预或对照中，并在个人分配水平进行后续分析。交叉试验可能会引起分析单位问题，因此肿瘤基因检测网决定不纳入这些试验的最终数据，因为维生素K对骨骼代谢的影响可能是长期的，并且有适当的清除期无法定义。但是，肿瘤基因检测网计划纳入第一个干预期间报告的所有数据。肿瘤基因检测网尝试与需要澄清试验设计或结果的任何试验的作者联系。肿瘤基因检测网仅收到其中一项试验的研究者的回复。肿瘤基因检测网获得了包括在分析中的个人患者数据。由于肿瘤基因检测网只能在本评价中纳入两项试验，因此肿瘤基因检测网并未评估异质性。但是在此评论的未来更新中，如果肿瘤基因检测网能够进行进一步的试验，肿瘤基因检测网将采用以下评估方法。肿瘤基因检测网将通过检查纳入标准中指定的试验特征，参与者类型之间的相似性，干预措施和结果来评估试验之间的临床差异。肿瘤基因检测网将使用Chi2检验和I2统计量评估统计异质性，其中I2值为30％至60％表示中度到较高，50％至90％实质性和75％至100％相当异质性。当P值小于0.10时，肿瘤基因检测网将认为异质性很重要。
该评价中包括的试验较少，无法评估发表偏倚。如果肿瘤基因检测网确定有足够数量的试验可以纳入此评价，那么肿瘤基因检测网将根据《Cochrane系统干预评论手册》第10章中关于漏斗图不对称性测试的建议评估出版偏倚。如果肿瘤基因检测网随后确定了不对称性，那么肿瘤基因检测网将尝试评估其他可能的原因，并在适当的情况下，在审查的“讨论”部分中进一步探讨这些原因。对于原始评论，两名评论作者在ReviewManager中分析了数据，并按照《Cochrane系统干预评论手册》第9章的规定进行了报告。尽管肿瘤基因检测网在该评价中包括了两项试验，但肿瘤基因检测网只能报告其中一项的可靠数据，因此未进行荟萃分析。如果以后肿瘤基因检测网在此评价中包括进一步的试验，肿瘤基因检测网将采用以下数据综合方法。当肿瘤基因检测网包括足够数量的研究调查类似干预措施的试验时，肿瘤基因检测网将在RevMan中进行分析。通常，肿瘤基因检测网将使用固定效应模型。但是，如果临床上存在实质性差异，肿瘤基因检测网将使用随机效应模型和按作用分组的试验。
缺乏数据无法进行亚组分析，但是在将来的更新中，如果有更多数据可用，肿瘤基因检测网计划进行以下亚组分析：维生素K2的累积剂量；给药途径；维生素K1的基线血浆水平；是否存在以下任何一项：胰腺功能不全，肝功能不全，肠切除或长期使用抗生素以及长期使用类固醇；平均25OH维生素D水平。鉴于该评价中纳入的试验数量较少，因此无法进行敏感性分析。对于以后的更新，如果肿瘤基因检测网能够包括足够的试验，肿瘤基因检测网将进行敏感性分析，以通过以下调整重复分析来评估肿瘤基因检测网审查结果的可靠性：排除藏匿不清楚或不足的试验；排除结果评估不清楚或不足的试验；排除随访不明确或不足的试验；排除准随机试验。
电子搜索检索了9个试验的参考。在检查了这些参考文献的标题和摘要之后，所有不符合肿瘤基因检测网纳入标准且明显不合格的参考文献均被排除在本评价之外。获得了其余潜在合格试验的全文，并进行了进一步评估。审查作者讨论了这些试验的资格，并通过共识解决了所有不确定性。包括两项试验，排除了五项试验，还有两项审判正在等待分类，直到肿瘤基因检测网从审判员那里获得进一步的信息。在2012年的囊性纤维化试验注册资料库中检索了一份参考文献，该参考文献是该评价中正在进行中的试验的摘要，该试验一经发表就将被评估是否包括在内。这项评价包括两项试验，两项试验均未解决肿瘤基因检测网的任何主要结局，仅报告了两项次要结局。尽管这两项试验被评估为具有中等偏倚风险，并提供了有限的数据，但据认为，将其纳入研究并报告其结果将至少为回答该研究问题提供一些证据。
其中一项试验在设计上是交叉的，但不包括清除期，因此不能排除由于治疗效果的延续而引起的潜在偏倚风险。尽管具有交叉设计的试验符合纳入该评价的条件，但肿瘤基因检测网已指定仅使用第一个干预期的数据。不幸的是，试验研究者仅提供了两个治疗期的分析，即使肿瘤基因检测网无法联系作者以获取第一期数据，该试验也已包括在评价中，但无法将数据输入荟萃分析。该评价中包括的第二项试验是剂量范围随机对照试验，该试验报告了肿瘤基因检测网两项次要结局的一些数据，但这些结果均以图形图的形式呈现，肿瘤基因检测网无法从中获得准确的数据。通过电子邮件成功与主要研究人员联系后，肿瘤基因检测网收到了有关这两种结果的相关个人患者数据，并已在本次综述中进行介绍。
两项都是单中心试验，一项在加拿大蒙特利尔儿童医院CF诊所进行，另一项在美国华盛顿特区儿童国家医疗中心的CF诊所进行。尽管两项试验的总持续时间有所不同，但有效治疗期相同。因此，在交叉试验中，参与者被分配为进行主动干预或不进行治疗的对照，为期四个星期，然后又经过了四个星期，但没有经历洗脱期。在两个试验中，提供护理的人员均为医院工作人员，评估结果的人员为研究人员和其他医疗人员。总样本量由32位年龄在8至35岁之间的参与者组成。在Beker研究中，通过重复出汗试验证实了CF的诊断。尽管Drury没有报告用于确认CF诊断的方法，但最有可能将CF患者纳入该试验。如先前粪便脂肪测量所证明的，所有Beker试验的参与者均胰腺功能不全，并且在试验过程中进餐时接受了750至200单位脂肪酶/kg体重的替代疗法。Drury试验的研究者报告，仅包括胰腺功能不全的受试者，但未提供更多详细信息。两项试验均排除了患有肝病诊断的参与者，以及参加补充维生素K治疗凝血病的参与者。
Beker试验的积极干预包括每周补充5mg口服维生素K1，而对照组在4周内没有补充。然后，参与者越过了第二个四个星期的时间。每次访问时，试验协调员都会验证参与者对干预的依从性。头孢类抗生素口服药物；磺胺甲恶唑;在试验过程中允许使用红霉素以及同时使用支气管扩张药和标准多种维生素以及200至400IU维生素E。Drury试验的参与者被随机分配为1mg/day或5mg/day剂量的口服维生素K1植二酮口服制剂。纳入的任何一项试验均未考虑方案中规定的用于评估的主要结局。两项试验均评估了血浆维生素K1水平和血清羧化骨钙素水平。这些在试验开始时和完成时以及Beker在每个阶段结束时进行测量。在一项试验中，参与者保留了估计维生素K1膳食贡献程度的膳食摄入记录。使用NutritionistIII软件分析了食物中的维生素K1数据，但是该数据库没有许多食物的完整维生素K1数据。
因为不是随机对照试验，所以将五项试验排除在评价之外。该评价纳入的两项纳入试验的偏倚风险按先前所述分类。两项纳入试验均被认为总体上存在“不清楚”的偏倚风险。这些评估在一定程度上是基于对一些标准的报告不充分，这些标准被认为在评估试验设计和实施方面的方法学严谨性方面很重要。两项试验均未报告用于产生分配序列的方法。而且，这两个试验都没有描述隐藏分配顺序的方式，这使肿瘤基因检测网无法确定在入学之前或期间是否可以预见干预分配。报告质量不足无法在所包含的任何一项试验中对这两个领域做出明确的判断。在任何一项试验中都没有报告过用来对试验参与者和人员进行盲法检查的知识，即参与者没有接受干预措施，也没有任何有关预期的盲法是否有效的信息。然而，尽管可以接受的是，在Beker试验中对参与者和研究者进行盲法可能是不可行的，但尚不清楚结果的评估者是否对盲法进行了充分盲法研究。因此，在两个试验中对该领域的判断都是“不清楚的”。
在Beker试验中，没有撤药，也没有丢失或不完整的数据；而Drury试验中唯一缺少的数据是由于研究者无法为一名参与者进行最终结果评估。因此，肿瘤基因检测网认为在两项试验中，由于不完整的预后数据，偏倚风险较低。尽管没有可用的试验方案，但根据每份报告的方法部分中提供的信息，研究人员似乎已报告了其所有既定目标和预期结果，其中一些是针对该系统的预先指定的纳入标准评论。因此，肿瘤基因检测网认为这些试验的选择性报告偏倚风险低。报告中没有提供足够的信息来评估是否存在任何其他重要的偏倚风险，因此在两个试验中对该领域的判断都是“不清楚的”。纳入的任何一项试验均未考虑方案中为该评价指定的主要结局。
Drury试用版的功能不足。即使肿瘤基因检测网设法获得了个体患者的数据，参与者的数量少以及维生素K和羧化骨钙素水平低下的基线失衡程度也无法支持对个体对治疗或对照反应幅度的分析。即与基准相比的变化量度。尽管基线失衡很可能反映了CF的临床变异性，但没有一份报告提供了参与者的足够的临床细节，以便能够评估CF呈现的变异程度。因此，这两个结果的数据已在分析中表示为每个治疗组和对照组中参与者总数的试验平均反应结束。肿瘤基因检测网还将在其他表格中报告基线均值和标准差以及试验值的结尾。在Beker试验中，在两个治疗期间均分析了该结果的数据，因此，肿瘤基因检测网仅叙述性地报告了试验数据的结束。肿瘤基因检测网建议在解释时以及与本评价中包括的其他试验的数据进行比较时应谨慎。
在Drury试验中，所有参与者在补充前都增加了ucOC的浓度，但是在补充维生素K1一个月后这些水平却降低了。ucOC的总体水平从中值的46.8％下降到29.1％，羧化骨钙素水平降低并恢复到正常范围内的水平，其中三个在试验结束前的13位参与者中。两个干预组之间ucOC的平均试验结束差异为-2.20。在一个月的试验期结束时，就对ucOC水平的统计学显着影响而言，没有证据表明5mg/天和1mg/天的维生素K剂量有任何差异。在Beker试验中，所有参与者入组时和补充前血清羧化骨钙素浓度均升高。据报道，补充后，到试验结束时，大多数人已成功达到ucOC的正常参考平均水平。
在Drury试验中，14名参与者中有7名的基线维生素K水平不佳。该论文报道，补充维生素后，血清维生素K含量似乎显着提高，所有低于最佳水平的参与者的维生素K含量均升至正常范围。5mg/天和1mg/天的维生素K剂量之间的疗效无统计学差异；MD-4.46。在Beker试验中，大量参与者在试验进入时血清维生素K水平低于正常水平。尽管补充维生素组的血浆维生素K的平均浓度较高，但据报道，在补充5毫克剂量后，这些水平的受试者体内维生素K含量只有不到一半。Drury没有考虑或报告这一结果。在Beker试验中，补充前PIVKA-II的浓度升高，几乎三分之一的参与者补充后PIVKA-II的水平在正常范围内。
两项纳入试验的结果均无法汇总并进行荟萃分析。但是，两项试验均报告血清维生素K水平升高，而羧化骨钙素水平降低，在口服维生素K1mg/天达1个月后恢复正常。当在Drury试验中将1mg/天的剂量与5mg/天的剂量进行比较时，这些结果似乎没有任何显着差异。在补充后的Beker试验中，PIVKA水平也显示出下降并恢复正常。补充试验中明显缺乏与凝血病或生长相关的重要临床结局的任何评估，补充维生素K会改善生活质量，这在一定程度上限制了整体完整性，最终将证据推广到更广泛的CF人群。同样，纳入试验的持续时间短且随访不足，因此无法就补充维生素K的长期益处和任何潜在危害得出任何结论。未来的研究应旨在通过更密切地关注某些与患者相关的和偏爱的结果，而不是仅仅关注生化实验室分析，来缩小证据中的差距。
该评价中包括的两项试验动力不足且持续时间短，这在比较治疗效果时有较宽的置信区间说明，并反映了这些结果的不精确程度。这些试验强调了该研究问题的研究者所面临的一些实践和方法上的困难。可能对本次审查寻求结果的证据的质量水平产生一定程度影响的关键因素，可以与纳入试验的设计和实施有关，尤其是与有效隐藏分配有关。研究者和结果评估者的顺序和足够的盲目性。尽管可以肯定的是，本次综述所采用的全面电子检索将确定所有现有的随机对照试验，从而有助于限制本次综述的偏倚，但在此之前的十项试验中，尚无任何其他已发表的随机试验两次纳入试验之间的两年时间以及它们对本次审查指定的结局贡献不大，可能预示了发表偏倚的迹象。几项试验表明，除了强调口服补充维生素K在CF患者中的相对安全性外，还对补充需求提供了一定程度的支持。但是在试验之间，关于补充剂量没有达成共识。但是，有人担心基于维生素K水平的计量是否足够，PIVKA水平和ucOC水平可能是补充有效性的更好指标。一些试验表明CF人群饮食中维生素K的定量摄入具有补充作用。该评价未显示任何结论同意或不同意这些试验。
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