血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 |
恶性肿瘤是威胁人类生命的最严重疾病之一，对其进行系统的化学治疗仍是主要的治疗选择。血管内皮生长因子在肿瘤的生长，侵袭，转移和血管生成中起着至关重要的作用。它代表了癌症药物开发中的重要目标。在过去几十年中，使用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂和VEGF的抗体导致相当大的改善在患有各种转移性癌症临床结果。2011年后，美国食品药品监督管理局批准了5种靶向VEGFR的TKI用于恶性肿瘤-卡博赞替尼，vandetanib和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）用于甲状腺癌。瑞格非尼用于大肠癌；和阿昔替尼用于肾细胞癌。除其他不良影响外，据报道，VEGFR-TKIs还可引起疲劳。疲劳是一种与癌症治疗有关的主观疲劳感，与近期的活动不成比例，会干扰身体，情绪或认知功能。的确，与潜在癌症相关的疲劳是常见的持续困扰性症状。VEGFR-TKI已广泛用于治疗多种癌症。然而，尽管有无疑的影响，但癌症患者中与治疗相关的疲劳常常未被报道。疲劳对生活质量的影响可能导致剂量减少，治疗中断或治疗中断。因此，有必要更多地解这种常见的副作用。
在先前的系统评价中，已经比较了癌症患者中与VEGFR-TKIs相关的疲劳。但是，该评价仅包括3个有关vandetanib的试验和2个有关regorafenib的试验，所有试验均在2013年之前进行。与五个新批准的VEGFR-TKIs相关的疲劳程度仍然较差解。因此，肿瘤基因检测网对13项随机对照试验进行了最新的系统评价，以全面研究与这些新批准的VEGFR-TKI在癌症患者中相关的疲劳。该研究是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目声明进行的。搜索以下数据库-EMBASE，MEDLINE，PubMed和Cochrane对照试验中央注册系统。使用以下关键字“regorafenib”，“vandetanib”，“cabozantinib”，“靶向药乐伐替尼（lenvatinib）”，“axitinib”，“临床试验”和“癌症”的组合来搜索数据库。该搜索仅限于以英语发布的RCT。在每个筛选级别，审查小组的研究人员在进行初始校准后都会独立选择要纳入的文章。
符合以下标准的RCT：癌症患者的随机对照II和III期试验；2参加者与五种药物之一进行日常治疗；3）事件或事件发生率和样本量可用于疲劳/乏力/不适；4）仅包括含纯安慰剂和对照组最佳支持治疗的试验。由于化疗药物，激素药物或皮质类固醇激素可调节疲劳，因此肿瘤基因检测网排除了同时使用这些药物的试验。肿瘤基因检测网还排除一些试验，在这些试验中，患者可能在诱导化疗后接受这些药物作为维持治疗，以消除最近的先前疗法对持续疲劳的影响。
肿瘤基因检测网从选定的试验中提取了有关研究特征，治疗信息，结果和安全性概况的详细信息。数据由一名调查员提取，并由另一名调查员检查。如果在一个以上的出版物中报告具有相同结果参数的特定患者人群，则荟萃分析中将包括提供最详细数据的文章。该研究的共同主要终点是高等级疲劳和全等级疲劳。所有试验均采用《不良事件通用术语标准》3.0版来定义高疲劳和全等级疲劳。两名研究者根据随机化程序，分配隐瞒，盲法，研究退出，意向性治疗分析以及基线时各组之间的可比性，对每项研究的质量和潜在偏倚进行独立评估。两名评价者使用Jadad排名系统对每项研究的质量和偏倚风险进行了独立评估。分歧通过协商解决。数据由ReviewManager5.2版计算。对于结果，计算二分数据的风险比。计算出所有类型数据的95％置信区间。通过计算I2统计量来量化异质性。一个予2估计>50％被视为指示异质性的高电平和其原因进行调查。使用随机效应模型将全等级和高等级疲劳的特定于试验的RR组合起来，以计算汇总估算值，该模型同时考虑了研究内部和研究之间的差异。进行亚组分析以检查全等级和高等级疲劳的RR是否根据药物类型，治疗方案，类型而变化癌症的年龄，年龄和治疗时间。荟萃分析汇总的疲劳患病率由StatsDirect计算。
文献检索产生1697项可能相关的试验。初步筛选排除了1590项试验，至少出于以下原因之一-评论，评论，信函，非随机试验，病例报告，非人体研究或非英语。对其余的107个RCT进行仔细的筛选，另外的94个RCT被排除在外，原因是未列出由于任何手臂或其他原因引起的疲劳性不良事件的具体信息。剩余的13个试验被判定为符合本荟萃分析。共有4395例患者可进行荟萃分析。当由代理检查，regorafenib在5次试验进行了研究，在4个试验凡德他尼，卡博替在1个试验，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在1个试验和阿西替尼在2个试验。代表的最常见的潜在恶性肿瘤是结直肠癌，胃肠道间质瘤，软组织肉瘤，肝细胞癌，甲状腺癌，肾细胞癌，和非小细胞肺癌。9项研究报告随机化方法。这些研究中有10项是双盲研究，2项是开放标签研究。在8项研究中报道了隐蔽性。在8个研究中进行ITT分析。每次试验的随访时间通常都足够，包括治疗结束后约3–8周。所有这些RCT均被认为质量良好。
在VEGFR-TKI组中有1009名患者中有2862名患者发生了全等级疲劳，在安慰剂组中有1533名患者中有383名。所有级别疲劳的荟萃分析汇总患病率为34％。对13个RCT进行全等级疲劳RR的荟萃分析。所有等级疲劳的RR为1.43。因此，用这些药物治疗的患者发生全等级疲劳的风险显着增加。在所有试验中均没有统计学上的显着异质性。VEGFR-TKI组中有190名患者发生疲劳，而安慰剂组中有1580名患者。荟萃分析汇总的高等级疲劳患病率为6.6％。对12个RCT进行高度疲劳RR的荟萃分析。高度疲劳的RR为1.97。因此，接受这些药物治疗的患者发生严重疲劳的风险显着增加。在所有试验中均没有统计学上的显着异质性。为了探究各个药物对疲劳RR的影响，肿瘤基因检测网根据所用药物的类型计算RR。对于所有程度的疲劳，雷戈非尼，卡博替尼布和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）组的RR有显着的亚组差异，而vandetanib和axitinib组的RR没有显着的亚组差异。按药物类型不同，RR有显着差异。对于高度疲劳，雷戈非尼，卡博替尼和兰维替尼组的RR存在显着的亚组差异，而凡德他尼和阿昔替尼组的RR之间无显着的亚组差异。按药物类型划分的RR差异不显着。
为了确定特定类型的癌症与其他类型的癌症相比是否具有较高的疲劳风险，肿瘤基因检测网根据肿瘤类型进行亚组分析。对于全等级疲劳，在结直肠癌和甲状腺癌患者中发现VEGFR-TKIs引起的RRs显着增加，而在肝细胞癌患者中没有明显的亚组差异。按癌症类型划分的RR差异不显着。对于高度疲劳，在结直肠癌，肝细胞癌和甲状腺癌患者中发现VEGFR-TKIs引起的RR显着增加。按所用药物类型不同，RR差异无统计学意义。对于全等级和高级疲劳，在对患者进行治疗线分层时，肿瘤基因检测网观察到二线或三线组的VEGFR-TKIs可使RR显着增加，而一线组的RR则无明显增加。对于全等级和高等级疲劳，按治疗线划分的RR差异均不显着。
根据治疗时间将患者进一步分层。接受较短时间和较长时间的VEGFR-TKIs的患者与全等级疲劳程度显着相关，并且按治疗时间分层的各组之间无显着差异。对于高度疲劳，在治疗时间越来越短的患者中，发现VEGFR-TKIs的RR显着增加。根据治疗持续时间的类型，RR有显着差异。所有年龄段的患者都与更多的全等级和高等级疲劳显着相关。在所有年级和高级疲劳上，按中位年龄划分的RR差异均无统计学意义。
自2011年以来，美国食品药品监督管理局已批准了五种VEGFR-TKI用于恶性肿瘤。这五种药物都是多激酶抑制剂，可在涉及恶性肿瘤生长，血管生成以及局部和远处扩散的多种分子途径中起作用。鉴于这些VEGFR-TKI在恶性肿瘤中的功效，必须尽早认识和控制副作用，以改善对治疗的依从性并避免严重后果。这项荟萃分析旨在全面评估接受这5种新批准的VEGFR-TKI的癌症患者的疲劳程度。肿瘤基因检测网对来自II期和III期RCT的数据的分析表明，与安慰剂相比，使用这些药物可显着增加所有级别以及高级疲劳的风险。与安慰剂相比，接受VEGFR-TKIs的患者发生全等级和高级疲劳的发生率分别为1.43和1.97倍。
为确定潜在的危险因素，肿瘤基因检测网根据药物类型进行了亚组分析。在所有药物类型中，所有等级疲劳的RR均存在显着差异。与使用vandetanib和axitinib治疗的患者相比，接受靶向药乐伐替尼（lenvatinib），cabozantinib和regorafenib治疗的患者发生全等级疲劳的风险更高。在药物类型中，高度疲劳的RR没有明显变化。肿瘤基因检测网的结果还表明，vandetanib和axitinib不会增加癌症患者全等级和高度疲劳的风险。按癌症类型分层时，大肠癌，肝细胞癌和甲状腺癌之间无统计学差异。此外，肿瘤基因检测网根据治疗方案进行亚组分析。在二线或三线组中，发现所有等级和高度疲劳的风险更高。然而，第一线组没有观察到显着差异。疲劳风险在各治疗线之间没有变化。此外，长时间暴露于VEGFR-TKIs的患者中，疲劳风险增加的趋势往往更高。肿瘤基因检测网的亚组分析显示，严重疲劳的RR因治疗时间而异，但所有等级疲劳的RR没有显着差异。此外，肿瘤基因检测网发现年轻和年长患者的全等级和高度疲劳风险没有显着差异。
先前的荟萃分析评估了暴露于VEGFR-TKIs患者的疲劳发生率。但是，该研究仅包括3个有关vandetanib的试验和2个有关瑞格非尼的试验。本荟萃分析主要集中于调查与癌症患者中五个新批准的VEGFR-TKIs相关的疲劳，荟萃分析中包含的文献于2007-2016年发表。先前的荟萃分析表明，接受VEGFR-TKIs的患者与高度疲劳风险增加没有显着相关，并且与安慰剂相比，药物类型不影响全等级疲劳风险；但是，这些发现与当前的荟萃分析不同。患者认为与癌症相关的疲劳是一种长期的疲劳感，或一般的精力不足，无法通过休息得到缓解。为了描述疲劳，卫生专业人员可以使用诸如乏力，疲倦，虚脱，精力不足和虚弱等术语。除了癌症治疗和潜在的癌症疾病，疲劳还可能由多种因素引起或加重，例如贫血，疼痛，抑郁，焦虑，睡眠障碍，营养状况和药物副作用。如果持续出现3-4级疲劳，则可能需要减少剂量或暂停治疗。而且，即使停止治疗，疲劳也可能持续。这使得准确量化癌症患者的疲劳发生率具有挑战性。然而，关于VEGFR-TKI引起的疲劳的原因尚未完全了解。在肿瘤基因检测网的荟萃分析中在试验的对照组中，相当一部分患者报告全等级和高级疲劳，这为以后尝试减轻与癌症相关的疲劳的研究提供基准。VEGFR-TKIs也可引起甲状腺功能减退，心脏功能障碍，贫血，骨骼肌萎缩和腹泻，这些都可能导致疲劳。
由VEGFR-TKI引起的疲劳意识可以帮助临床医生教育和准备接受这些药物的患者，从而可以改善患者与其临床医生之间的沟通。它可以提高临床医生有效监控疲劳的能力，并干预可能导致疲劳的因素，例如甲状腺异常，贫血或情绪低落。医师也可能能够提供针对疲劳的心理社会和药物干预措施。患者报告的结局可能有助于告知某些恶性肿瘤的治疗选择，尤其是在批准的具有相似疗效的靶向治疗之间。建议口服地塞米松对瑞格非尼相关的疲劳有预防作用。此外，目前的荟萃分析表明，vandetanib和axitinib不会增加癌症患者全等级和高等级疲劳的风险。这些发现可能为临床医生提供一些信息。
尽管肿瘤基因检测网已尽最大努力使混杂变量的影响最小化，但仍需要考虑一些限制。首先，本荟萃分析主要包括与瑞格非尼，vandetanib和axitinib有关的RCT，只有一项与靶向药乐伐替尼（lenvatinib）有关的RCT和与Cabozantinib有关的RCT。因此，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和cabozantinib引起的疲劳可能未在肿瘤基因检测网的研究中得到全面评估。理想情况下，肿瘤基因检测网将包含更多的包含靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和cabozantinib方案的RCT，但肿瘤基因检测网不知道有任何符合这些标准的进一步研究。其次，纳入的试验是由来自不同机构的不同研究人员进行的，因此，疲劳事件的报道发生率可能存在潜在的偏差。第三，CTCAE是评估不良事件的既定评估方法，但疲劳是主观的，具有多维症状。因此，利用CTCAE数据是本研究的局限性。而且，副作用通常取决于所讨论肿瘤的具体类型。此外，表征疲倦感，疲惫，沮丧，不适，动力丧失和脑力劳动能力下降的症状可能不会被记录为疲劳，这可能导致报告不足。最后，肿瘤基因检测网的文献搜索仅限于用英语发表的文章，这会产生一些选择偏差。疲劳，沮丧，感觉不适，动力不足和脑力劳动能力下降可能不会被记录为疲劳，这可能会导致报告不足。最后，肿瘤基因检测网的文献搜索仅限于用英语发表的文章，这会产生一些选择偏差。疲劳，沮丧，感觉不适，动力不足和脑力劳动能力下降可能不会被记录为疲劳，这可能导致报告不足。最后，肿瘤基因检测网的文献搜索仅限于用英语发表的文章，这会产生一些选择偏差。
总而言之，肿瘤基因检测网的荟萃分析是对13项RCT的最新系统评价，以全面研究与五种新批准的VEGFR-TKI相关的疲劳。当前的分析表明，使用五个新批准的VEGFR-TKI会增加全等级和高级疲劳的风险。在亚组分析中，所有等级疲劳的RR在药物类型中差异显着；但是，vandetanib和axitinib并未增加癌症患者全等级和高度疲劳的风险。根据癌症类型，治疗路线和治疗持续时间，全等级和高等级疲劳的RR没有明显变化。高等级疲劳的风险可能会随治疗时间而变化，而全等级疲劳可能不会。将来有必要对接受VEGFR-TKIs的癌症患者的疲劳发病机理进行进一步研究，并采取创新的预防和治疗措施。此外，还应进一步评估某些新型药物在预防和治疗疲劳中的作用。
|
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
