血液学疾病基因组测试 |
由于的开创性工作证明抑制BCR-ABL融合阳性细胞通过酪氨酸激酶在两个实验室抑制剂和诊所，为血液病的基因组测试已经成倍增加。奥巴马总统在2015年宣布“精准医学计划”，这预示着将基因组测试进一步纳入实践的先例。与许多新兴技术一样，基因组测试提出了一些重要的伦理问题，因为将其整合到患者护理中需要引起注意。在这篇综述中，肿瘤基因检测网研究了针对恶性和良性血液疾病的基因组测试性能中可能出现的伦理问题。肿瘤基因检测网介绍了2个临床案例，这些案例说明了血液学中体细胞和种系基因组测试的核心主题。这些问题包括：与知情同意有关的挑战以及基因组测试结果固有的不确定性；意外的基因组发现的前景；跨人群进行基因组测试的机会不同，并从中受益。随着基因组测试在血液学中的作用不断扩大，临床医生和研究人员必须意识到这些基本考虑因素。
戴维·琼斯是一位55岁的男子，他在当地新闻中获悉后就在健康成年人中进行了基因组筛查的临床试验。作为试验的一部分，他捐赠了一份用于全外显子测序的血液样本，并向他的医生提供了一份全外显子测序结果的报告。没有严重的医学问题，没有处方药，并且对系统没有任何评论。他没有血液恶性肿瘤，血栓形成，血液透析或早期无法解释的死亡的家族病史。他的测序结果揭示了JAK2-V617F突变，在49％的读段中可见，被描述为“可能具有致病性”，并被认为具有自然的体细胞性。在接受基因组测试之前，DavidJones认为他非常健康。现在，他知道在大多数患有骨髓增生性疾病的患者中都可见到这种突变。然而，突变在健康人的小部分还发现，对他们来说，它的临床意义是不太清楚。了解此突变本身并不会改变DavidJones的健康状况，但可能会影响他的构想。他的不确定性很大：测试可能发现了一种恶性疾病，或者只是使他充满了忧虑和痛苦，而没有任何反补贴的好处。
玛莎·戴维森是一位以前健康的阿什肯纳兹犹太血统的女性，现年35岁，她在数周内逐渐出现苍白和疲劳。全血细胞计数显示全血细胞减少。骨髓活检证实发育不全的诊断。将活检标本送去进行临床基因组测试，以找出导致发育不良的原因。结果表明47％的读数表明BRCA1中存在185delAG突变。玛莎·戴维森没有与遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征相符的个人或家族史，尽管她父亲身边的女性亲戚很少。她有2个健康的孩子，一个8岁的男孩和一个5岁的女孩。这种情况说明了血液学疾病基因组测试固有的复杂性。玛莎·戴维森接受在试图了解她的骨髓再生障碍性贫血基因检测，但在该185delAG突变BRCA1基因是高患病率的德系犹太人知名的创始人突变是与患和风险大幅增加有关卵巢癌。BRCA1蛋白质也是范可尼贫血BRCA途径中，破坏时，可诱发许多其它肿瘤，包括血液学恶性肿瘤的一部分。尽管必须进行其他测试才能确定该变体是体细胞系还是种系，除骨髓衰竭外，极有可能患有先前未被诊断的癌症易感综合症。
这些案例凸显了知情同意对于基因组测试的重要性。知情同意需要向患者提供信息，充分理解该信息，并在知情和自愿的情况下做出决定。在这个定义中隐含的是对干预的每个不同潜在结果的理解。基因组测试扩大了这种结果的可能性，包括发现偶然或继发性发现，对患者及其生物学亲属都有影响。为了优化真正的知情同意，越来越多的专业医学协会建议在进行此类测试之前进行全面咨询。咨询是耗时且昂贵的，但已被证明可以有效地增加人们对基因组测试的好处和局限性的了解。在进行基因组测试之前，咨询尤其重要，这与许多其他医学测试的不同之处在于，可能返回的结果范围广泛且通常是无法预料的。在案例1中，戴维·琼斯收到了意外的偶然体细胞发现，但是基因组测试可能还发现了致病性种系变体或不确定意义的变体。测序可能还没有发现已知或怀疑与遗传风险有关的种系变异，这一结果不应被解释为“阴性”，但许多人可能会感到失望。综合检测前咨询可以帮助这样一个大范围的可能的结果做好准备的患者。
尽管前测基因组咨询非常重要，但是谁来提供它的问题尚未解决。许多医生对其遗传基因组知识信心；许多机构没有雇用专职的遗传咨询师，甚至遗传学家和遗传咨询师对骨髓源性疾病的遗传易感性可能不如对实体瘤的易感性强，因为对实体瘤的认识已久了。尽管如此，由于基因组测试进一步整合到血液病患者的临床护理中，因此测试前咨询变得越来越重要。它可以确保患者从此类测试中警惕各种可能的发现，并可以选择在与他们的价值观和优先事项相一致时放弃测试。许多人不希望获得有关其遗传风险的信息，尤其是他们无法干预的遗传风险。尽管并非没有限制，但这一愿望通常在所谓的“不知情权”下得到尊重。一项只有在拒绝的决定是知情的情况下才有意义的权利。
考虑到基因组测试的复杂性，临床医生探索患者的希望和期望作为预测试咨询的一部分也很重要。这并不奇怪，患者有高，有时不切实际的希望基因测试，但同样也可以医生的真实。不幸的是，大多数基因组测试的经验并没有像酪氨酸激酶抑制剂的使用那样成功，但是患者和研究对象经常听到并希望获得这些成功。作为一名健康的志愿者，DavidJones可能对测试没有很高的期望，但他也不太可能期望自己收到的结果。玛莎·戴维森可能希望基因组检测能够提供有关其诊断的线索，从而为治疗提供依据，但她可能没有想到得知自己可能患有癌症易感综合症。至关重要的是，所有接受基因组测试的人员都必须在测试前接受充分的咨询，以确保他们的期望与现实和可能的结果相符。此外，解决文献中这种不足的研究将是无价的。
一旦进行了测试，由于解释结果所固有的复杂性，仍然存在其他挑战。胚系基因组变异通常根据其致病性进行分类。虽然准则已进行分类的基因组变异体的发展，实验室定期不同意变种应如何分类，和努力的体细胞变体正在进行标准化分类。即使在单个机构中，关于给定变体的致病性的相互共识也可能只是中等程度。此外，一旦确定了变体的致病性，就必须确定其临床意义以及应如何向定单提供者和患者报告。这些判断可能会因多种因素而异，包括报告发布时可用的科学证据以及进行测试的环境。例如，当对有核外周血细胞进行基因组测试时，可能很难确定变体是种系还是体细胞以及这些变体的重要性。据报道，在诸如维斯科特-奥尔德里奇综合症和范科尼贫血等疾病中，体细胞突变的出现和消失证明了这一困难。
不确定的意义值得特别关注的变种，因为对于这样的调查结果报告的做法完全是可变的，和VUS的相关性的可能性通常被认为是取决于它是否被偶然或为相关的诊断测试的一部分，发现表型或家族史。如果发现与测试目的无关，则有人主张仅报告致病性和可能的致病性发现。肿瘤基因检测网将在下面更详细地讨论此主题。随着时间的流逝和新知识的获得，给定变体的分类及其结果的临床意义可能会发生变化。变体的解释可能会演变的可能性，例如，VUS可能会被重新分类为可能的病原体，或者可能的病原体可能被重新分类为可能的良性，这给患者，临床医生和临床基因组学实验室带来了挑战。目前，尚无建立的标准，无法由基因组学实验室定期重新解释以前报道的变体。在实验室没有明确相反的陈述的情况下，临床医生和患者不应指望收到未经请求的修订解释通知。相反，如果他们对变体的解释是否随时间变化有疑问，则应主动与原始实验室联系。
在直接面向消费者的基因组测试中，情况甚至更加晦暗，其中没有临床医生与接受测试的患者讨论结果及其意义，从而增加了产生误导性或不正确的解释和结果交流的可能性。支持直接面向消费者的基因组测试的一个主要论点是根据测试结果进行健康变化的可能性，但是越来越多的证据表明这种变化并不常见。这种缺乏行动只会增加基因组测试固有的不确定性，知情同意书讨论必须解决这一不确定性。尽管通常将成年患者的基因组结果报告给患者，但是如果成年患者在返回结果之前死亡或丧失能力，则会出现有关谁应该接受结果的问题。当在有结果可能出现之前照料可能死亡的患者时，订购基因组检测的临床医生或遗传顾问应请患者识别并记录如果患者自己无法接受结果应接受结果的指定人员。
基因组测试中的许多道德挑战来自偶然发现和次要发现的可能性测试的主要目的。虽然大多数病人和研究参与者希望获得他们的所有基因组的结果，许多没有充分理解这些结果的影响。健康素养是医疗实践中的主要挑战，对基因组学的理解也不例外。例如，已经接受癌症基因组测试的少数患者并不知道这种测试可以发现癌症风险。在情况2中，戴维森女士可能不了解该测试可以提供有关她将来患癌风险的偶然数据，并且如果可以选择的话，她可能并不需要该信息。
偶然发现不仅与癌症易感综合症的发生有关。根据测序的范围和分析方法，玛莎·戴维森可能也意外地得知她在MYBPC3中携带致病性突变，从而增加了肥厚型心肌病或导致亨廷顿病的HTT突变的风险。美国医学遗传学和基因组学院最近发布了指导原则，支持在某些偶然的基因组发现中返回结果，包括在基因组中进行外显子组或基因组测序时，可能导致癌症易感综合征，某些心血管疾病以及少数其他情况的风险的突变。临床上。尽管美国医学遗传学和基因组学院最初建议强制性返回某些偶然发现的结果，但随后它响应遗传学家，生物伦理学家和其他人的批评，批准了选择退出的选择。
基因组测试的含义不仅适用于同意进行测试的个人。如果基因组变异在种系中，则该个体的孩子，兄弟姐妹和其他遗传亲属也可能处于危险之中。尽管在美国，个人健康信息是机密的，并且受到《健康信息可移植性和责任法案》和现代医学道德守则的保护，但是当机密性使他人的健康安全处于危险之中时，存在例外情况。这些例外构成了法律的基础，要求法律向法律当局报告对另一人的迫在眉睫的伤害，这是一项义务，是向卫生部门报告某些可传播感染的法定报告。这些原则已以“警告义务”的形式应用于遗传基因组数据，其中指出，有义务在发现易感个体时提供此类风险信息。63临床医生通常通过向患者披露遗传风险信息并鼓励他们向亲属告知其风险，以便他们可以进行检测来履行这项职责。
未成年人中的基因组测试提出了与偶然或继发性发现的可能性有关的特别复杂的问题。有些人认为，除非对儿童进行干预以改变其风险，否则不应为儿童患者检验或报告与成人发病条件相关的基因偶然发现。在本次辩论的核心论点是有益于儿童和她知道遗传风险的父母是否胜过一个事实，即没有任何动作，孩子可以在基于这种遗传信息，这将影响发病率目前或死亡率。那些反对将这些发现返回给儿科患者的人指出，孩子享有开放的未来的权利，即孩子成年后能够自行选择是否接受这种预测性基因组测试。相比之下，那些主张返回这些结果的人则指出了知识的潜力，可以通过提示患者将来可能采取的行动，使患者和患者的成年亲戚从中受益，从而提醒他们潜在的风险。越来越多的文献地址附加伦理问题，在未成年人的基因组测试值得考虑但是对这些内容的详细讨论超出了本文的范围。
偶然的和次要的发现提出了进一步的挑战，这些挑战涉及需要额外的测试，测试的保险范围以及遗传歧视的可能性。首先，DavidJones和MarthaDavidson的意外结果可能需要验证性测试，可能还需要其他测试干预。虽然常常被看作是结束了“诊断奥德赛”，基因测试必须开始，有时会导致这样的结论：初步结果呈假阳性的可能。第二，健康保险公司的政策在其覆盖的基因测试类型和情况方面存在很大差异。对于大卫·琼斯而言，他的保险公司可能没有症状，而且他没有症状，并且最初的检查是作为研究试验的一部分进行的，因此他的保险公司可能无需支付费用。最后，尽管2008年的《遗传信息非歧视法》为美国的个人提供了针对健康保险和就业方面的遗传歧视的保护，和《经济适用医疗法》可以防止个人健康保险市场中由于先前的条件而受到歧视。这些保护不适用于其他形式的保险。幸运的是，基于遗传易感性的歧视案例很少见。
卫生和保健方面的差距是医学面临的最大问题。尽管技术进步可能会缩小这些差距，但只有所有人都能平等获得进步并从中受益时，才会有改善。目前，基因组测试的潜在利益分布不均。在诸如癌症基因组图谱之类的基因组测序库中，与非西班牙裔白人相比，种族和少数族裔的测序数据代表性不足。如果没有强大的来自种族和少数族裔成员的正常基因组和致病基因组数据集，那么在这些群体的成员之间解释基因组发现将是一项挑战。最近比较弗雷明汉和杰克逊心脏研究参与者中已知病原体变异率的工作发现，弗雷明汉的变异频率要比杰克逊队列高得多。国家心脏，肺部和血液研究所的外显子组测序项目揭示了相似的民族差异模式。与欧洲血统的个体相比，非欧洲血统的个体所携带的致病基因组变体更少是不可能的。相反，肿瘤基因检测网可能缺乏少数群体的足够基因组数据来自信地确定病原体或可能的病原体发现。除了可能无法充分诊断病原体基因组发现外，少数群体对正常基因组格局的了解不足也会导致假阳性误诊的数量过多。结果，从种族和族裔少数群体的个体在两个假阳性和假阴性基因检测结果的风险增加与多数群体的个体进行比较。
这种不平等不仅存在于基因组数据存储库领域。与在人群中的代表相比，种族和少数族裔成员中的基因组测序研究试验和全基因组关联研究的入学率通常不成比例地低。此外，新的数据表明，在血液系统恶性肿瘤的基因组测试最大的成功故事，利用酪氨酸激酶为慢性粒细胞白血病抑制剂，似乎从欧洲背景的，而不是非裔美国人赋予更大的生存利益的个人。无论这种结果差异是与生物学差异还是其他因素有关，它都突出表明需要改进策略以确保所有人群都能平等获得基因组检测及其益处。最后，正如在一些较不富裕的国家和地区获得昂贵治疗药物的途径受到限制一样，获得高级基因组检测的途径也是如此。临床医生和决策者必须优先考虑公平获得临床必需的基因组测试在全球范围内。
自2001年人类基因组计划完成以来，基因组测试所需的时间和成本呈指数级下降，而处理测序产生的大量数据所需的存储和计算能力却急剧增加。在此间隔内，基因组技术已越来越多地集成到临床研究和患者护理中。但是，与任何新技术一样，血液学疾病的基因组测试并非没有缺陷。在执行基因组测试之前，必须格外小心，以确保考虑到核心的道德考量，包括知情同意和未预期偶然发现的前景。同时，需要努力减少获得基因组测试并从中受益的不平等的可能性。正如1990年代酪氨酸激酶抑制剂的发展所证实的，基因组测试为血液系统疾病的诊断和治疗打开了令人兴奋的新局面。 |
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
