血液中类胡萝卜素和视黄醇 |
肺癌是全球男性中最常见的癌症，是女性中第三大常见癌症，2012年，肺癌导致182万例，死亡159万人。自1980年代中期以来，男性的发病率下降了1.9％，而2000年代中期则为女性，下降了1.2％。男性和女性的死亡率从2004年和2008年每年分别下降2.6％和0.9％。吸烟占所有肺癌的80％以上和日益增加的风险是平行于烟草使用的增加。饮食还可以在肺癌病因中发挥作用。在饮食因素中，水果和蔬菜因其潜在的抗炎和抗氧化特性而备受关注。类胡萝卜素主要存在于水果和蔬菜中。已发现的类胡萝卜素的血液要在几个研究蔬菜和水果的摄入量高度相关，并且被认为是水果和蔬菜的摄入量生物标记。
根据世界癌症研究基金/美国癌症研究所从2007年以来的第二份专家报告，含有类胡萝卜素的食品可以预防肺癌。相比之下，两项大型的随机双盲安慰剂对照试验，即a-生育酚-B-胡萝卜素和B-胡萝卜素与视黄醇功效试验显示，在补充高危人群中肺癌风险增加用高剂量的B胡萝卜素a生育酚。先前的一项前瞻性观察研究的荟萃分析表明，番茄红素和总类胡萝卜素与肺癌风险之间存在显着的负相关关系，但是，关于类胡萝卜素血药浓度的研究数量有限，因此没有探索剂量反应的形式类胡萝卜素与肺癌的关系。最近，两个额外的前瞻性研究已经发表，其中包括11003名参与者和368例肺癌病例。作为WCRF/AICR持续更新项目的一部分，肿瘤基因检测网对队列研究进行了更新的系统综述和荟萃分析，旨在阐明血液类胡萝卜素与肺癌风险之间的关系。视黄醇也被列入，因为随机对照试验的结果相互矛盾的审查。
研究类胡萝卜素和视黄醇的血药浓度，直至2006年1月，约翰·霍普金斯大学的几位审稿人对WCRF/AICR的第二份专家报告进行了研究12。由于所有相关研究均已通过PubMed搜索进行了识别，因此肿瘤基因检测网从2006年1月至2014年12月搜索了PubMed数据库。包括前瞻性队列研究，嵌套病例对照研究或病例队列研究，这些研究报告了相对风险和特定类胡萝卜素的95％置信区间的估计值，总计类胡萝卜素或视黄醇在血液和肺癌中的发生率或死亡率。如果同一研究有多个出版物，则选择包含最多病例数的最新出版物。
从每个出版物中提取了以下数据：第一作者的姓氏，出版年份，进行研究的国家，研究名称，随访时间，样本量，性别，年龄，病例数，实验室分析方法，浓度类胡萝卜素或视黄醇以及相关的RR和95％CI，以及用于分析调整的变量。约翰霍普金斯大学的几位审稿人在WCRF/AICR第二专家报告的系统文献审阅期间，对截至2005年12月的文章进行了搜索和数据提取。2006年1月至2014年12月的搜索和提取工作由伦敦帝国学院的CUP小组进行。对血浆中类胡萝卜素和视黄醇的最高浓度与最低浓度进行了荟萃分析，并进行了剂量-反应与肺癌的关系。随机效应模型用于计算汇总RR和95％CI，以考虑跨研究的异质性。异质性是使用确定Q和我2统计，并在分层分析进行了探讨，当有在分析八个或更多的研究。如果文章中未提供连续的风险估计值，则使用广义最小二乘趋势估计从类别数据中得出剂量-反应关联和95％CI，这需要与至少三类血药浓度相关的RR和CI，每个类别的病例数，非病例或随访的人年数。
如果在文章中提供了，则使用每个类别的平均值或中位数，或者为仅按类别报告了一系列类胡萝卜素和视黄醇血药浓度的研究计算中点。当类胡萝卜素/视黄醇浓度的最高或最低类别的范围是开放式的时，假定其宽度与相邻类别的宽度相同。如果文章中仅报告了病例或人年总数，并且暴露量按分位数进行了分类，则将病例或人年总数除以分位数便可以计算出病例或人年的分布。如果分别报告了男性和女性的结果，则在进行其他研究合并之前，使用固定效应荟萃分析将其合并。对于研究，报道了血液中的浓度umol/L时，各单位转换为u克/100毫升通过将在浓度umol/L的通过0.01863为a胡萝卜素，B胡萝卜素，番茄红素，以及总类胡萝卜素，和由B-隐黄质，叶黄素/玉米黄质和视黄醇分别为0.01809、0.01758和0.03491。使用分数多项式模型评估了类胡萝卜素和视黄醇的血药浓度之间潜在的非线性剂量反应关系，并确定了最合适的二阶分数多项式回归模型。两尾P<0.05被认为具有统计学意义。在所有分析中，都包括对混杂因素进行了最全面调整的每篇论文的结果。所有分析均使用Stata版本12软件。
通过搜索持续更新项目确定的29,513篇文章中，符合纳入标准的28篇文章。排除了十种出版物；五份是重复出版物，五份出版物没有提供足够的数据进行分析。总共18个出版物被包括在分析。14个研究报告了B胡萝卜素上七项研究a胡萝卜素和B隐黄素对番茄红素，六研究，叶黄素和玉米黄质并在总类胡萝卜素五项研究。12个研究为视黄醇上。九个出版物是男性中只有和九个出版物是在男性和女性。8项研究来自美国，4项来自欧洲，4项来自亚洲，1项来自澳大利亚。五个研究被列入剂量-响应荟萃分析。观察到显着的逆相关性。5为增量的总RRu克/100毫升为0.66。有没有异质性，或出版或小书房偏差。为最高与最低分析整体RR为0.70在七个研究中。非线性荟萃分析仅可包括三项研究，未观察到非线性证据，P=0.11。
九个研究被列入剂量-响应荟萃分析。观察到显着的逆相关性。为增加20的总RR为0.84克/100毫升。有适度的异质性，并没有发布或小书房偏差。在最高与最低分析在14个研究中。有一些证据表明肺癌和B-胡萝卜素的血液浓度呈非线性反应，曲线显示在B-胡萝卜素的低浓度范围内斜率略陡，但是，存在的横跨的范围内的逆剂量反应关系明确的证据B胡萝卜素浓度。六项研究被列入剂量-响应荟萃分析。观察到无统计学意义，逆相关。有高的异质性。Egger检验没有证据表明出版偏倚。类似地，在最高与最低分析。虽然，测试为非线性是显著并且有在较低血液浓度稍微更强的相关B隐黄素，该协会是从5几乎线性u克/毫升和上述。
五个研究被列入剂量-响应荟萃分析。观察到边缘显著负相关。有适度的异质性，并发表偏倚。为高与低分析整体RR为0.68在六项研究。有一些证据表明肺癌的非线性剂量反应和番茄红素的血药浓度。逆剂量-响应关联出现在番茄红素的低血液中的浓度要更强中。五个研究被列入剂量-响应荟萃分析中的最高与最低的分析和六项研究。没有观察到明显的关联。为增加40的总RRu和对于最高与最低分析RR为0.86。没有观察到非线性关联的证据，尽管有人暗示在更高的浓度下存在负关联。四个研究被列入剂量-响应荟萃分析。为增加100的总RRu克/100毫升为0.66。Egger检验没有证据表明出版偏倚，但研究数量很少。为高与低分析整体RR为0.64：。由于需要研究的数据很少，因此未进行非线性剂量反应分析。八个研究被列入剂量-响应荟萃分析。观察到显着的逆相关。为增加70的总RRu毫升克/100为0.81。有证据表明没有发表偏倚。在高与低分析整体RR为0.72。有一些证据表明肺癌和血清视黄醇具有非线性剂量反应，且CI值较高时暴露量较高。在MEC队列中没有观察到关联，其中视黄醇的血药浓度高于其他研究。
仅对血液中的B-胡萝卜素和视黄醇进行了按性别，癌症结局和地理位置分类的亚组分析，因为对其他血液类胡萝卜素的研究很少。由于缺乏包括研究在内的此类数据，因此无法根据吸烟状况或肺癌的组织学类型进行分层分析。进行了以禁食状态分层的亚组分析，并且没有强烈的证据表明存在不同的关联，因为CI大部分重叠。当重复分析，排除高风险人群的三项研究逆剂量-反应关系略有0.84到0.81。在按性别分层分析，关联在男性但在妇女，其统计功率为低。该协会在肺癌死亡率研究更强比在肺癌的发病率的研究，但有关联作为顺式差没有强有力的证据是重叠的。就地理位置而言，该结果仅在美国进行的研究中有意义，而在亚洲中则无意义。男性观察到剂量-反应呈负相关，而女性则没有观察到相关性。每70汇总RR是为0.76和1.01的男性和女性，分别。总体估计不再统计学显著当在高危人群研究被排除中。分析中仅剩下四项研究。在按地理位置进行的分层分析中，结果仅在亚洲进行的研究中有意义，而在美国中无意义。
在这项荟萃分析中，血液中a-胡萝卜素，B-胡萝卜素和总类胡萝卜素的浓度与肺癌风险呈反比关系。还观察到与视黄醇的血液浓度成反比。总血液中类胡萝卜素和视黄醇浓度最高的受试者与最低血液浓度的受试者相比，其RR分别降低19％和34％。这些分析几乎没有异质性的证据。除了对番茄红素的分析之外，没有证据表明使用的统计学检验有偏倚。但是，研究数量有限。据肿瘤基因检测网所知，这是第一个检验类胡萝卜素和视黄醇血药浓度与肺癌风险之间潜在的非线性关联的荟萃分析。非线性剂量反应分析表明，所有类胡萝卜素的含量呈反比关系，通常，最低剂量的类胡萝卜素和视黄醇比最高剂量的剂量-反应关系更强。番茄红素和视黄醇的非线性最明显，在最高浓度下其剂量-反应曲线趋于平坦，而大多数其余的类胡萝卜素缔合在最低浓度下均比最高浓度略强，但存在明显的逆关系。剂量-反应关系与类胡萝卜素浓度增加进一步降低风险。
这项研究在解释结果时有几个局限性。吸烟倾向于与水果和蔬菜的摄取量较低相关联，脂肪摄入量高和酒精消费量的增加和吸烟者的一些类胡萝卜素的降低血液浓度。因此，可能观察到的逆相关性可能是由于吸烟造成的残留混杂。除了一项仅针对进行了调整的研究外，肿瘤基因检测网分析中包括的所有研究均至少针对吸烟状况进行了调整，但是没有足够的数据来按吸烟状况进行亚组分析。在唯一一项对吸烟者和从不吸烟者/从未吸烟者显示单独结果的研究中，仅在当前吸烟者中观察到a-胡萝卜素和B-隐黄质与肺癌死亡率成反比，在从未吸烟者/以前吸烟者中则未见，但是，在先前对水果和蔬菜摄入量的荟萃分析中在类胡萝卜素和肺癌的风险方面，肿瘤基因检测网发现从不吸烟者的总结性RR与目前或以前的吸烟者相比相似，尽管从不吸烟者的能力有限，因为病例数不多。
由于缺乏按吸烟状况分层的数据，因此从未吸烟者需要进一步研究，以排除吸烟带来的潜在混淆。由可能与所研究的生物标志物的血液水平和肺癌相关的其他因素造成的残留混杂也是可能的。当高危人群高危矿工，暴露在重度吸烟者或人的研究石棉被从敏感性分析的荟萃分析排除，有逆协会B胡萝卜素稍微从16加强％至19％，与视黄醇的负相关不再具有统计学意义。尽管有大量研究可以纳入B-胡萝卜素和视黄醇的剂量反应分析中，但其他类胡萝卜素的报道却较少。在男性中观察到相反的关联，而在女性中则没有，并且这是否是由于残留的混杂，在女性中分析的病例数少还是性别差异尚不清楚，需要进一步研究。
此外，类胡萝卜素和视黄醇的血液浓度可能不仅反映饮食摄入，但可以通过饮食，代谢和吸收，和遗传变异的脂质含量的影响。由于类胡萝卜素和视黄醇是脂溶性的，因此饮食中的脂质含量会增加吸收。一些类胡萝卜素，包括a和B-胡萝卜素，以及B-隐黄质，可以部分代谢为视黄醇，尤其是在维生素A浓度不足的人群中。可以通过饮食中的脂肪含量，与其他类胡萝卜素的竞争，结肠发酵的程度以及激素因素来调节类胡萝卜素的吸收和生物利用度。这项荟萃分析的结果进一步证明，高浓度的类胡萝卜素和视黄醇作为水果和蔬菜摄入的生物标志物，与降低肺癌风险有关。类胡萝卜素存在于许多不同类型的水果和蔬菜中，据流行病学研究表明，饮食中绿色和生蔬菜，胡萝卜和西兰花的摄入量与血液中的a-胡萝卜素，B-胡萝卜素和叶黄素与玉米黄质的浓度有关。水果和块根类蔬菜，胡萝卜和番茄制品是血浆中B-隐黄质，a-胡萝卜素和番茄红素的良好预测指标。
与许多观察性研究的结果和目前的荟萃分析，两个大型随机对照试验，在ATBC和尖，表明肺癌的高剂量补充风险增加B吸烟者中胡萝卜素。在高剂量的风险增加，可能与的促氧化活性B时如在高剂量的补充给药于重度吸烟者胡萝卜素。另外，RCT和观察性研究结果的差异可能是因为高血质类胡萝卜素和视黄醇可能只是水果和蔬菜摄入量高的标志，但本身可能不是其组成部分负责产生有益的效果。水果和蔬菜不仅是类胡萝卜素的良好来源，而且还包含许多其他维生素，矿物质，纤维，抗氧化剂和许多植物化学物质，它们可能具有抗肺癌的潜在保护作用，并且许多成分可能协同作用。
这项荟萃分析的优势在于纳入了前瞻性队列研究，该研究避免了潜在的回忆偏倚，并且比病例对照研究更不容易出现选择偏倚。一些分析包括大量病例，并具有检测相对较小关联的统计能力，但对于某些微量营养素，能力可能不足。如前所述，大多数研究针对主要混杂因素进行了调整，包括吸烟状况，强度，吸烟时间和其他吸烟变量。大多数研究使用高效液相色谱测量类胡萝卜素和视黄醇的血药浓度。通过癌症登记，死亡证明和医院记录确定了纳入研究中的癌症结局，且随访失误极低。总之，较高的血液中总类胡萝卜素，a-胡萝卜素，B-胡萝卜素，番茄红素和视黄醇的浓度与患肺癌的风险呈负相关。但是，由于从未吸烟者缺乏数据，需要进一步按吸烟状况分层进行大规模研究，以排除吸烟造成的残留混淆。 |
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