药物遗传学检测 |
药物不良反应是医源性发病率，死亡率和过量的成本的主要原因。他们的死亡最常见的原因之一，并估计成本￡1十亿和$US4十亿，每年在英国和美国，识别具有ADR风险的患者的方法代表了实现良好健康结果的重要干预方法。尽管风险分层可能是基于临床特征，例如患者的肾功能，年龄或可能使用的相互作用药物，但高达10–20％的ADR可能是由于遗传因素引起的。遗传多态性例如可能导致代谢效率低下，从而导致药物或有毒代谢产物的积累，或导致免疫介导的ADR，例如史蒂文斯-约翰逊综合症或有毒的表皮坏死溶解，这很少见，但可能致命。
但是，已证实的遗传关联到临床有用测试的翻译有些令人失望。尽管194种含有药理学信息的药物标签已获得美国FDA，欧洲药品管理局或日本药品和医疗器械局的批准，但只有45种是强制性的-其中只有10种与ADR有关。这些包括与阿巴卡韦和人白细胞抗原-B*57：01，SJS和TEN与卡马西平和相关的HLA-B*15：02，在实施例拉帕替尼诱导的肝细胞毒性的HLA-DQA1*02：01或HLA-DRB1*07：01等位基因，并与贫困和丁苯那匹莫齐特剂量相关毒性CYP2C9代谢者。
在开始使用阿巴卡韦治疗HIV之前，最成功的HLA-B*57：01药物遗传学测试有效消除了先前在大约5％的欧洲治疗人群中观察到的超敏综合症。HSS会导致全身性疾病，包括发烧和斑丘疹，通常在停药后会消退，但即使反应继续服用阿巴卡韦，或开处方给已经经历过反应的人，这仍可能致命。HLA-B*57：01的成功部分归因于其较高的负面预测价值没有等位基因-patients极不可能开发免疫超敏反应阿巴卡韦也因为临床有效性[有力的证据和成本效益。
令人担忧的是，与非遗传生物标志物相比，基因检测需要更高的证据阈值，这可能会限制临床上有用的药物遗传学检测的范围。尽管如此，人们仍认为测试成本很高，而且对于医疗保健支付者而言，可能并不意味着物有所值。因此，确定具有成本效益的测试可以为政策制定者提供必要的证据，以促进更快速，更广泛的采用。迄今为止，有关的药理学试验的经济学公开的文献的点评，要么被广泛的，以包括预测疗效和易感性的ADR[试验，或受限于特定的测试或治疗类[。本审查旨在系统地审查旨在预防或减少ADR发生率的药物遗传学测试的经济评估。这些可被视为对遗传变异的测试，这些遗传变异可介导个体对ADR或对治疗的治疗范围之外的敏感性。
系统审查规程已在PROSPERO中注册，并根据审查和传播中心对医疗保健进行审查的指南进行，并根据“首选报告项目”进行了报告。系统评价和荟萃分析指南。肿瘤基因检测网使用Embase和MEDLINE以及NHS经济评估数据库在文献中搜索了直到2015年6月从数据库概念发布的相关文章。搜索词由四个子句和布尔“AND”运算符组成。这些涉及药物遗传学测试，经济评估，药物不良反应和药物。搜索仅限于对人类主题的研究，并以英语编写。肿瘤基因检测网不包括社论，信件，历史文章，摘要和评论。从其他相关的系统评价和纳入研究的参考清单中确定了更多文章。两名审稿人独立筛选了标题。任一审稿人认为符合纳入标准的文章均独立摘录。在审稿人同意该文章符合纳入标准的地方，检索了全文；分歧由第三位独立审核者解决。必须进行研究，以对药物遗传学测试进行全面的经济评估，该遗传学测试介导处方药导致ADR或不良事件的风险。肿瘤基因检测网排除了侧重于基因分型以指导疗效或仅因替代用药策略而提及不同不良事件的研究。如果使用药物遗传学测试评估症状复发的风险，则也排除研究。
提取了以下研究特征的数据：出版年份，药物，疾病，人群，基因型，基因型流行率，ADR，成本估算观点和经济评估类型。提取的结果是事件减少，死亡率降低，质量调整生命年的增加，临床效果，测试成本，治疗成本，增量成本，每个QALY或生命年的增量成本以及每个不良反应的成本/event避免了。报告质量是根据《综合健康经济评估报告标准》指南进行评估的。针对24个清单中的每一项对研究进行评分。报告的总体质量以适用项目的百分比得分表示。得分高于任意阈值85％的研究被认为具有较高的质量。从清单中报告单个项目的质量在叙述中得到了进一步扩展。如果测试有效性的基础临床证据是基于可能有偏差的观察数据，则即使进行良好的经济评估也可能不可靠。因此，肿瘤基因检测网仔细研究了其分析中所包括的临床获益的基础证据的性质。结果显示为个别研究的摘要。由于结果，方法和设置的异质性，因此不宜合成结果或进行经济发现的任何元合成。在监管要求或有关测试的建议的背景下报告结果。
分别在Embase，MEDLINE和NHSEED中鉴定出总共639、307和83篇文章，共845篇独特文章。从其他来源中发现了另外七篇文章。肿瘤基因检测网检索了63篇论文全文，其中47篇符合纳入标准。角度在研究中的8不清楚。四项研究并没有明确规定的建模方法。四个研究报告没有明确提及的时限内，但一生的时间跨度可以假设为两个这样的。在指定时间范围超过一年的建模研究中，五研究没有指定成本和结果被打折。在其余部分中，成本和成果的折现率符合国家准则，每年的比率为1.5％至5％。敏感性分析的报告是混杂的，已经进行了确定性单变量敏感性分析和多元概率敏感性分析的证据。支持药物遗传学测试有效性的大多数证据并非基于随机对照试验。一些研究是含糊有关证据源。他人引'的文献检索，'队列研究'，'回顾性基因分型'，'医院数据'，'关联研究'，'荟萃分析'，“FDA或“病历和访谈”。而14个研究参考了试验和随机研究，只有7经济评估用于药物遗传学测试[有效性的证据RCT;其余表示试验的遗传子的研究，进行了主要设计用于其他目的或没有，事实上，随机对照试验。
开具阿巴卡韦用于治疗HIV的处方，并且超敏反应已与等位基因HLA-B*57：01相关。对HLA-B*57：01进行的所有经济评估均被认为是高质量的评估结果，大多数研究表明，与基于abacavir的HIV疗法的通用处方相比，该测试占主导地位或具有成本效益。在新加坡进行的一项研究考虑了不同的人群，发现测试仅对具有较高CD4细胞计数的印度人群具有成本效益，因为在其他接受测试的人群中等位基因频率较低。在使用6-MP或其前药硫唑嘌呤之前，考虑进行TMPT测试的成本效益的研究在不同地区和疾病地区的结果参差不齐。尽管许多高品质的研究，发现测试是成本节约或支配标准剂量，基于在RCT证据的评价表明，测试要么不符合成本效益或成本更低，效果更差。表型测试比基因分型便宜或更具成本效益，这更符合实践。FDA建议在开硫唑嘌呤之前先进行基因检测，而PMDA和加拿大卫生部都指出，存在一些可决定疗效，剂量或毒性的可行遗传变异。
别嘌醇引起的超敏反应与HLA-B*58：01相关。两项高质量的研究考虑了在痛风中服用别嘌呤醇之前进行基因分型的成本效益，发现基因分型占主导地位或具有成本效益。尽管有证据支持测试，但目前尚无FDA或EMA建议，而美国风湿病学会指南建议对ADR高危患者进行基因分型，包括那些患有慢性肾功能不全的患者。开处方卡马西平的患者中HLA-B*15：02与SJS和TEN风险增加有关。有三个经济评估HLA-B*15：02：两人在泰国进行的，一个在新加坡的。在两项泰国研究中，一项发现测试可以节省成本，但是所使用的假设比较者没有ADR的风险，并且假定成本和有效性均与卡马西平相同。另外两项研究，对现实的对照药物，基因分型发现，在基本情况符合成本效益，但成本效益是敏感的患病率HLA-B*15：02;尽管对新加坡华人和马来人而言成本效益高，但基因分型对新加坡印度人而言并不划算。FDA要求在使用卡马西平之前对HLA-B*15：02进行基因检测，这是HCSC建议的。在台湾，测试是例行的，基因分型费由国民健康保险支付。HLA-A*31：01还与卡马西平引起的SJS，TEN，超敏反应综合征和其他较轻的皮肤爆发有关。一项英国的研究发现，在开具卡马西平之前进行基因分型对于刚诊断为癫痫的患者而言具有成本效益。加拿大药物基因组学网络药物安全性的临床推荐小组建议，对于先前未曾服用卡马西平且携带至少一种HLA-A*31：01等位基因的患者，不应开用卡马西平。UGT1A1*28与伊立替康的不良反应有关，其中包括严重的中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，骨髓抑制和腹泻。两个高质量的研究发现基因分型来支配或具有成本效益。第三项研究发现，基因分型在非洲和白种人人群中占主导地位，但对亚洲人群而言并不划算。监管机构指出，基因检测是可行的。
华法林是一种香豆素衍生物抗凝剂，具有狭窄的治疗范围和剂量反应的较大差异。因此，可能发生不良事件，包括出血风险增加。几种标记物与香豆素衍生物的剂量需求变化有关。十研究中考虑的华法林的处方，其中八个是在美国进行的之前测试的成本效益。结果混合，用六项研究表明基因分型是显性或成本有效的，但四个高品质的研究表明，基因分型是不符合成本效益。一项高质量的研究发现，与标准剂量相比，基因型指导的苯丙香酚剂量更经济有效。FDA和HCSC对华法林的药理作用测试结果有可操作性。
氯吡格雷可导致不良的心血管事件，这些事件与CYP2C19等位基因功能降低有关。四项高质量研究认为，在开具氯吡格雷处方前进行基因分型具有成本效益，第三代噻吩并吡啶可作为替代选择。三项研究比较了三种策略：所有患者均接受氯吡格雷，所有患者均接受普拉格雷，对阴性患者进行氯吡格雷进行基因检测，对阳性患者进行普拉格雷进行基因检测。所有人都发现基因分型占主导地位。第四项研究将替卡格雷列为比较剂。基因分型与通用氯吡格雷相比具有成本效益，但通用替格瑞洛可能比基因分型更具成本效益，取决于成本效益阈值，据报道，增量成本效益比“通常在可接受的范围内”。FDA建议在氯吡格雷之前进行基因检测，并在EMA，PMDA和HCSC中注明可操作的药理学信息。
氨基糖苷类会引起耳毒性，这与人线粒体DNA的12SrRNA基因中的A1555G突变有关。在美国进行的一项高质量研究得出的ICER为每QALY获得79,300美元的ICER，这并不划算。FDA和EMA均未注明对基因分型的任何要求。进一步的经济评估考虑了在小儿实体瘤病例中在顺铂处方前进行TPMT测试以减少耳毒性的发生。研究发现测试可以节省成本。然而，很难从单一的成本效益分析中就更广泛的背景下基因分型的成本效益得出有意义的结论。FDA指出可用于顺铂的药物遗传学，但不常规推荐进行基因检测。一项高质量的评估风湿性关节炎甲氨蝶呤治疗前亚甲基四氢叶酸还原酶C677T突变测试的高质量研究发现，该测试在常规给药中占主导地位，尽管目前尚无FDA或EMA建议进行测试。
口服避孕药已与静脉血栓栓塞事件如深静脉血栓形成有关。两项研究处方口服避孕药[测试之前测试对于凝血因子VLeiden的成本效益。两项研究均未被认为是高质量的，并且得出的结果相矛盾-一个研究表明基因分型不具有成本效益，另一研究表明，咨询治疗被认为在标准护理和无咨询治疗中占主导地位。遗传测试是norelgestromin的EMA要求，而HCSC指出药理学信息是可行的。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂用于治疗抑郁症，但可能导致ADR，其可能由5-HTTLPR介导。一项美国研究发现，开处方前进行测试以及对测试呈阳性的患者采用非SSRI替代品是成本有效的，尽管很难从这一质量较差的研究中得出结论或建议。FDA指出，药物遗传学信息可为氟西汀，氟伏沙明和帕罗西汀提供信息，并对西酞普兰有效。
有证据支持在阿巴卡韦，别嘌呤醇，卡马西平，氯吡格雷和伊立替康之前进行基因分型的成本效益，大多数高质量的研究表明，基因分型在各种人群中占主导地位，节省了成本或具有成本效益。在使用6-MP或硫唑嘌呤之前进行基因分型的成本效益证据不一，一些高质量研究的结果差异很大，这表明基因分型不是成本有效的。尽管一些高质量的研究表明，在使用华法林或苯普鲁蒙之前进行基因分型是具有成本效益的，但其他几项高质量的研究表明，这种基因型并不具有成本效益。根据单项研究，在使用顺铂，甲氨蝶呤和SSRI之前进行测试以及在使用卡马西平之前进行HLA-A*31：01的经济证据较弱，但表明它们具有成本效益。口服避孕药存在两项低质量的研究。他们的结果是矛盾的。
本综述包括在研究中的人群，国家，观点，分析和方法的巨大差异，即使考虑了相同的药物和标记物，也无法对研究进行有意义的比较。建模方法和比较器策略，视角报告，标记流行率，敏感性分析的方法和用途还有其他变化。纳入研究的报告质量总体上很高，与CHEERS清单相比，有36项研究得分超过85％。但是，在一些研究中，资源的使用没有以分类的方式呈现，因此细节不足以综合结果。尽管替代药物治疗有收益和成本，而且ADR的后果通常具有长期影响，但几乎有一半的研究认为时间范围不到一年。一些研究没有指定一个比较，而替代药物的ADR发生率为零的不现实情况可能会偏向药物遗传学测试。在成本最小化分析中也有类似的限制，据此假设在各种情况下效果都是相同的。当比较药物可能更昂贵或更无效时，这尤其重要。基因分型在减轻严重ADR负担的同时，在某些情况下可能导致治疗效果欠佳。
对大多数经济评估的一个重要限制是，它们依赖于遗传协会的观察数据，很少有证据来自测试和治疗策略的RCT。确实，支持药物遗传学测试的RCT证据仅限于少数临床应用。值得注意的试验包括在阿巴卡韦治疗之前进行HLA-B*57：01基因分型的PREDICT-1试验，对6-MP或硫唑嘌呤进行TPMT基因分型的TARGET试验，美国的COAG和欧洲的EU-PACT华法林的药物遗传学试验和CYP2C19*2测试的RAPIDGENE试验，以在经皮冠状动脉介入治疗后个性化抗血小板治疗。其中在本审查中发现的经济评价，从四个利用的数据PREDICT-1试验和一个是基于EU-PACT试验。没有RCT证据支持卡马西平和伊立替康治疗之前的测试，尽管期望所有药物遗传学测试获得RCT证据都是不现实的，但缺乏可靠的临床数据可能会导致基于观测数据。
药物遗传学测试的临床和成本效益对样本人群中基因型的普遍性敏感。在使用阿巴卡韦之前对HLA-B*57：01进行测试已显示出在许多人群中具有成本效益，但由于该基因型的患病率较低，因此在汉族或东南亚马来人人群中并非如此。相比之下，HLA-B*15：02在亚洲人群中特别普遍，尽管在使用卡马西平之前进行测试对于这些人群而言是具有成本效益的，但对于低频率HLA-B*15的人群而言，结果可能不成立：02;同样，对于HLA-B*58：01和别嘌醇。肿瘤基因检测网的综述具有广泛的优势，涵盖了一系列药物，测试和不良反应，而不是着眼于一种特定的测试。肿瘤基因检测网的系统化方法采用了公认的审查和报告方法，利用了敏感的搜索字词，这与以前的特定等位基因的许多审查不同。审查还得益于在监管指导下考虑了基因检测的成本效益。肿瘤基因检测网承认，肿瘤基因检测网尚未评估所有监管机构发布的建议，并且在某些等位基因患病率特别高的国家中可能会错过监管指导，这会极大地影响成本效益。最终，该评价还受到所包含研究质量的限制，
该评价的结果证实了较早评价的结果：缺乏一致的可靠方法来进行药物遗传学测试的药物经济学评估。尽管如此，还是有一些高质量的研究提供了有意义的证据来指导有关一系列药物测试的政策。对于阿巴卡韦，别嘌醇，伊立替康和氯吡格雷及其药理遗传学标志物，对临床医生和政策制定者的影响是应考虑将检测作为常规操作。氨基糖苷类化合物的测试显示出不划算的成本，目前不应该用于常规实践中。在使用6-MP或硫唑嘌呤，顺铂，甲氨蝶呤，口服避孕药，苯普鲁蒙，华法林和SSRIs进行基因分型之前，经济上的理由不那么令人信服，结果之间差异很大。虽然不可能说这些测试总体上具有成本效益，但可能在特定区域或特定人群中可以采用这些测试。EU-PACT试验的最新分析指出，与瑞典相比，华法林的药物遗传学指导剂量在改善房颤患者预后方面更具成本效益。药理学试验的经济评估当由强有力的临床数据支撑只能可靠，进行根据最佳实践，并适当地报道。肿瘤基因检测网的审查确定了具有成本效益的测试，但随着证据基础的成熟和测试价格的下降，应更新和重新分析，尤其是对于那些成本效益不高或证据薄弱的测试。
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