脑海绵状畸形临床治疗 |
一个论文侧重于脑海绵状血管瘤的临床管理显着数量已经发表在同行评审文献，大多用在磁共振成像的出现该病的更大的认可。已经基于从文献中选择的信息表达了指导临床实践的观点，但是这些观点尚未基于对所有可用证据的系统回顾而被综合为疾病管理的共识性建议。英国洞穴保护联盟英国患者支持小组委托科学咨询小组根据2011年1月1日之前发布的高质量证据制定指南。他们发现很少发表有关1级CCM诊断和治疗的研究。符合循证医学中心2011年标准的质量，因此无法提出许多具体建议。已提出专家意见来填补研究与临床实践之间的空白。在CCM管理专家的意见已经组装在3本出版专着最新的在2009年，并在项目通过邀请意大利专家这些努力并没有使用系统的文献回顾的方法。
当前的项目是由血管瘤联盟发起的，美国的患者支持小组代表患者倡导和开展CCM研究。该项目的范围和目标是在血管瘤联盟科学顾问委员会和患者社区之间通过血管瘤联盟董事会和委员会协商而制定的，提出了一系列相关的临床问题。该项目旨在通过对影响CCM管理的相关临床问题的同行评审文献进行系统分析，制定专家共识指南。它还旨在定义证据级别，当前的共识和争议领域，以及诊断，监测和治疗及其相关的临床表现。这些共识性建议旨在根据现有文献和其主要专家对疾病的最新理解，来确定推荐的治疗方案，并指导社区和转诊医疗机构的临床决策。还希望这些建议将根据相关的知识差距以及平衡和争议领域为将来的临床研究提供一个路线图。指南制定过程遵循了美国预防服务工作组的建议和美国国家医学科学院《制定可信赖的临床实践指南的标准》关于多学科写作小组的组成，患者社区的意见，针对主题的系统文献综述，用于推荐建议的预先指定方法，建议的标准化评级以及关于建议的共识开发的透明过程。
包括血管瘤联盟科学顾问委员会的临床医生在内的多学科写作小组和受邀专家组成，以帮助总结有关CCM临床护理的现有文献，重点关注以下5个关键主题：流行病学和自然历史，基因检测和咨询，诊断标准和放射学标准，神经外科方面的考虑，以及神经方面的考虑。对于每个主题，写作小组均会根据血管瘤联盟患者社区的意见提出具体问题，并将这些问题发展成为涉及5个关键主题的章节的拟议大纲。这些用于生成特定关键词以进行文献检索。根据他们的专业领域，将写作小组的成员分配到5个相应主题中的每个主题，每个主题都有一个主要主题作者。文献搜索1983年1月1日至2014年9月31日之间出现的英语出版物，其中包含以下条件的关键词：海绵状血管瘤，海绵状畸形，海绵状血管瘤或海绵状瘤。干预或临床特征的关键词患病率，发病率，自然病史，表现，流行病学，遗传学，基因型，表型，散发性CCM，单个病变，家族性CCMAA和KD组对多处病变，脊髓CCM，妊娠和儿科进行了搜索。成像，MRI，计算机断层扫描扫描，采集序列，出血，出血，癫痫，癫痫发作，头痛，抗血栓形成，激素，头部受伤，运动，禁忌活动，附带发现，手术，开颅手术，通过IAA和TR对放射外科，术后护理，治疗，脑，脊髓，脑干和深部进行了搜索。写作小组根据外行小组和科学顾问委员会确定的问题选择了关键词。这项搜索产生了1270篇出版物，这些出版物在摘要级别进行了筛选，并分为5个主题区域。
为了实际上限制引用的论文数量，然后使用完整的准则文档中详细介绍的预先指定的标准，缩小了与主题相关的参考文献的广泛列表，以进行优先引用。除了选择用于优先引用的参考文献列表之外，主题作者还被引用更多的参考文献，以及其他较新的参考文献，具有很大的回旋余地。他们认为对提出具体建议至关重要。对于没有发表经过同行评审的文章的主题问题，肿瘤基因检测网寻求了三章有关海绵状畸形的已出版教科书中涉及这些主题的专家意见的书籍章节。最终，136个引用是在支持的建议引用。
参考文献列表按5个关键主题进行分类，并分发给主题作者。要求各个主题作者使用美国心脏协会评分系统对分类和水平的证据质量进行分级。作者被要求在指定的手稿长度范围内总结文献中反映的针对先前概述的主题的当前知识，通过援引支持证据或缺乏证据来证明各自的建议，并确定存在争议和知识差距的领域。写作小组使用了Delphi技术在缺乏高级证据的情况下达成专家意见共识。证据级别和类别的匿名投票重复了3次，在所有作者之间就每项建议达成了一致。这些指南中没有尝试评估单个研究或跨研究的潜在偏倚，也没有尝试过偏倚可能对推荐指南产生的影响。主题草稿已分发给所有写作小组征求意见，这些草稿已包括在AA和IAA进行的修订和手稿汇编中。汇编后的手稿已分发，以征求写作小组所有成员的进一步评论和最终批准。肿瘤基因检测网在此发布建议的提要，包括建议的详细方法，以及建议列表及其各自的类别和证据级别，并说明参考文献的合理性。完整的建议文件，包括选择参考文献的标准，更详细的理由说明以及相关争议和知识差距的摘要，也受到同行的同行评审，可在线获得。
CCM在文献中也被称为海绵状血管瘤，血管瘤或海绵状瘤。疾病的患病率估计为0.16％，9％至0.5％和CCM的人口为基础的年度检出率估计为0.56每10万人中每年成年人>16岁。CCM最常见的临床表现包括癫痫发作，颅内出血和局灶性神经功能缺损，而没有近期出血的影像学证据。然而，由于脑部MRI的广泛使用和利用，相当多的病例没有症状，并且被偶然发现。CCM可以散发或家族形式出现，也可以从头出现或在放射治疗后出现。案件中约有20％存在与多个国家协调委员会，多具有阳性家族史符合常染色体显性遗传。可以通过对3个基因的突变进行基因测试来确认家族性CCM的诊断：CCM1，CCM2或CCM3。在所有种族/民族中都报告有CCM；然而，来自美国的西南地区和墨西哥北部州的西班牙裔美国人有CCM的发病率较高由于CCM1的创始人突变所致，这解释了该种族的大多数病例。
有症状的ICH是CCM最令人担忧的并发症，也是治疗它们的主要原因。以前的CCM计算ICH发生率的自然史研究报告了广泛的频率范围，部分原因是ICH定义不同。因此，CCM出血在2008年被标准化为“要求出现急性或亚急性发作症状，并伴有放射学，病理学，外科手术或很少有脑脊液证据表明近期有病灶外或病灶内出血。该定义既不包括CCM直径的增加，而没有其他近期出血的证据，也不包括含铁血黄素的晕圈。更新了对2012年发表的研究的系统评价，其中包括20名或更多的CCM患者，每患者年的年度出血率，以及至少随访1年。每个病人年年度出血率通过组合的第一和复发性出血，接着第一出血然后再出血。已经进行了两项荟萃分析研究。其中一项使用了研究的汇总数据，但最近使用的来自7个队列的个人患者数据显示，其5年期ICH总体风险为15.8％。两项研究以及近期个别病人数据的荟萃分析还表明，经常性脑出血的年度风险显著下降随着时间的推移，称量CCM患者在治疗决定时，它具有长期临床意义。此外，在偶然发现的CCM病例中，首次出血的风险非常低。
除此之外，女性，CCM大小和CCM多样性均被报道为出血的危险因素，结果不一致。专门检查了年龄在25岁以下的56例CCM病例中的风险，发现每例患者的可比性出血率为1.6％，在有症状的患者中出血率要高得多组，而偶然发现的组。这些结果表明，与老年人报告的发病率间接相比，患有CCM的儿童和年轻人的年度出血风险没有增加。但是，在某些CCM家族病例中，ICH的年龄较年轻，年轻患者的终生出血风险可能更大。脊髓海绵状畸形的自然病史的可用数据很少。最近对40项研究进行了荟萃分析，总共632例髓内脊髓海绵状畸形病例，报告的年出血率为2.1％。相关的CCM发生率为17％，CCM家族史为12％。
家族性CCM研究的数据通常报告说，每位患者每年的年ICH率高于散发的病例。由于在家族性病例中的多个的CCM的每CCM-年出血率也通常被报告，其类似于散发病例。对于具有重复扫描的情况下，每名患者-年新CCM形成速率也可以计算，其范围从0.4至每名患者年2.7新的CCM在CCM3情况下高，展示出可变的并且动态性质家族性CCM。认为与CCM有关的癫痫发作是由反复的微出血引起的，导致周围血液，病灶周围神经胶质增生和炎症。只有1项研究检查癫痫发作是否为CCM终点。对139位诊断为CCM的成年人进行了一项基于人群的前瞻性研究，发现38例患有ICH/FND的CCM患者首次发作的5年风险为6％。57例偶然出现的CCM患者中有4％。在从未经历过ICH/FND并出现或发展为癫痫的成年人中，实现5年内2年癫痫发作自由的比例为47％。因此，患有CCM的成年人可能在首次癫痫发作后有较高的癫痫发作风险，大约一半的癫痫症诊断后5年内可实现2年的癫痫发作自由。
在CCM研究中，尚无用于评估功能结局的标准化工具，并且存在许多改良的Rankin评分的衍生物，例如在某些CCM研究中使用的牛津障碍量表。计算了1985年至2012年在其医院就诊的331例脑干CCM患者的5年完全恢复率，发现没有出血的各组的恢复显着降低，1出血，或超过1次预期的出血事件。总体而言，第2年的完全恢复率为30.3％，主要发生在最近一次出血后的前18个月内。从1999年至2003年在苏格兰进行的一项前瞻性，基于人群的研究中报告了109名保守治疗的CCM患者的临床结局。不良结局被定义为至少2次连续OHS评分在2至6之间。保守治疗组中有37％的OHS结果差。最初表现为CCM的出血引起的功能障碍比其他类型的颅内血管畸形要轻。
CCM的遗传基础已经建立。以多灶性CCM家族史为代表的家族性CCM是由3个基因中的1个基因CCM1，CCM2和CCM3的功能突变丧失引起的。将这些基因的功能继续进行调查;所有这些都参与负责维持相邻血管内皮细胞之间连接完整性的信号网络。双等位基因在CCM内皮细胞相同的基因的体细胞突变可能有助于CCM成因在两个家族性和散发CCM。案件中约有20％的被估计为与家族性常染色体显性遗传，尽管外表不全，即使在家庭内部，估计风险也很复杂。绝大多数家族病例都有多个CCM。其余80％的CCM病例是散发性的，最常出现单发性CCM，通常与发育性静脉异常相关，并且没有任何CCM基因的种系突变。由于局部辐射的DVA直接关联多的CCM偶尔见于散发病例。
家族病例的基因检测应包括对CCM1-3的直接测序和缺失分析。根据这一方案导致的与多个的CCM所有情况下至少75％，突变检测率具有大约53％至65％的病例是由于在CCM1突变，CCM220％，和10在CCM3中为％至16％。CCM1-3中的大多数突变是功能突变的丧失，包括无意义，移码和剪接位点，导致过早的终止密码子和不稳定的mRNA。已经认识到多个外显子和整个基因的较大缺失和重复，从而强调了在利用基因检测时筛选这些类型的突变的重要性。遗传突变是遗传风险，但不足以进行CCM起源。假设畸形发展需要“第二击”或体细胞突变，与此相一致，在测试体细胞组织的情况下，已描述了第二突变。
临床严重程度变化很大，但是CCM1基因突变可能导致最不严重的临床病程，而PDCD10突变与更严重的疾病表现相关。CCM3突变携带者具有自发突变的几率更大，增加的CCM的负担，并呈现一个年轻的平均年龄，这往往与临床出血有关。与其他表现也有显着关联，包括皮肤CCM，脊柱侧弯，脊髓海绵状畸形，认知障碍和良性脑肿瘤，包括脑膜瘤，前庭神经鞘瘤和星形细胞瘤。基因型不能完全解释CCM的临床变异性。目前正在研究可能的遗传和环境修饰因子。
遗传检测和咨询建议：在进行新诊断时，应获得3代家族病史，重点是头痛，中风，MRI扫描异常或其他神经系统并发症的症状。考虑在多个CCM的情况下通过Sanger或NextGen测序对CCM1-3基因进行遗传测试，然后进行缺失/重复分析，而无相关DVA或脑部放射史或有阳性家族史。在先证者发生正突变的情况下，为个人和家庭提供有关常染色体显性遗传的咨询，并根据血统书来确定有风险的个体。可以提供成年高危家庭成员的基因检测；然而，对无症状个体进行基因筛查提出了应考虑的伦理问题。在做出决定之前，应向无症状的个人提供有关阳性测试可能产生的心理后果的信息。CT对检测小的CCM不敏感，具有提示性但非特异性的发现，例如多灶性钙化。CT广泛可用，适用于急性血肿，肿块和脑积水的紧急鉴别。但是，使用电离辐射确实会带来小风险，因为它可能促进CCM的形成，并且CCM患者可能需要重复成像。怀疑CT上存在CCM后应行MRI检查。MRI是检测和表征CCM的首选成像测试，具有近乎完美的灵敏度和高特异性。其他鉴别诊断因素可能包括出血性或钙化性肿瘤，尤其是出血性转移灶，少突胶质细胞瘤和多形性黄体星形细胞瘤。CCM在MRI上的标志尤其反映了CCM内部和周围的血液分解产物。梯度回波或磁化率序列可能会显示出较小的CCM，这些CCM在常规MRI序列中不可见，特别是与家族性或放射诱发性CCM相关的情况。多种疾病，尤其是老年人的高血压和脑淀粉样血管病，可引起多灶性小出血，包括仅在基于梯度的技术上可见的微出血，类似于CCM。在不存在其他一些更大，更典型的CCM的情况下，发生大量的CCM是不寻常的。
临床症状发作后应尽快进行脑成像，以显示出血或新的CCM形成。CT扫描可以急诊执行，但是应当评估CCM患者的临床变化时与MRI，理想地跟随。血管造影在CCM诊断中的作用是有限的。通常在对比度增强或药敏加权MRI序列上容易看到相关的DVA。由于检测不同阶段的血液分解产物的重要性，因此T1加权和T2加权序列都很重要。对于CCM的MRI检测至关重要，包括敏感性序列。T2加权梯度回波序列比快速自旋回波序列对血铁蛋白的检测灵敏度高得多，并且使用体积采集，薄片和后处理的磁化率加权成像技术仍具有更高的灵敏度可能会提供类似的灵敏度。随着视野的增加，对血液分解产物的敏感性也增加。如上所述，用于评估可疑CCM的MRI至少必须包括具有T2加权或药敏度加权序列的基于梯度的序列。
T1与钆对比为可能的相关联的DVA的评价或毛细管毛细血管扩张，主要是有用的，以排除肿瘤作为鉴别诊断，或与某些形式的家族性的CCM的检测相关联的肿瘤。应当认真权衡在光最近承认在部分患者和齿状核钆保留的，虽然其临床意义尚不清楚和钆管理的考虑应该遵循美国食品和药物管理局的最新指南。对于术前计划，其他因素对外科医生可能很重要，并且可能会增加administration的管理重要性。CCM的常规随访尚不完善，并且取决于保险，患者喜好以及神经外科医师的执业标准。神经系统状况的改变，尤其是新的神经系统症状的发展，提示CCM出血，癫痫的改变或恶化，或神经系统检查的改变，会促使重复成像。目前，监视或随访扫描的最佳时机和适应症主要基于临床判断，并且很少有证据可以提出建议。没有证据可以证明在没有疼痛或其他骨髓病症状的情况下，对患有脑CCM的患者进行常规脊柱成像是正确的，尤其是在不建议对无症状的脊柱海绵状瘤进行干预的情况下。先进成像技术可提供优势用于特定目的，包括功能性磁共振成像和示踪，量化磁敏测绘，渗透性成像使用动态对比增强MRI，或潜在用途Ferumoxytol的。
尽管在该领域有数十年的神经外科经验，但支持手术切除CCM的证据仍然相互矛盾。包括至少20例有症状的CCM患者的评论无法确定高质量的研究，这些研究显示出巨大的手术益处或伤害，只有少数研究显示了手术切除CCM诱发的癫痫发作的有益效果，并且大多数研究被认为是有偏见的。最近，人口为基础的非随机研究手术切除比较保守的管理透露在随后5年预后较差，并对症出血和手术组局灶性神经功能缺损的风险较高。但是，并未说明手术臂的基线健康状况，而受CCM影响更严重的患者属于切除组。此外，对于先前已经出血的CCM，以及在深部和下腹位置的CCM更具侵略性，重要的是要权衡手术风险与特定临床情况和CCM位置中CCM的自然史。与CCM相关的脑内和脑室内出血的管理应遵循循证指南，针对这些实体7，包括早期血压控制，凝血病逆转，颅内压控制以及出血的撤出，导致即将发生的疝或后颅窝肿块效应。
病例系列通常主张对无症状偶然发现的CCM进行保守治疗。最近的系统评价记录了CCM切除后死亡或非致命性中风的总体风险为6％。这超过从未泄密的CCM的类似自然风险。与第一次CCM出血后与ICH复发相关的风险相比，相同的术后风险变得更有利。切除风险因CCM位置而有很大差异，这会影响手术决策。考虑到首次出血后再出血的风险增加以及与手术相关的低发病率，一般建议对有症状且易于接近的CCM进行切除。其他考虑因素都需要涉及视觉通路，CCM报文和那些涉及侧脑室。
位于岛状，基底神经节和丘脑中的深层CCM需要在技术上更加谨慎，因为在较小区域中存在关键的神经元通路，并且存在穿孔小动脉受伤的风险。尽管采取了谨慎的技术，这些CCM的术后发病率为5％至18％，死亡率接近2％，但许多患者已从严重的术前残疾中恢复过来。对脑干的CCM手术与显著早期发病的病例近一半相关的，但大多数患者恢复一段时间。的技术包括助剂图像引导，神经生理监测和激光辅助技术被认为是提高的雄辩地区手术切除策略的结果，但有限制的对照研究支持的具体方式。关于外科手术结果的许多报道的文献都来自专门的中心，因此如果没有同等的经验，未必可以将其翻译成社区环境。
对于幕上非活动区CCM，新神经系统后遗症的风险等同于第一次出血后与CCM一起生活1至2年。另一方面，在更雄辩的位置进行手术会带来更高的风险，相当于第一次出血后在CCM中生活5至10年。脊柱CCM构成了重大挑战，大多数报告记录了类似于脑干CCM的手术结果，并主张类似的治疗决策。关于手术风险是否由自然史证明是合理的，仍存在重大争议。通过CCM可以安全地控制因CCM引起的难治性癫痫发作。几项研究表明在70％至90％的术后控制癫痫纯lesionectomy结果例散发性发作或那些发作持续时间超过1年以下。有控制癫痫的手术与癫痫发作的较长持续时间的术前后例的机会较低。结果，一些作者主张对一种药物治疗失败的患者进行早期手术，即使他们不符合因CCM引起的难治性癫痫的标准。最近的报告表明，激光消融海绵状畸形可作为潜在的有前景的相关癫痫治疗方法。与更成熟的病变切除术相比，需要进一步研究癫痫的预后。
在许多零星病例中，相关的DVA被认为与CCM的发生有关。上有DVA的切除用CCM相关冲突数据，与大多数作者主张避免DVA解剖，以防止严重的并发症，如水肿，出血或静脉梗塞。立体定向放射外科已被提议作为雄辩地区症状性CCM的替代疗法。最近的一项荟萃分析，鉴定出45项研究揭示脑干CCM的SRS2年后的每年出血率统计显著下降。死亡率为5.61％，11.8％，开发新的局灶性神经功能障碍，并没有为SRS的影响是否仅仅反映CCM的自然史的辩论。用于SRS准则已经提出了通过提倡根据年龄，部位，出血的风险，手术切除的风险和以前的出血来选择患者。在被认为具有高切除风险的大脑位置进行放射外科手术可能与发病率有关，并且可能对CCM没有直接影响。对于任何放射线照射是否可以增强家族性病例中新CCM的发生，存在合理的关注。尽管有安全性方面的剂量建议，但尚不知道减少出血的SRS最佳剂量。
手术治疗建议：不建议对无症状的CCM进行手术切除，特别是如果位于雄辩，深部或脑干区域，或有多个无症状CCM的情况下。如果在无症状的区域很容易接近，可以考虑在无症状的孤独性CCM中进行手术切除，以防止由于心理负担，昂贵且费时的随访而导致将来的出血，便于生活方式或职业决策，或者可能需要进行手术的患者。抗凝。应考虑早期手术切除引起癫痫的CCM，特别是在医学上难治性癫痫的情况下，在不确定CCM致癫痫性的情况下。有症状且易于获得的CCM可以考虑手术，其死亡率和发病率相当于与CCM一起生活约2年。如果有症状或先有出血后，深部CCM可以考虑手术切除，其死亡率和发病率相当于在CCM中生活5-10年。在回顾术后早期死亡率和发病率的高风险以及对生活质量的影响后，在第二次症状性出血后对脑干CCM进行手术切除可能是合理的，因为这些CCM可能具有更强的病程。单次失能出血后切除脑干CCM的指征或脊柱海绵状畸形的指征较弱。如果CCM位于易患高手术风险的雄辩区域，则可以考虑在先前有症状性出血的单独CCM中进行放射外科手术。对于无症状的CCM，手术可及的CCM或家族性CCM，不建议进行放射外科手术，因为它关注从头CCM的发生。
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