肝细胞癌的全身治疗 |
肝细胞癌仍然是全世界癌症死亡的第三大主要原因。在美国，肝癌是癌症相关死亡的第五大原因。即使在治疗方面取得了进步，HCC仍然具有很高的死亡率，从2005年到2011年的5年生存率仅为18％。在早期阶段，手术和肝移植是一种潜在的治疗方法。但是，多达80％的患者处于无法治愈的阶段。在这种情况下，当肝癌被限制在肝脏中时，通常采用局部疗法，包括经动脉化学栓塞来控制疾病。对于那些进展或不适合局部治疗的患者，全身疗法是唯一的选择。酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是美国食品药品监督管理局于2007年批准的首个用于HCC的一线系统疗法。索拉非尼具有多个作用位点，可抑制血管内皮生长因子受体1，VEGFR2，VEGFR3，血小板衍生的生长因子受体B和RAF家族激酶。在地标III期试验SHARP包括602名HCC患者大多儿童Pugh类别A，索拉非尼与安慰剂相比，改进的中值总存活期。即使在生存的温和改善，多数患者一定要在低剂量的索拉非尼的开始由于副作用耐受性差。显然，对于这种常见且致命的疾病，需要更有效，更耐受的疗法。
迄今为止，有在人类基因组538种已知的蛋白激酶。这些蛋白质负责细胞中蛋白质上丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化，从而极大地改变了它们的功能。此外，蛋白激酶与人类癌细胞的诱变和生长密切相关。到目前为止，FDA已批准37种不同的激酶抑制剂用于治疗癌症，包括索拉非尼。此外，有一百多种新药正在临床试验中，数百种正在生物制药行业的临床前生态系统中孵化。在这些药物中，除索拉非尼以外的许多药物已显示出对晚期HCC的治疗功效，所有这些药物均通过抑制VEGFR途径表现出抗血管生成的作用。
乐伐替尼是迄今为止最著名的一种多激酶抑制剂，可影响VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，PDGFR-α，RET和KIT。在III期随机对照试验REFLECT中，研究人员比较了乐伐替尼和sorafenib在954例患者中对ChildPughA级不可切除的HCC的治疗作用。与索拉非尼相比，乐伐替尼达到了非劣效性的主要终点，其mOS分别为13.6个月和12.3个月危险比0.92，95％置信区间：0.79–1.06。它还达到了7.4个月与3.7个月的无进展生存期的次要终点，进展时间则为8.9vs.3.7个月。3.7个月。最值得注意的是，根据改良的RECIST，根据研究者的评价，乐伐替尼的客观缓解率为24.1％，而索拉非尼组为9.2％。这是唯一的酪氨酸激酶抑制剂相比，在1个索拉非尼是显示非劣效性ST线治疗肝癌，提供对此类患者索拉非尼以外的选项，并且已经在日本，美国和中国最近批准。
另一个口服多激酶抑制剂Regorafenib具有广泛的靶标，包括VEFGR1-3，带有免疫球蛋白的酪氨酸激酶和表皮生长因子同源域2，PDGFR-beta，c-KIT，RET，RAF-1和BRAF。FDA于2017年4月批准将其作为先前接受索拉非尼治疗的HCC患者的二线治疗。在RESORCE的III期研究中，将雷戈非尼与安慰剂比较在索拉非尼上的进展，雷戈非尼与安慰剂的mOS分别为10.6比7.8个月。中位PFS为3.1vs。1.5个月。与索拉非尼相似，雷戈非尼具有常见的副作用，即手足皮肤反应。在RESORCE试验中，雷戈非尼第1周期内发生手足皮肤反应的患者的mOS较未使用6.2个月的患者好，为14.1vs.6.6个月。值得注意的是，这项研究仅招募了能够耐受索拉非尼并进展的患者，并且该研究中既往索拉非尼的中位治疗时间为7.8个月，因此瑞格非尼是可以在较长时间内接受索拉非尼治疗的患者的不错选择时间。
Cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFRs，MET，AXL，RET，KIT和FLT3。在最近发表的III期CELESTIAL试验中，比较索拉非尼失败后晚期肝癌中的卡博替尼和安慰剂，卡博替尼和安慰剂的mOS分别为10.2和8.0个月。中位PFS为5.2vs。分别为1.9个月。但是，卡波替尼与68％的患者发生3或4级不良事件相关，而安慰剂组为36％。最常见的副作用是掌-红斑感觉异常，高血压，转氨酶升高，疲劳和腹泻。在这项研究之后，卡波替尼有望成为HCC的二线治疗选择，尽管其发生严重不良事件的风险几乎是安慰剂的两倍。
雷米库单抗是一种单克隆抗体，可选择性抑制VEGFR2。REACH的III期研究比较了拉莫西鲁单抗和安慰剂作为565例儿童PughA级肝癌患者的二线治疗。拉莫西鲁单抗和安慰剂之间的mOS没有明显变化。然而，雷莫昔单抗的ORR高于安慰剂。在对250例甲胎蛋白≥400ng/mL的患者进行的预先回顾性分析中，雷莫昔单抗的mOS为7.8个月，而安慰剂为4.2个月。因此，有可能AFP≥400可能是预测对ramucirumab治疗反应的潜在生物标志物。随后的III期研究，REACH-2，探索ramucirumab和安慰剂之间的差异MOS在线患者AFP≥400毫微克/毫升。该研究在ASCO2018上发表，表明雷莫昔单抗改善了AFP≥400ng/mL的索拉非尼治疗进展的患者的mOS。在292例Child-PughA患者中，雷莫昔单抗将mOS从安慰剂组的7.3个月提高到8.5个月。雷莫昔单抗治疗最常见的副作用是高血压和疲劳。
众所周知，癌症利用多种机制来避免被免疫系统检测。这些机制之一是通过程序性死亡配体1发挥作用的，它是由肿瘤细胞产生的配体，与T细胞上的程序性死亡1受体结合。PD-L1和PD-1之间的这种相互作用会抑制T细胞活化，并可能导致T细胞凋亡。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4通过诱导调节性T细胞来抑制T细胞活化，从而产生免疫抑制环境。它还结合B7抗原呈递细胞来抑制T细胞活化。以上两种机制都是通过中断PD-1与PD-L1之间或CTLA-4与B7之间相互作用的新型免疫检查点抑制剂的目标。通过与癌症的，以确保免疫细胞静息能力的干扰，这些药物可诱发强大的免疫反应到不同数量的癌症，包括黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌和头颈部癌症。实际上，许多这类药物在晚期肝癌的治疗中已显示出巨大希望。
Nivolumab是一种PD-1抑制剂，目前已被批准作为接受先前索拉非尼治疗进展的晚期HCC患者的二线全身治疗。在相关的I/II期CHECKMATE040试验中，在剂量递增阶段治疗了48名患者，在剂量扩大阶段治疗了214名患者。剂量增加阶段的ORR为20％，剂量增加阶段的ORR为15％。对于II期研究中的214位患者，在9个月时使用nivolumab的OS为74％。这样高的ORR和在2件9个月之久OS率系HCC套护理的新标准，允许更多的患者有资格这样治疗无论现有索拉非尼治疗的持续时间。本研究的亚组分析显示，PD-L1≥1％的患者的ORR为26％，而PD-LA<1％的患者的ORR为19％。因此，PD-L1并不是对PD-1抑制剂治疗反应的预测指标。最后，当研究人员探究56例初治过索拉非尼的患者时，nivolumab在9个月时的ORR为23％，OS率为82％。这表明，nivolumab可能替代HOL患者代替索拉非尼是一线治疗。尼古鲁单抗与索拉非尼作为晚期HCC的一线治疗的III期试验已经完成，关注靶向药物的肿瘤基因检测网热切期待结果。
另一种抗PD-1抑制剂是派姆单抗。在II期试验中，对104例先前接受索拉非尼治疗进展的进展期HCC儿童PughA级晚期肝癌患者进行了派姆单抗的评估。Pembrolizumab达到ORR的主要终点为17％。在该研究中，还有6个月的PFS为73％，6个月的OS率为77.9％。这些结果表明，pembrolizumab可能是索拉非尼失败后晚期HCC患者的有希望的新疗法。Tremelimumab是一种抗CTLA-4药物，已在治疗晚期HCC中显示出希望。在一项II期试验中，对21名与丙型肝炎病毒相关的HCC患者进行了tremelimumab的研究，其中包括单纯治疗和先前接受过Child-PughA级和B级治疗的患者。在17例可评估患者中，tremelimumab获得了ORR为17.6％，mOS为8.2个月。值得注意的是，其中一名患者在试验过程中还显示出降低的HCV病毒载量，这表明tremelimumab除了具有抗晚期HCC的作用外，还可在HCV的治疗中发挥作用。这样的观察使免疫疗法在与病毒性肝炎相关的HCC中尤为引人注目，它不仅具有为HCC提供疾病控制的能力，而且还为C型肝炎提供了减少病毒载量的潜力。
在许多其他实体癌中，多种全身性药物的联合疗法比单一药物具有更好的应答和更长的生存期。然而，这些组合疗法也常常伴随毒性增加。在晚期肝癌中，正在进行多项结合多种全身治疗方式的试验。在接受durvalumab和tremelimumab治疗的HCC患者的I/II期研究中，有93％的儿童曾患有ChildPughA级，而有30％的儿童尚未接受过治疗。其中，有20％的人获得了确认的ORR。HIMALYA的后续III期研究正在比较durvalumab单药，索拉非尼以及tremelimumab和durvalumab的组合。这项研究正在作为晚期HCC的一线治疗进行，关注靶向药物的肿瘤基因检测网热切期待结果。同样，在Checkmate-040试验的第四项研究中，抗CTLA-4药物ipilimumab与PD-1抑制剂nivolumab联合使用。组合疗法该目标CTLA/PD-1途径已在先进的黑色素瘤和晚期肾细胞癌，所述治疗被成功地使用，并正在探讨在非小细胞肺癌治疗。除联合免疫疗法外，还结合小分子疗法探索了免疫疗法。理由是小分子可以通过引发肿瘤微环境以实现更好的免疫反应，或者通过释放抗原以进行免疫识别，从而增强肿瘤的免疫治疗能力。
例如，在ASCO2018上，发布了PD-L1抗体atezolizumab与抗血管生成剂贝伐单抗联合使用的数据。迄今为止，该研究纳入了26名先前未接受治疗的晚期HCC患者。在提出报告时的21位可评估患者中，证实有13位患者发生了部分缓解。PFS，TTP和mOS的计算正在进行中。如此令人印象深刻的ORR表明，阿特珠单抗加贝伐联合使用可能比单独使用免疫治疗剂更有效。在另一种组合方案中，卡博替尼目前正在与各种免疫治疗剂一起研究。实际上，Checkmate-040试验包括一个卡博替尼组合队列。该队列正在评估尼古拉单抗+卡波替尼双联方案或尼古拉单抗-依匹莫单抗-卡波替尼三联疗法对患者的耐受性和安全性。最后，还有一些早期试验涉及pembrolizumab疗法，与任一regorafenib或乐伐替尼，分别为配对。
肝细胞癌在发达国家和发展中国家中均继续导致显着的发病率和死亡率。自2007年索拉非尼成为首个被FDA批准用于治疗晚期不可切除的HCC的全身疗法后，许多新型药物已显示出可治疗HCC的功效。目前，乐伐替尼，regorafenib和nivolumab均已获得FDA批准用于治疗HCC。Cabozantinib，ramucirumab和pembrolizumab正在获得FDA批准用于治疗HCC。雷米库单抗标志着生物标志物衍生疗法在肝癌治疗中首次显示出疗效。令人兴奋的是，对于预后不良且AFP≥400ng/mL的患者人群受益。对新药物，联合疗法的进一步研究，以及为每种干预措施识别合适的患者人群，可能会继续改善这种毁灭性疾病的结果。除索拉非尼外，全身性肝癌的治疗还有广阔的前景。 |
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