肝细胞癌患者的内部放射疗法 |
大部分肝细胞癌患者位于亚太地区，其主要病因与西方国家不同。比较研究表明，在亚太和西方患者之间以及在相同治疗方式的不同病因之间，HCC的治疗结果可能有所不同。在这两个区域中，从可能治愈的治疗早期肝癌的好处，但大多数患者被诊断为中级或高级HCC，其中治疗选择是有限的和预后不良。口服多激酶抑制剂索拉非尼是局部晚期转移肝癌的参考治疗方法。然而，剂量减少或索拉非尼的中断经常是必要的，因为不良事件的。钇90微球的选择性内部放射治疗或放射栓塞通过肝动脉直接向肝脏肿瘤进行近距离放射治疗。在回顾性研究和队列研究中，接受RE治疗的不可切除HCC患者的生存率优于对照组并且在仅限于肝脏的中晚期HCC中显示出有希望的肿瘤消退。局部晚期肝癌RE和索拉非尼之间的疗效和安全性的前瞻性随机比较能解决患者的这一重要环节的临床需求。
最近报道的晚期肝细胞癌研究中的SorAfenib与放射栓塞比较是一项随机对照试验，在法国患有局部晚期非转移性HCC的患者中比较了RE与索拉非尼，结果显示总体生存率没有显着差异。然而RE比索拉非尼具有更好的肿瘤应答率，并且与健康相关的生活质量也明显更高，并且耐受性更好。在本研究中，关注靶向药物的肿瘤基因检测网对选择性内部放射疗法与索拉非尼进行了比较，比较了亚太地区局部晚期肝癌患者的RE和索拉非尼。
SIRveNIB研究是根据每个参与中心的伦理委员会批准的《赫尔辛基宣言》进行的，并符合《良好临床实践指南》的规定。所有患者均提供了书面知情同意书。一个独立的数据安全和监视委员会监视安全性和有效性。该试验已在ClinicalTrials.gov中注册。该研究方案已在之前发表。符合条件的患者≥18岁，明确诊断为HCC，患有局部晚期癌症无肝外疾病有或没有门静脉血栓形成，并且不适合治愈性治疗方式。如果先前接受过两次以上肝动脉导向治疗，4周内肝动脉导向治疗，先前用索拉非尼或血管内皮生长因子抑制剂治疗或先前放疗的患者被排除在外，则有例患者被排除在外。数据补充中提供了包含和排除标准的完整列表。
SIRveNIB试验是一项前瞻性，随机，研究者驱动，开放标签，多中心，III期试验，在亚太地区的各中心进行，比较了单次RE给药与索拉非尼连续给药对患有以下疾病的患者的疗效和安全性本地先进的HCC。通过互联网应用程序在患者级别执行随机分配。符合条件的患者以1：1比例随机分配以接受RE或索拉非尼，并根据中心和是否存在PVT进行分层。随机分配后一周内，口服索拉非尼开始于每天两次400mg治疗。如果出现明显的毒性或与治疗相关的不良事件，可能会延迟治疗，或降低剂量或中止治疗。继续进行索拉非尼治疗，直到有证据表明治疗失败，完全缓解，开始其他HCC治疗，毒性不可接受，患者要求停止治疗或死亡为止。如前所述，随机分配到RE的患者接受了血管造影和99宏观白蛋白评估是否适合RE。符合条件的患者在随机分配后的35天内接受了RE的单次递送。根据体表面积模型或分区模型计算活性和剂量。如果肝肺分流会导致>20Gy被输送至肺部，则不给予RE。
主要终点是OS，定义为从随机分配日期到任何原因导致的死亡或最后一次随访的时间。次要终点包括：TRR，疾病控制率，无进展生存期，和在任何部位和肝脏中达到肿瘤进展时间补充。根据美国国家癌症研究所AE通用术语标准4.02版报告了AE。HRQoL使用EuroQol-5维度调查表进行测量。从随机分配到疾病进展之日起，每12周由美国肝脏成像研究标准协会评估肿瘤反应，该过程由新加坡国立癌症中心放射科医生对未接受治疗的集中评估进行。在最初的3个月中，每4周对患者进行临床安全性评估，之后每3个月进行一次安全性评估，直至得出研究结论。患者在每次访视时均完成EQ-5D问卷调查，并随访直至死亡。从签署书面知情同意书开始至最终索拉非尼给药后30天，或直到RE后30天为止，均记录AE和严重AE；如果由研究者判断，则记录RE后另外5个月与RE因果相关。
样本量的计算是基于报告的OS数据，假设索拉非尼治疗的患者的中位OS为9.35个月，RE治疗的患者的中位OS为14个月。该研究旨在检测相对于索拉非尼在OS方面RE的优越性或有害性。使用双面对数秩检验确定样本大小，I型误差为5％，功效为90％。计算中考虑了高达20％的辍学率。预期的研究持续时间为5年：应计3年，随访2年，对应的估计危险比为0.67，到研究结束时有266例死亡。随机分配所需的患者人数计算为360。对意向治疗人群进行了初步分析。使用Kaplan-Meier图以及相应的双面95％CI估计OS，TTP和PFS的中位数。在心率和两侧95％CI的基础上，使用Cox回归分析比较了两组。使用Kaplan-Meier图估算6、12和18个月的存活率，并使用对数秩检验比较两组之间的存活率。使用Fisher精确检验比较了TRR和DCR。考虑到未接受研究治疗的患者比例相当大，因此根据治疗人群对OS，TTP，PFS，TRR和DCR进行敏感性分析。使用Cox回归分析进行亚组分析，以检查存在或不存在PVT对OS的影响，ITT和已治疗人群为。进行了多变量Cox回归分析，以比较根据ITT和治疗人群针对这些协变量进行调整的两组之间的OS。EQ-5D指数是使用新加坡价值集得出的。在ITT和治疗人群的基础上，使用具有患者特定随机截距和非结构化协方差矩阵的线性混合效应模型对HRQoL进行了分析。根据治疗人群，使用Fisher精确检验比较两组之间的AE率。进行了进一步的分析，以检查RE和索拉非尼之间的差异，即在疾病发展至2年之前，质量调整时间≥2级毒性和无2至4级毒性治疗时间。在此状态下，通过平均EQ-5D实用程序加权毒性≥2花费的时间以获得qTOX。将TWiST状态的效用设置为1。在ITT和治疗人群的基础上，得出了限制性均值及其自举的两侧95％CI，以评估TOX，qTOX和TWiST中治疗差异的统计学意义。使用SAS软件版本9.4。甲P值<0.05被认为是统计学上显著。
在2010年7月16日至2016年5月25日之间，在亚太地区11个国家和地区的27个中心招募了360名患者，随机分配给RE或sorafenib，并纳入ITT人口。基线时，两个治疗组之间没有临床相关差异。在182名随机分配的患者中，有130名接受了单次给药Y树脂微球在随机分配后的中位数为21天。传递至肝脏的平均活性为1.8GBq。178名患者中有162名接受了索拉非尼治疗；随机分配后开始治疗的中位时间为3天，中位治疗时间为13.8周。索拉非尼的日平均剂量为644.5mg。总体而言，随机分配给RE和索拉非尼的52例患者和16例患者没有接受分配的治疗。在ITT人群中，RE组和索拉非尼组分别有33例患者和42例患者接受了HCC的后续治疗，而两组均无明显交叉。数据补充资料显示研究结束时的患者处置。
分析时共有266名患者死亡。RE组和索拉非尼组的ITT人群中位OS分别为8.8和10.0个月。在6、12和18个月时的生存率差异为0.2％，-9.8％和-4.2％。RE组和索拉非尼组的治疗人群中位OS分别为11.3个月和10.4个月。在6、12和18个月时的生存率差异为13.5％，-1.6％和2.7％。RE组和索拉非尼组在6个月时的OS显着不同：分别为81.0％和68.0％。在预先计划的亚组中，治疗组之间的OS差异无统计学意义，在主要危险因素校正分析中，除BCLCC病患者，OS9.2与5.8个月相比。对于RE和索拉非尼组，任何部位的中位PFS分别为5.8和5.1个月，分别为6.3个月和5.2个月。在治疗组和人群中，肝脏中的PFS中值均与PFS相似。RE组和索拉非尼组中任何部位的TTP中位数分别为6.1个月和5.4个月，分别是在ITT人群中，分别是6.4个月和5.4个月分别在治疗人群中。
在研究过程中，总共报告了1,468例治疗性AE：RE组为437例，索拉非尼组为1,031例。RE组患者发生一种或多种AE的人数少于索拉非尼组：130例患者中的78例和162例患者中137例；≥3级的AE：36和82;或严重不良事件：分别为27和57。索拉非尼组的皮肤病事件，包括脱发，掌掌红斑感觉异常综合征和皮疹，以及胃肠道疾病，包括腹泻和便秘，发生频率较高。在ITT人群中，与索拉非尼组相比，RE组中有和没有HRQoL调整的TOX平均持续时间明显较短，而TWiST的平均持续时间明显更长。在治疗人群中发现了相似的结果。在整个研究中，ITT或治疗人群中，RE组和索拉非尼组之间的EQ-5D指数均无统计学上的显着差异。
在SIRveNIB试验中，RE无法证明与索拉非尼相比在局部晚期HCC的治疗中OS的统计学差异。与索拉非尼相比，局部晚期HCC的RE既无优势也无害。然而，与索拉非尼相比，RE改善了TRR和AE频率。据关注靶向药物的肿瘤基因检测网所知，这是第一项前瞻性研究，对亚太地区人群中的这些治疗方法进行了比较，并支持SARAH的证据，即RE可以为肝癌患者提供更好的索拉非尼替代品。BCLCB和C病患者的SIRveNIB索拉非尼组中位OS类似于亚太地区索拉非尼试验的亚组分析中报告的OS。分别v14.2和5.6个月的索拉非尼试验。但是，BCLCB是特别异类的基团。其他分期系统，例如香港肝癌分期系统，可能会提供更多的粒度，但这只有在试验开始后才可用。
萨拉的研究也有类似的设计，SIRveNIB和欧洲的人口，其中HCC不同的，来自于亚太人口的病因，是进行莎拉的结果，类似SIRveNIB，未能证明在统计学上显著差异RE和索拉非尼组之间的OS发生率分别为8.0和9.9个月；HR为1.15；95％CI为0.9至1.4，但RE的耐受性更好，HRQoL明显更好。在SIRveNIB和SARAH中，RE组的TRR均优于对照组。在SIRveNIB治疗的人群中，与索拉非尼。在12和18个月时未观察到OS优势，这与ITT和治疗人群中的短TTP一致。SARAH研究没有报告这些时间点的操作系统。在ITT人群中，提示RE的TTP和PFS更长的趋势在治疗人群中很明显。分配给RE组的ITT人群中未接受RE的患者比例很高，这可能为未能证明RE对ITT人群的次级终点产生有利影响提供了理论依据。RE的耐受性明显好于索拉非尼组。重要的是，接受RE的患者显着更少地经历一种或多种AE，≥3级AE和SAE。索拉非尼组的高AE率与其他研究中观察到的治疗终止率一致。RE的安全特性如预期。
尽管SIRveNIB和SARAH试验的设计和结果相似，但也存在显着差异。SIRveNIB仅允许单次递送RE，但SARAH允许顺序或重复RE递送：在SARAH中，接受RE的患者中有37％接受了一次以上的递送。血清胆红素的排除标准差异很大：SIRveNIB和SARAH中分别为32mmol/L和≤50mmol/L。SARAH患者患BCLCC的比例更高，高于SIRveNIB患者。BCLCC病患者的RE生存率优于索拉非尼，而不是SARAH，可能是因为血清胆红素水平较高的患者毒性增加。
首先，随机分配给RE的患者比未接受索拉非尼的患者多。索拉非尼是一种全身性口服治疗，可以迅速启动，而RE则需要几天的检查和评估患者的适用性。因此，发现分配给RE的患者中有15.9％不符合条件，但被纳入了ITT分析。亚太地区高度异质，开展SIRveNIB时，并非所有中心都具有可再生能源的设施。11个参与国中有5个的患者必须返回新加坡进行RE评估，如果符合条件，则必须接受RE评估，然后再返回其母国的中心进行随访。延误了治疗的开始时间，结果患者病情恶化，死亡，或在治疗前撤回同意书。其次，使用EQ-5D问卷测量HRQoL，这不是肝病的特定指标。尽管RE组和索拉非尼组之间的EQ-5D指数相似，但与索拉非尼组相比，RE和有HRQoL调整的平均TOX持续时间明显较短，而TWiST的平均持续时间明显更长。最后，针对BCLCC病的患者，RE组的OS较索拉非尼组显着更好，这是基于相对较小的样本量，并且没有针对多重校正对分析进行调整。该发现应被认为是探索性的，需要在足够有力的研究中进行确认。尽管RE组和索拉非尼组之间的EQ-5D指数相似，但与索拉非尼组相比，RE和有HRQoL调整的平均TOX持续时间明显较短，而TWiST的平均持续时间明显更长。BCLCC病患者的OS明显好于相对较小的样本量，并且未针对多重校正进行分析调整。该发现应被认为是探索性的，需要在足够有力的研究中加以证实。RE组与索拉非尼组相比，BCLCC病患者的OS明显好于相对较小的样本量，并且未针对多重校正进行分析调整。该发现应被认为是探索性的，需要在足够有力的研究中加以证实。总而言之，在这项涉及中度或晚期HCC且无肝外转移的患者的多中心试验中，RE组与索拉非尼组之间的OS没有显着差异。与索拉非尼相比，RE与更高的TRR和更低的AE发生率相关。 |
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