肌萎缩性侧索硬化症的遗传流行病学 |
肌萎缩性侧索硬化症是一种以皮质脊髓束，脑干和脊髓前角细胞为特征的进行性变性的综合征。尽管大多数病例为散发性，但约有5-10％的ALS患者有阳性家族史，并表现出孟德尔遗传模式。自1993年以来已发现20多个基因与ALS的发病有关。研究表明，C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS是欧洲和亚洲人群中ALS中最常见的突变基因。这基因被认为是与ALS相关的主要基因。但是，突变频率在各个研究中差异很大。通过整合和评估大量基础研究，系统的综述和荟萃分析是神经流行病学的强大工具。到目前为止，尚未进行荟萃分析来确定ALS患者中主要ALS相关基因的突变频率。在这里对筛选这些主要ALS相关基因的突变的遗传研究进行系统的综述和荟萃分析，以确定ALS的遗传流行病学。
检索MEDLINE和EMBASE，以鉴定所有已发表的研究，研究报告2016年4月30日之前ALS患者的C9orf72，SOD1，TARDBP或FUS基因的突变频率。单个搜索词'Cu/Zn超氧化物歧化酶'，'SOD1'，'染色体9个开放阅读框72'，'C9orf72'，'TARDNA结合蛋白'，'TARDBP'，'TDP-43'，'肉瘤融合'，'FUS'，与'肌萎缩性侧索硬化'或'ALS'结合使用或使用“运动神经元疾病”或“MND”和“突变”。还搜索中国国家知识基础设施用于中文学习。还手动搜索已识别文章的书目。所有研究均提供原始数据，报告C9orf72，SOD1，TARDBP或FUS的突变频率包括ALS患者的基因进一步研究。系统评价仅选择全文研究，而相关科学会议上发表的摘要则不包括在内。两位作者根据以下标准独立审查所有已确定的研究，以确定一项研究是否符合纳入条件：病例对照研究或病例系列；通过临床标准或ElEscorial标准修订的ElEscorial标准，Awaji标准明确阐明ALS的诊断标准；ALS患者的家族史清楚，在FALS或SALS病例中报告了每个基因的突变；由于SOD1中没有明确的突变热点区域，因此应筛选所有SOD1外显子。病例报告未包括在分析中。如果同一患者群体出现在多个出版物中，则样本量最大或发布日期最近的患者用作数据提取的主要研究。由于报告TARDBP，FUS或C9orf72突变的研究仅招募非SOD1突变的FALS患者，这无疑会高估了突变频率，因此荟萃分析排除研究中的FALS患者。由于潜在的选择偏倚，将纳入特殊ALS人群的研究排除在分析之外。在从荟萃分析中包含的文章中收集数据时，并未使用“质量得分”来评估所包含的文章，因为在某些情况下批评其使用不准确。相反，使用表格记录可能影响突变频率的研究的所有方面。对于每个合格的出版物，以下信息是由两名作者独立提取的：第一作者的姓名，出版年份，研究国家，人口，研究设计，检测方法，外显子序列，样品FALS或SALS病例以及对照组的大小，FALS和SALS中突变携带者的数量，ALS的诊断标准类别，FALS的标准。提出的FALS标准使用：确定性ALS被定义为ALS患者，且其至少有两个一级或二级亲属ALS；可能的FALS定义为患有ALS且其一级或二级相对于ALS的ALS患者；可能的FALS指与ALS的亲戚相距较远的ALS患者或与FTD的家庭成员有关的ALS患者。
在每项研究中将SOD1，TARDBP，FUS或C9orf72基因的突变频率报告为所筛选的所有FALS或SALS病例中的突变携带者数量。计算每个研究的效应大小和相应的95％CI。由于突变频率处于二项式分布而不是正态分布，这使得研究之间频率估计中的误差不太可能保持恒定，因此实施了\频率的反正弦变换以稳定方差并标准化比例数据。研究之间的统计异质性使用CochraneQ检验和I2统计进行评估。如果2<50％则认为研究是同质的，并使用固定效应模型组合突变频率。否则我2被用于Q检验<0.10，表明各研究大量异质性和随机效应模型≥50％或p。为了确定异质性的可能来源，采用单变量和多元荟萃回归分析来评估以下人口统计学和临床变量：人群，研究设计，检测方法以及是否选择筛查。为了评估每个研究对总体结果的影响，进行了敏感性分析。根据人群和研究设计进一步进行亚组分析，以找到各研究之间存在实质异质性的解释。根据Egger检验，使用漏斗图和线性回归检验以图形方式评估出版偏倚。p值<0.05被认为具有统计学意义。使用R。
总共确定6288篇文章，并删除2275篇重复文章。然后，由于错误的研究类型和文章类型，排除3853篇其他文章。我们检索178项遗传研究，提供ALS患者SOD1，TARDBP，FUS和C9orf72突变的原始信息。67篇文章因未经过深度审查而未符合纳入标准而被排除在外。因此，最终分析中包括111篇文章。在13个报告TARDBP突变的研究和2个报告FUS的研究中突变，从分析中删除FALS，因为排除了SOD1突变的FALS。在所分析的111项研究中，有81例来自欧洲的ALS患者和30例来自亚洲的ALS患者。一百零五项研究是基于医院的，六项研究是基于人群的。在7项研究中，ALS被诊断为具有临床标准，其中10项研究使用E1Escorial标准，92项研究使用E1Escorial修订标准，只有2项研究使用Awaji标准。在52项研究中分析了具有ALS的患者，在11项研究中具有ALS的患者。11项研究纳入可能的FALS，35项研究纳入可能的FALS，而32项研究没有明确说明FALS的定义。在105个研究中使用了逐个基因Sanger测序，在6个研究中使用了下一代测序。超氧化物歧化酶1ALS患者中的突变和C9orf72重复扩增分别在53和40项研究中报道。四十六项研究筛选了TARDBP突变，其中八项研究仅筛选了TARDBP基因的外显子。34项研究报告FUS突变，其中13项研究仅筛查突变热点区域的外显子。48和36个研究报告分别在2634例FALS患者和7811例SALS患者中发生SOD1突变的频率。在汇总分析中，FALS患者的SOD1突变频率为18.9％，而SALS患者的SOD1突变频率为1.2％。26项和40项研究报告了分别在1267例FALS患者和10681例SALS患者中TARDBP突变的频率。FALS患者的3.3％和SALS患者的0.5％带有TARDBP突变。29项和26项研究报告FUS的发生频率分别在2107名FALS患者和10877名SALS患者中检测到突变。在汇总分析中，FALS患者的FUS突变频率为3.0％，而SALS患者为0.4％。33项研究和36项研究报告分别在2630例FALS患者和18175例SALS患者中C9orf72重复扩增的频率。有22.5％的FALS患者和3.1％的SALS患者具有C9orf72重复扩增。这些基因在FALS中的个体突变率以及SOD1和C9orf72的频率每个国家的SALS突变都绘制在地图上，以确定可能的地理模式。在筛查FALS或SALS病例中的SOD1，TARDBP，FUS和C9orf72突变的研究中，存在相当大的异质性。
关于研究报告TARDBP突变，灵敏度分析表明，异质性大幅在研究或者在患者减少与FALS或患者SALS，表明该研究可能会导致结果不稳定。单变量和多元回归分析表明，人群与FALS中的SOD1突变，研究设计和SOD1突变之间存在显着相关性。在FALS或SALS患者中，人群与C9orf72突变之间存在显着相关性，而在FALS中，人群与FUS突变之间存在显着相关性。没有发现与测序方法相关的突变频率的异质性。TARDBP或FUS的频率均不存在异质性是否与选择性测序有关的突变。在欧洲人群中，SOD1突变的FALS集中突变率为14.8％，TARDBP突变为4.2％，FUS突变为2.8％和C9orf72重复扩增的33.7％，而SOD1突变的SALS中合并突变频率为1.2％，TARDBP突变为0.8％，0.3％，用于FUS的突变和5.1％C9orf72重复扩张。在亚洲人群中，SOD1突变的FALS集中突变率为30.0％，TARDBP突变为1.5％，FUS突变为6.4％，C9orf72重复扩增为2.3％，而SOD1突变的SALS中合并突变频率为1.5％，TARDBP突变为0.2％，0.9％，用于FUS的突变和0.3％C9orf72重复扩张。欧洲人群的研究显示，FALS或SALS中的C9orf72突变更多，SALS病例中的TARDBP突变比亚洲人群的更多，而亚洲人群的研究中FALS的SOD1和FUS突变更多高于欧洲人口。在医院为基础的研究中，SOD1突变的FALS中合并突变率为20.2％，TARDBP突变的3.3％，FUS为3.1％突变和C9orf72重复扩增的20.0％，而SOD1突变的SALS中的合并突变频率为1.3％，TARDBP突变为0.5％，0.4％，用于FUS突变和为2.9％C9orf72重复扩张。在基于人群的研究中，SOD1突变的FALS中合并突变率为6.9％，TARDBP突变为2.7％，FUS为1.8％突变和C9orf72重复扩增的39.6％，而SOD1突变的SALS中的合并突变频率为0.8％，TARDBP突变为0.6％，对于FUS突变0.2％和4.6％C9orf72重复扩张。与基于人群的研究相比，基于医院的研究在FALS中具有更多的SOD1突变，但具有更少的C9orf72突变。
报告FALS患者SOD1突变的研究和报告FALS或SALS的C9orf72突变的研究中发现显着的漏斗图不对称性。由于漏斗图不对称性可能是由出版偏见引起的，因此进行方法质量较差以及真实异质性和轮廓增强的漏斗图的较小研究，以区分出版偏见而导致的不对称与其他因素引起的不对称。关于报告FALS中SOD1突变的研究，出版物偏倚以及真正的异质性是这种漏斗不对称的根本原因。关于报告患有FALS和SALS的患者发生C9orf72突变的研究，真正的异质性而不是出版偏倚是造成该漏斗不对称的根本原因。在这项研究中进行荟萃分析，结合所有符合条件的研究的数据，以确定ALS中主要ALS相关基因的突变频率。我们的分析表明，主要的ALS相关基因的总合并突变频率在FALS中为47.7％。SOD1，C9orf72和FUS突变的频率低于先前估计的突变率，而频率TARDBP突变是根据该基因的突变率的先前估计。有趣的是，在筛选这四个基因的17项研究中，有5项鉴定出16名FALS患者和2例具有双突变的SALS患者。15例窝藏C9orf72反复膨胀组合与SOD1，TARDBP或FUS突变，而3例患者中双突变TARDBP基因。统计分析表明，FALS中双突变的频率为0.4％，高于偶然性，这表明ALS是寡聚的。
敏感性分析表明，研究可能会导致FALS和SALS中TARDBP突变的合并频率不稳定。先前的研究已将TARDBP基因中的p.A382T突变确定为基础突变，这种突变在撒丁岛的ALS患者中非常普遍。为p.A382T突变频率是在撒丁岛队列SALS在FALS25.0％和19.3％比的频率高得多的TARDBP其他研究中的突变。因此，在撒丁岛p.A382T突变的创始人效应可能是报道ALS患者TARDBP突变的研究的异质性来源。荟萃回归分析表明，人群与FALS和SALS中的C9orf72突变以及FALS患者中的SOD1和FUS突变之间存在显着关联。结果表明种群可能是整个研究异质性的重要原因。亚组分析还显示，与欧洲人群相比，在FALS和SALS中具有更多的C9orf72突变，在SALS中具有更多的TARDBP突变，而与亚洲人群相比，在FALS和SALS中具有更多的SOD1和FUS突变。我们的发现验证欧洲和亚洲ALS人群之间独特的遗传结构。在欧洲人群中，ALS中最常见的突变是C9orf72重复扩增，其次是SOD1，TARDBP和FUS突变。FALS中C9orf72突变的频率在比利时和希腊最高，其次是芬兰；SALS中C9orf72突变的频率最高的是芬兰人，其次是希腊人和法国人。先前的研究表明，大多数C9orf72患者亚洲人口的重复扩增具有相同的风险单倍型，这是欧洲突变携带者通常共有的，在人类迁徙历史中，共同的创始人效应从欧洲传播到东亚。另一方面，在亚洲人群中，ALS中最常见的突变是SOD1突变，其次是FUS，C9orf72重复扩增和TARDBP突变。FALS中SOD1突变的发生频率最高的是韩国人，其次是俄罗斯人和芬兰人；SALS中SOD1突变的频率最高的是芬兰人，其次是俄罗斯人和伊朗人。我们的研究表明，欧洲先前发生的SOD1突变频率有轻微的南北梯度变化。有趣的是，整个亚洲的SOD1突变频率似乎也有一个南北梯度变化，韩国人，日本人，伊朗人，中国人的突变率更高％和较低的印第安人突变率。
结果突出有关在不同种族背景的ALS中进行突变筛查的重要课程。在欧洲ALS患者中，应首先筛选C9orf72重复扩增，然后筛选SOD1突变，然后筛选TARDBP和FUS突变，而在亚洲ALS患者中，应首先筛选SOD1突变，然后筛选FUS突变，然后筛选C9orf72和TARDBP。分析表明研究设计与FALS中的SOD1突变之间存在显着关联。亚组分析显示与基于人群的研究相比，基于医院的研究在FALS中具有更多的SOD1突变，但具有更少的C9orf72突变。包括给定时间段内指定地理区域内的所有患者，而基于医院的研究则偏向于纳入更可能携带基因突变的年轻患者。由于所有纳入荟萃分析的人群研究在欧洲人群中，进行SOD1突变的基于人群的频率为6.9％，TARDBP突变的2.7％，FUS突变为1.8％和39.6％C9orf72在FALS中的重复扩增为％至48.9％，SOD1突变为0.8％，TARDBP突变为0.6％，FUS突变为0.2％SALS中C9orf72重复扩增的4.6％可能代表了欧洲人群中ALS突变率的最准确估算。分析存在局限性。首先，关于报告TARDBP和FUS突变的研究，在研究中选择性检测突变热点区域中的外显子可能低估TARDBP和FUS突变的频率。但是，迄今为止报道的48个TARDBP突变中，有47个位于外显子，而迄今为止报道的68个FUS突变中的43个位于第14和15外显子。根据是否进行选择性检测，在亚组分析中未发现显着差异，这表明选择性检测TARDBP和FUS突变热点区域中的外显子可以代表两个基因的突变频率。第二，由于对FALS，一个标准的定义没有共识，不同的FALS的标准在研究中使用包括在内，这可能会影响在FALS不同人群的突变频率这些基因的准确的比较。研究表明，可能患有FALS的患者在主要ALS相关基因中的突变多于可能的ALS。不幸的是，由于40％的研究没有说明他们如何定义FALS，因此没有根据FALS的标准进行亚组分析。第三，在所研究中使用不同的ALS诊断标准。尽管大多数研究包括根据ElEscorial标准修订版标准确定可能的ALS，但研究也根据ElEscorial标准修订版标准以及诊断为临床标准的ALS纳入可能/可疑ALS。由于研究并未明确指出ALS的诊断类别，因此未进行根据ALS诊断类别的亚组分析，并且难以估算方法学差异的真正影响。第四，报告SOD1的研究可能存在出版偏倚突变。总之，我们的发现强调欧洲和亚洲ALS人群之间独特的遗传结构，在对ALS患者进行基因检测时需要给予适当考虑。应该在不同的人群中使用有效的FALS标准进行基于前瞻性的基于人群的研究，以确定更重要的与ALS相关的基因的突变频率。 |
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
