经肝动脉化疗栓塞和索拉非尼在肝细胞癌 |
肝细胞癌是具有全球挑战性的具有挑战性的恶性肿瘤，是全球范围内与癌症相关的死亡的最常见原因之一。考虑到疾病的复杂性和缺乏有效的治疗选择，与HCC相关的死亡率很高，预后也较差，特别是在疾病晚期，有症状的患者或肝功能损害的情况下。因此，系统筛查和早期发现是HCC治疗的主要目标，因为癌症的阶段决定了治疗选择。可以根据巴塞罗那临床肝癌分期系统对受HCC影响的患者进行分类，该系统由欧洲肝病研究协会的指南推荐用于预后预测和治疗分配。BCLC分类将HCC患者分为五个阶段，并基于预后和与治疗相关的变量，包括肿瘤状态，肝功能和健康状况。根据BCLC分期系统，患者特征和最合适的治疗方法对HCC患者进行分类。
目前，经动脉化疗栓塞被推荐为治疗处于疾病中期的患者的一线治疗，其特征是多结节无症状肿瘤，无侵袭性。根据来自随机对照试验的汇总数据的两次荟萃分析的结果，TACE已被确立为此类患者的标准局部区域疗法，他们可以从生存率的显着提高中受益，中位数为16个月至19-20个月。口服多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是唯一被批准用于HCC患者的全身治疗药物。一项双盲安慰剂对照的III期研究的结果表明，索拉非尼显着延长了HCC患者的总生存期和进展时间。这些结果在另一项针对亚太地区人群的III期试验中得到了证实。当前的指南和报告意见建议索拉非尼用于进展期肿瘤，无反应或不符合TACE治疗资格的中期HCC患者。
尽管常规TACE经常用于治疗中期HCC患者，但是治疗方法仍然缺乏标准化，并且TACE方案在剂量和给药方案方面仍存在很大差异时间间隔，因为没有前瞻性的比较可以支持一种特定的策略相对于另一种。此外，使用该技术治疗的患者的长期生存结果并不完全令人满意，并且有70-80％的患者表现出肿瘤进展。肝癌患者表现出高度异质性，这给治疗管理带来了独特的挑战。此外，未经治疗的肝癌患者的行为以及他们在1年和2年的生存率非常难以预测。这种复杂的情况是由于诸如PS，Child-Pugh类和门静脉血栓形成等许多特征引起的，并突出了患者分层对指导治疗分配的重要性。这种极端的复杂性使得难以为所有患者制定通用策略：因此，迄今为止，已经在临床实践中对使用TACE的多种不同治疗方案进行了测试。最近，BCLC-B阶段又进一步分为四个亚阶段，以便更好地针对每个亚组患者进行最适当的治疗。
鉴于中晚期肝癌患者的异质性很高，他们中的一些人可能会受益于不同于TACE的治疗选择，例如手术，局部消融，放射栓塞或全身性治疗。值得注意的是，其中一些治疗替代方案已获批准，而其他仍在探索中。此外，甚至在分类为晚期HCC的患者中也提出了TACE，因为他们被归为该类仅是因为PS评分为1。新兴的治疗选择之一是不同治疗方法的组合，近年来，这些治疗方法越来越受到人们的认可，并且已经在临床实践中引入。在最近几年中，基于强大的机械原理，对TACE和索拉非尼的组合进行了广泛的研究。事实上，随着TACE治疗-以常规方式或DB-TACE-引起缺氧和肿瘤组织的坏死，因此增加的许多血管生成生长因子的水平，疾病进展的风险增加。在肝癌患者中观察到的TACE长期获益有限，可能与这些促血管生成因子的激活有关，而索拉非尼的给予可能反过来阻断了促血管生成因子的激活，最终改善了肝癌患者的临床结局。值得注意的是，由TACE诱导的缺氧程度根据所治疗的HCC的肝段而异。例如，在肝门中由TACE诱导的低氧变化通常比在其他区域产生的低氧变化更强，可能诱导VEGF的更实质性表达。在这些情况下，联合治疗所达到的OS和TTP将被低估。
迄今为止，已经发表了几项研究，研究了TACE和索拉非尼联合治疗中晚期HCC患者的疗效和安全性，并且正在进行许多使用相同策略的试验。关注靶向药物的肿瘤基因检测网进行了系统的综述，以提出并严格讨论关于在肝癌患者中联合使用TACE和索拉非尼的现有证据。根据患者的特征和分类和所提供的治疗类型对研究进行评估。
为了确定主要针对TACE和索拉非尼组合在肝癌患者中的疗效和安全性的关键出版物，从MEDLINE数据库中使用搜索词“肝细胞癌”，“肝癌”和“原发性”进行了文献检索肝癌”，无论是单独使用还是与“随机”，“对照临床试验”，“临床试验”，“III期研究”，“元分析”，“联合疗法”，“治疗”，“肝脏”癌症”，“TACE”，“TAE”，“化学栓塞”，“栓塞”，“局部区域治疗”，“索拉非尼”和“全身治疗”，以及通过人工搜索和查阅参考文献列表。关注靶向药物的肿瘤基因检测网还浏览了主要肿瘤学和肝病学大会的摘要集，但仅以摘要形式报告的研究只有在最近两年发表时才被考虑纳入。搜索仅限于以英语发表的研究，对发表日期没有任何限制。没有直接评估所研究策略的研究被丢弃；关注靶向药物的肿瘤基因检测网没有纳入TACE的研究，索拉非尼与其他局部疗法相关。还搜索了临床试验数据库以识别正在进行的研究。该搜索的最新更新时间为2014年3月3日。对于已发表的研究，数据根据研究中使用的TACE类型提供：常规或DB-TACE。由于人群的异质性和每项研究分析的结果，
关注靶向药物的肿瘤基因检测网的MEDLINE查询产生了42篇论文。其中，有10项研究涉及传统TACE和索拉非尼的结合，而三项研究涉及DB-TACE与索拉非尼的结合。在有关c-TACE的研究中，有8个研究了中或晚期HCC患者的伴随治疗策略，而有2个评估了c-TACE的顺序治疗和索拉非尼。所有研究，除一个例外，均具有前瞻性设计。只有三项研究为随机试验，样本量为14至458。第一份描述传统TACE与索拉非尼结合使用的报告可追溯到2010。对14例被分类为中期HCC的患者进行了开放式I期研究，主要是BCLC-B，PS评分为1或2，Child-PughA或B级。在TACE前7天开始用索拉非尼进行阿霉素治疗。鉴于11例接受索拉非尼200mgbid的患者没有剂量限制性毒性的报道，总共有11例患者接受了400mgbid的索拉非尼，只有3例200mgbid的索拉非尼患者。总体而言，TACE的给药时间为27次总计，索拉非尼治疗的中位时间为246天。≥3级最常见的索拉非尼相关不良事件是手足皮肤反应，体重减轻，腹泻，腹痛和血小板减少症。研究结果表明，索拉非尼和TACE治疗后血浆VEGF的浓度从93ng/l显着降低，因此表明索拉非尼可能在阻止肿瘤生长中起重要作用，。
对一小部分但异类患者进行的另一项初步研究评估了索拉非尼400mgbid的联合治疗，该治疗从第一次TACE疗程开始前2周开始，直至停药或停药。出于安全方面的考虑，该研究被提前终止，因为许多不良事件如腹痛，体重减轻，脱发，疲劳和高胆红素血症以及计划外发生住院和死亡。但是，据记录，总体OS为10.6个月。对大量患者进行了进一步的研究：在一项前瞻性单臂II期试验中招募了50例中期肝癌患者。在TACE的第一次或每次疗程后的第3天，患者接受索拉非尼联合20-60mg阿霉素的治疗长达24周。每个患者接受不同次数的TACE疗程，并根据需要重复进行TACE。每次TACE治疗后，索拉非尼的中位数为5天，日剂量为600毫克。17名患者因疾病进展而中止索拉非尼，而由于HFSR和血小板减少症，有70％的患者需要降低剂量。其他3级和4级AE包括HFSR，肝酶升高，白细胞减少/中性粒细胞减少和血小板减少。TTP的总体中位数为7.1个月，6个月PFS率为52％，OS的中位数为20.8个月。
在亚洲进行的II期开放标签START试验的中期分析调查了151名中度肝癌患者中TACE和索拉非尼的联合用药，主要分类为BCLC-B，PS为0-1并且Child-Pugh得分≤7。患者经c-TACE治疗，先经动脉注射30-60mg阿霉素，然后在4-7天后服用索拉非尼400mgbid。每个TACE/索拉非尼周期每6–8周重复一次，平均周期数为2.1。疾病控制率为91.2％，而总缓解率为52.4％，分别有28％，25％和39％的患者达到完全缓解，部分缓解和稳定疾病。组合疗法在同一时间段的中位TTP为280天，OS机率>90％。没有意外的安全问题；最常见的不良事件为轻度至中度，并为胃肠道疾病和皮肤反应。
该试验的中期分析报告了相似的结果，该试验分析了62个中国患者亚组，主要分类为BCLC-B，Child-Pugh≤7。TTP和OS的中位数分别为10.6和16.5个月，而客观反应和稳定的疾病发生率分别为44.3和42.6％。患者经历了几种不良事件，例如发热，腹泻，皮肤反应，脱发和肝功能异常。但是，大多数不良反应为轻度，而3-4级事件，如肝功能异常和腹泻，则很少见。
这些研究的总体阳性结果进行的回顾性分析报告的结果不一致。这项研究评估了43例早期和中期HCC以及Child-Pugh的A或B患者，这些患者先前曾单独接受过TACE治疗，或同时接受过TACE和索拉非尼治疗。根据研究结果，两种治疗之间的中位生存期无显着差异：TACE+索拉非尼组为20.6个月，而18.3个月仅针对TACE小组；OS的危险比为0.56。此外，两种治疗的PFS差异无统计学意义：PFS的HR为0.70。仅在TACE组中观察到的最常见AE是腹痛和恶心呕吐，合并组中有15％的患者患有HFSR和肝酶升高。但是，与治疗相关的毒性没有统计学上的显着差异。即使考虑到分析的回顾性设计，在作者看来，单独的TACE治疗及其与索拉非尼联合使用在安全性和疗效方面也没有差异。相反，他们认为Child–Turcotte–Pugh分类和BCLC分期是OS的重要预测指标单独的TACE疗法及其与索拉非尼联合使用在安全性和疗效方面无差异；相反，他们认为Child–Turcotte–Pugh分类和BCLC分期是OS的重要预测指标单独的TACE疗法及其与索拉非尼联合使用在安全性和疗效方面无差异；相反，他们认为Child–Turcotte–Pugh分类和BCLC分期是OS的重要预测指标。
TACE和索拉非尼的组合也已在晚期肝癌患者中进行了研究。对总共45位中国患者进行的研究支持晚期阶段同时使用索拉非尼和TACE肝癌患者。在这项研究中，大多数患者被归类为BCLC-C，表现为Child-PughA或B，PS0-1。总体而言，与单独使用TACE治疗的历史对照中报告的17个月相比，联合治疗导致的OS中位数为27个月。最常见的AE为1-3级，尤其是HFSR，高血压，皮疹和腹泻。
在一项针对82例患者的前瞻性非随机对照试验中，其特征为BCLC-C，Child-Pugh≤7和PS≤2，并在术后14天内开始接受索拉非尼400mgbid的同时治疗丝裂霉素2–10mg和阿霉素10–40mg的TACE治疗。这些患者与164例仅接受TACE的患者以1：2的比例相匹配；倾向得分匹配被用来使选择偏差最小化。通过在21.4周的中位随访期中考虑TTP和OS来评估对治疗的反应。TACE和索拉非尼联合使用可延长TTP和OS与单独的TACE进行比较。此外，根据进行的统计分析，确定了索拉非尼的使用，BCLC-B分期，转移/血管浸润和Child-Pugh评分等多种因素是OS的重要预后因素。
在顺序策略中对中级肝癌患者也评估了c-TACE和索拉非尼的组合，这意味着TACE疗程和索拉非尼的给药是一个接一个地进行，而不是在联合治疗中同时进行。没有标准的顺序治疗方案。然而，索拉非尼的首次给药通常在TACE治疗结束后30天开始。进行了一项针对458例无法切除的HCC，Child-PughA级肝硬化和PS1或2的患者的研究，他们曾在1-3个月后经历过1或2次TACE反应，且肿瘤坏死率≥25％。符合条件的患者随机接受索拉非尼400mgbid或安慰剂治疗，直至进展或出现不可接受的毒性。索拉非尼和安慰剂的中位给药分别为17.1周和20.1周，而分别有73％和91％的患者观察到剂量减少和剂量中断。但是，没有意外的AE被注册。研究结果表明，与安慰剂组相比，索拉非尼给药不会显着延长TTP和OS：HR的TTP为0.87和OS为1.06％。但是，探索性亚组分析表明，TACE失败后服用索拉非尼对某些患者亚组，包括男性，65岁以下且治疗时间较短的患者介于TACE和索拉非尼之间；此外，更长的治疗时间和更大的每日总剂量可能与临床改善有关。
与之相反的结果是在一项前瞻性安慰剂对照的II期临床试验中，80例HCLC感染的BCLCB级和Child-PughA患者中，在用阿霉素和丝裂霉素治疗TACE后30天，被随机分配接受索拉非尼400mgbid或安慰剂。联合疗法导致的TTP显着更长：索拉非尼组9.2个月，而安慰剂组4.9个月，并且未观察到不良反应。前一组。此外，在索拉非尼治疗的患者中，异时性，多中心HCC进展较少发生。DB-TACE已被提出作为常规TACE的替代，其中多柔比星碘油标准乳液通过负载阿霉素的珠粒代替。有人提出，这种方法可能产生优于常规TACE的总体有利的毒性特征和抗肿瘤活性。迄今为止，已经在三项研究中研究了DB-TACE和索拉非尼的疗效和安全性。
对35例BCLCB和C期，Child-PughA和PS0–1的HCC患者进行了一项前瞻性单中心II期研究。入选患者接受索拉非尼400mgbid联合DB-TACE进行总共128个治疗周期。每位患者平均接受索拉非尼+DB-TACE的两个疗程，并接受索拉非尼71天。分别有40例和25例患者出现了剂量中断和剂量降低的情况，大多数患者在第一个周期就出现了一些AE，而在以后的周期中毒性倾向于降低。最常见的毒性为次要级别，例如疲劳，厌食，肝酶改变和皮肤病学不良反应；仅在17％的病例中，患者经历了AE≥3级。索拉非尼加DB-TACE的疾病控制率为95％，客观反应为58％。
在另一项前瞻性研究中，在DB-TACE之前，将47例中度肝癌患者接受索拉非尼400mgbid疗程2-4周，然后同时接受两种疗法。经动脉治疗包括载有75–150mg阿霉素的药物洗脱微珠和经动脉注射的yttrium-90微球。符合条件的患者主要分为BCLC-B，表现出良好的PS和稳定的肝硬化。结果显示，在6个月时疾病控制率为68％，总OS为18.5个月；在29％和27％的案例中分别记录了部分和完全响应。66％的患者在治疗期间需要降低剂量，约89％的受试者经历了与治疗相关的AE，例如疲劳，HFSR和腹泻。大多数3级和4级AE包括HFSR和疲劳，而与经动脉治疗相关的主要AE是TACE综合征。
进行了一项随机，安慰剂对照的SPACE试验，以评估索拉非尼400mgbid与DB-TACE联合治疗对Child-PughA和PS0中期肝癌患者的疗效和安全性主要终点是通过独立审查获得放射进展的时间。次要终点为OS，达到血管浸润/肝扩散的时间，至无法治愈的进展时间和安全性。在首次服用研究药物后的3-7天进行DB-TACE疗程，然后在第3、7和13个月的第1天以及此后的每6个月进行一次。总共154例患者被随机分配给索拉非尼，另外153例被分配给安慰剂。索拉非尼组的中位治疗持续时间为4.8个月，受试者接受研究药物的中位日剂量为566mg；安慰剂组的中位治疗时间为6.3个月。索拉非尼和安慰剂组的中位TTP分别为169天和166天，而第25个和第75个百分位的TTP值分别为112/88天和285/224天。TTP的HR为0.797，表明与单独使用DB-TACE相比，将索拉非尼添加到DB-TACE中可改善TTP，并且该组合在技术上可行且耐受性良好。预期的整体安全性。
TACE与索拉非尼联合治疗HCC的研究特别活跃。目前，有关该主题的15项研究正在进行中，其中8项已经完成，但尚未发表。在进行中的研究中，只有两项是观察性研究，而其他所有研究均为第一阶段，第二阶段，第三阶段或第四阶段的介入试验。在大多数情况下，试验是非随机的。II期只有四项随机对照试验，III期只有五项。根据研究设计，有7个试验是比较研究，其中将TACE+索拉非尼的组合与单独的TACE或与TACE+安慰剂进行了比较，而七个研究正在评估TACE+索拉非尼在单药中的组合。手臂试验。以类似的方式，两项研究正在研究DB-TACE+索拉非尼与DB-TACE+安慰剂的组合，而在一种情况下，该研究仅针对DB-TACE+索拉非尼的组合进行。值得注意的是，一些研究具有特殊的设计：在一项针对晚期HCC患者的随机II期研究中，索拉非尼直接与TACE治疗进行了比较，而在其他两种情况下，TACE+索拉非尼的联合治疗与单独的索拉非尼进行了比较。在大型的双盲II期临床试验中，入组患者的人数为11至458，在两项观察性研究之一中，入选患者的人数高达1670。考虑到所考虑的试验类型的极端变异性，患者的特征具有高度异质性。在大多数情况下，入组患者的Child-Pugh为A或B，PS为0-1。然而，仅在少数研究中，纳入标准明确要求根据BCLC分期系统进行分类。
HCC患者，尤其是处于中期HCC的患者代表异质性人群，其特征是肿瘤负荷，肝功能和疾病病因各不相同。因此，通常需要采用量身定制的方法来优化每个受试者的临床结局。TACE代表中级肝癌的标准治疗方法。然而，观察到的益处根据患者和肿瘤特征的不同而显着不同，并且对TACE治疗的反应通常只是短暂的，尤其是在该过程不完全有效的情况下，导致促血管生成因子合成的增强，可能影响肿瘤的进展与患者的生存。在这种情况下，对患者的放射学评估在肝癌的管理中起着重要作用，根据EASL或mRECIST标准进行的分析结果报告，局部治疗后的完全放射学反应是与OS密切相关的替代终点。
原则上，将索拉非尼添加到常规或DB-TACE中可以帮助克服至少一些上述限制。血管生成可能在TACE术后的肿瘤存活中起重要作用，特别是VEGF的减少似乎与TACE术后的肿瘤反应和存活相关：索拉非尼的抗增殖和抗血管生成活性直接靶向VEGFR的，可能有助于延迟TACE治疗后的肿瘤进展。在许多临床试验中已经研究了这种组合治疗中晚期HCC的有效性和安全性，从而获得了总体有希望的结果。在某些研究中，与单独的TACE相比，已观察到TTP和OS的增加，并且没有意外的毒性。OS的增加被认为是肿瘤学研究的金标准终点，因此延长的OS支持联合治疗可能有效的想法。一个有趣的观点是，TACE治疗可导致血管屏障的逐步破坏，这可能会对通过肿瘤血管的药物输送产生负面影响，尤其是考虑到TACE通常重复进行。此外，TACE似乎可以在残余的存活癌组织中增加VEGF表达。以这种方式，重复的TACE的总体效果可能会降低。最近的研究表明，抗VEGF治疗将使肿瘤血管正常化，从而改善伴随化疗的抗肿瘤作用。这种解释可以进一步支持TACE与索拉非尼联合使用的基本原理。
TACE与索拉非尼联合治疗已在全球超过3200例患者的HCC治疗决定和sorafeNib治疗全球调查中显示，在现实生活中，TTP和OS也在现实的临床实践条件中总体增加。但是，应该提到的是，大多数研究包括异种人群，这些人群中有一部分晚期肝癌患者。另外，大多数研究不是随机的，并且仅将与联合研究获得的临床结果与历史队列中的结果进行比较。值得注意的是，迄今可用的三项随机研究之一，导致总体阴性结果：但是，正如作者所建议的，这可能是由于TACE后索拉非尼的启动延迟，因为索拉非尼在TACE之后或之前立即给药可能发挥最大的抗血管生成作用。这可能至少部分解释了Kudo研究与其他关于TACE+索拉非尼联合治疗的研究之间的差异，尽管就延长的TTP而言，序贯治疗的有效性通过另一项随机试验得以维持。未来的研究应进一步研究与抗血管生成治疗相关的栓塞的最佳时机，以及与索拉非尼的不同给药方案相关的理想给药方案。实际上，剂量调整的索拉非尼或所谓的“加药”策略可能对临床实践中的量身定制治疗有影响。
目前正在探索的另一项有争议的研究领域是在晚期肝癌患者中使用TACE和索拉非尼，这种方法虽然在某些研究中产生了可喜的结果，但仍需进一步研究并更好地阐明受试者的类型谁将从这种治疗中受益更多。目前，不同的正在进行的研究正在评估晚期HCC患者这两种方法的可能组合：三项独立的III和IV期多中心研究正在研究TACE+索拉非尼与单用索拉非尼的疗效和安全性差异，而在一项随机的II期随机试验中，直接比较了两种疗法的治疗效果。正在进行的研究可能会为TACE和索拉非尼的组合使用提供新的见解。然而，尽管进行良好的试验是最可靠的证据来源，但实验试验与临床实践之间仍然存在重大差异：因此，对这种组合的现场实践经验进行的分析，例如全球治疗学调查。不应忽略HCC及其用sorafeNib研究治疗的决定。
尽管急待此类研究的结果，但迄今为止收集到的证据表明，将索拉非尼加入TACE可能会改善临床结局，特别是对于中期HCC患者日期。肝癌中期患者代表高度异质的人群，尚未为其定义标准的治疗方法。尽管已建议将TACE作为这类患者的标准疗法，但许多受试者在治疗后复发，这可能是由于TACE引起的缺氧和坏死最终导致了促血管生成因子的刺激，从而诱导了肿瘤的进展。由于这种靶向药物的抗增殖和抗血管生成活性，因此将索拉非尼加到TACE治疗中可能有助于克服这一问题。即使尚未确定最佳时机，这两种治疗的组合也可以同时进行或相继进行。即使目前阶段性HCC患者是研究最多的人群，晚期患者也可以从这两种疗法的结合中受益。
未来的研究将集中于更好地评估患者的特征，以优化对治疗的反应。将提出新的分类系统，根据患者的肿瘤状况和对治疗的预测反应对患者进行分层。在这种情况下，将在中晚期肝癌患者中探索TACE和索拉非尼的组合，以更好地阐明哪些患者对该疗法反应更佳。进一步的研究还将集中于这两种疗法的最佳方法，以及两种疗法之间最佳时机的定义。技术和药物输送的进步也可能影响TACE治疗。
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