经皮动脉化疗栓塞联合索拉非尼 |
肝细胞癌是最常见的肝恶性肿瘤。它每年在全球造成大约700,000例死亡，是癌症死亡的第三大原因，也是全球第五大最常见的恶性肿瘤。此外，亚洲国家在全球HCC中的贡献很大，这使其成为亚太地区的沉重负担。当前，最广为人知的肝癌分期系统是巴塞罗那临床肝癌系统，该系统整合了肝癌的预后分类和相应的治疗方法。根据BCLC系统，非常早期和早期肝癌应以治愈模态待处理，而BCLCB和CHCC归类为不可切除的肝细胞癌，应考虑经动脉化学栓塞和索拉非尼。先前的随机对照试验表明，TACE可以为无法切除的HCC患者带来生存益处。但是TACE治疗后的高复发率是常规TACE的主要局限性，可能是由于血管内皮生长因子和血小板源性生长因子表达增加所致。反复进行TACE可能会导致肝功能恶化。
幸运的是，作为许多激酶的抑制剂，索拉非尼可以减少肿瘤细胞的增殖和血管生成，并通过抑制VEGF和PDGF受体来增加肿瘤细胞的凋亡。因此，与TACE单一疗法相比，索拉非尼与TACE结合可能是降低疾病复发率和提高治疗效果的一种有前途的策略。几项临床试验评估了接受联合治疗的HCC患者的生存结局，但研究之间的发现差异很大，因此仍有争议。关于TACE加索拉非尼是否能增强TACE疗效并改善生存率仍是一个悬而未决的问题。这项最新的荟萃分析旨在尽可能地分析近年来的相关临床试验，以评估用于无法切除的HCC患者的联合治疗的疗效，并确定联合治疗的益处。
为覆盖尽可能多的相关文献，肿瘤基因检测网全面检索了PubMed，EMBASE，Scopus和Cochrane图书馆，以研究1990年1月至2017年5月发表的研究。检索词如下：“经动脉化学栓塞”或“化学栓塞”或“TACE””和“肝细胞癌”或“血肿”或“HCC”或“肝癌”或“肝肿瘤”和“索拉非尼”。还对检索到的文章的参考文献进行了筛选。该搜索仅限于仅涉及成年患者的英文文章。包括针对索拉非尼加TACE在不可切除的HCC中联合治疗的研究。研究仅限于英文文章和成年患者。必要的信息包括总生存期，进展时间，疾病控制率，不良事件和肿瘤反应。排除了将联合疗法与索拉非尼单独治疗的疗效进行比较的研究。不考虑非英语研究或评论，社论，信件，病例报告，评论和荟萃分析。与肿瘤基因检测网的主题无关或缺乏有用信息的研究也被排除在外。在肿瘤基因检测网的荟萃分析中分析了两种类型的TACE，包括常规TACE和带有药物洗脱珠的TACE。索拉非尼之前或之后包括TACE的治疗均定义为联合治疗。患者在治疗期间应至少接受一次TACE治疗。TTP定义为从初始治疗到肿瘤进展或最后一次随访的时间。OS定义为从第一次TACE到死亡或最后一次随访的时间。DCR定义为完全缓解率，部分缓解率和稳定疾病率的组合。
在初步从数据库中识别出文章之后，两名研究人员通过阅读标题和摘要，根据上述标准筛选了研究。在每个筛选步骤中，记录研究次数和排除原因。随后，独立评估符合纳入条件的文章全文，并提取必要的信息，包括基线特征，治疗策略，OS，TTP，DCR，AE，HR和肿瘤反应。最后，汇总并分析所有可用数据。讨论了两位研究人员之间的分歧，直到达成共识为止。Meta分析由STATA13.0根据Cochrane干预系统评价手册进行。通过Jadad量表评估纳入的RCT研究的质量，而通过非随机研究的方法学指标评估非RCT研究。收集了TTP，OS，DCR的HR和95％CI，以及各种研究的病因。I2分析用于评估研究之间的异质性。如果I2值小于50％，则进行固定效应荟萃分析模型；如果I2值不小于50％，则进行随机效应荟萃分析模型。对于所有结果，P小于0.05的值被认为具有统计学意义。
在几个数据库中搜索文献后，最终确定了1551项研究进行筛选。根据标题和摘要，排除了1507篇研究，其余44篇文章的全文进行了检查。最后，肿瘤基因检测网的分析中包括27项研究，其中14项是比较研究和13项非比较研究。2009年至2016年发表的13项非比较研究包括8项II期研究，2项I期研究和3项回顾性研究。在9个研究中使用了C-TACE，在4个研究中使用了DEB-TACE。十三项研究中有七项在亚洲进行。每次研究的患者人数为14至222。13个非比较研究中的所有患者均被归类为Child-PughA级或B级，其中大多数患者处于CPA。BCLCB分期的患者比例为20–100％，BCLCC分期的患者比例为1.9–80％。据报告，ECOG绩效状态为0或1。十一项研究提供了有关患者的病因学信息。肝炎病毒感染的总发生率在24％至100％之间。显示了患者的详细基线特征，索拉非尼的疗程和TACE疗程数。
总共14项比较研究共纳入1689例患者，包括3项RCT，4项非随机对照研究和7项回顾性研究。在11个研究中使用了C-TACE，在3个研究中使用了DEB-TACE。BCLCB和C期患者的比例分别为15-100％和38-100％。ECOG绩效状态为0或1。就病因而言，HBV/HCV感染率差异很大。亚太地区的患者大多感染了乙肝病毒，而日本和欧洲国家的丙肝病毒感染率更高。在13项比较研究中，索拉非尼给药前患者对TACE有反应。对TACE没有反应。就肿瘤反应的评估而言，六项研究应用了实体瘤的反应评估，六项研究应用了改良的RECIST。十一项研究报告的DCR范围为18.4％至95％。六项研究报告的TTP中位数为7到13.9个月。四项研究报告的OS中位数为12到20.4个月。
在14项比较研究中，五项研究报告了合并组的DCR范围为32％至97.2％。对于所有五项研究，联合治疗组的DCR显着高于单独TACE组的DCR。联合治疗中DCR的增加是显着的。十项研究提供的TTP的中位数为2.6到10.2个月。九项研究提供了TTP可用的HR。TTP的总体HR为0.66，表明联合治疗显着延长了TTP。该分析在随机效应模型中进行，I2为66.4％。为了最大程度地减少异质性，通过对林地的亚分析分别分析了亚太和西方研究中的TTP。亚洲国家TTP的HR为0.62，而西方国家为0.82。这些数据可能表明TTP阳性结果在亚洲国家具有统计学意义。地区可能会通过各种因素显示出生存结果的差异。十项研究报告的OS中位数为7.0至29.7个月，而8项研究中OS的心率可用。OS的总体HR为0.63，表明联合治疗可能不会显着改善OS。该分析在固定效应模型中进行，I2为48.7％。还根据不同地区进行了亚组分析，在亚洲国家，OS的HR为0.61，在西方国家为0.88国家，但在不同地区之间没有统计学意义。
有4项研究提供了OS病因的HR，有3项研究提供了TTP的HR。使用随机效应模型，OS病因的总体HR为1.10，而TTP的总体HR为0.88。肿瘤基因检测网可以推断出肝癌的病因可能对生存结果没有重大影响。组合疗法的不良事件包括疲劳，腹泻，恶心，手足皮肤反应，血液学事件，脱发，肝毒性，高血压和皮疹。其中，HFSR的发生率最高。大多数患者在给药期间经历了至少一种与索拉非尼相关的AE。大多数不良事件为轻度至中度，可以通过适当的管理进行控制，包括临时减少剂量或采用另一种缓解症状的治疗方法。严重不良事件的发生率很低，例如肝功能衰竭或胃肠道出血。在这些研究中没有发生与治疗有关的死亡和残疾。
已经进行了一些临床试验以评估联合治疗的功效。肿瘤基因检测网的系统评价和荟萃分析收集了更新的研究，这些研究评估了联合治疗不可切除的肝癌的疗效。该研究在过去8年中发表，包括比较和非比较试验。对27项研究的综合分析表明，就TTP而言，联合治疗可能比TACE单一治疗具有明显优势，但对OS则没有。作为第一个样本量相对较大的全球随机对照试验，进行了SPACE试验。联合治疗组和单纯TACE组之间的TTP差异无统计学意义。后来，在不同国家和地区进行的许多临床试验也评估了联合治疗的疗效，并且大多数报道发现，就TTP而言，联合治疗比单一治疗更有效。其中14个比较研究，肿瘤基因检测网分析，多数研究认为，与单纯TACE相比，具有TIPS联合治疗，随后增加索拉非尼的患者的TTP反应迟钝TACE。发现不同种族和地区的临床试验结果各不相同。对于日本患者，TTP的HR为0.94，而对于韩国患者，其HR为0.38，这表明韩国患者比日本人受益于联合疗法患者。与其他亚洲国家相比，日本HCC患者的HCV感染率更高。但是，肿瘤基因检测网在病因学和生存率之间的分析显示无显着差异。有研究表明，HCC的机制引起的HBV和HCV是不同，和病理表现和基因表达HBV-和HCV相关HCC之间不同。在肿瘤的生存和预后方面，一些研究发现，在HCV相关HCC比HBV相关HCC显著更好的生存和更小的复发率。相反，其他研究表明，与HCV相关的HCC患者的预后比与HBV相关的HCC患者的预后差。这可能是肿瘤基因检测网得出阴性结果的潜在原因，因为该分析中包含的27项研究中与HCV相关的HCC患者所占的比例很小。
亚太地区的生存率低于欧洲国家。特别是中国患者的死亡率高于世界其他地区的平均值。肿瘤基因检测网对地区的分析表明，亚洲组的TTP结果为阳性，而欧洲组的结果为阴性。在另一项分析中，两组均显示OS阴性。但是，地区在许多因素上显示出差异。以治疗程序为例；在SPACE试验中，与非亚洲国家相比，亚洲国家患者的TTP和OSHR改善更大。由于索拉非尼组中的非亚裔患者较早停止了TACE治疗，索拉非尼的疗程较短，因此这两个因素均可能导致结局差异并可能导致偏倚。需要精心设计的研究，定期给药和对混杂因素的良好控制才能反映出联合治疗的真正疗效。C-TACE通过注射化疗药物和碘油的混合物来进行，这会阻塞供血血管，从而导致肿瘤坏死。DEB-TACE释放从微珠化疗剂，促进进一步的，更有效和更集中的栓塞。但是，与C-TACE相比，DEB-TACE似乎显示出相似的临床结果，不良事件更少。在功效方面，是否DEB-TACE优于C-TACE遗体有争议。
尽管在荟萃分析中没有关于OS的积极发现，但这并不一定表明联合治疗对改善HCC患者的生存时间没有作用。许多临床试验也表明，组合疗法可以延长OS。患者身体状况的异质性可能是影响OS的主要因素，因为候选人的选择可能会有所作为。各种研究设计，包括治疗程序，TACE的数量和索拉非尼给药的持续时间，也可能对结果产生影响。在这种情况下，合理的研究设计，包括适当的候选人选择和适当的治疗管理，是备受关注的。提前期偏差是另一个可能影响生存结果的因素。提前期是指通过预先筛查诊断出疾病的间隔。它可能会在观察筛查效果的研究中产生偏见，并可能影响各种研究之间总体生存率的比较。但是，BCLC分期系统可能对HCC进行了相对清晰的分类。当前，大多数临床试验设计使用基于BCLC分期的纳入标准，可能有助于在某种程度上减少这种偏倚。
有研究认为，包括肝癌患者的门静脉侵犯显示，联合治疗比在TTP和OS方面单独TACE更有效的。然而，其他研究表明负功效，联合治疗带来了HCC患者门静脉侵犯。门静脉侵犯的程度可能会影响生存效果。此外，基线条件较差的联合治疗的有希望的OS可能归因于联合应用的全身治疗和局部治疗。专注于老年人及非老年患者之间的组合功效的另一项研究得出结论，年龄是不是在晚期肝癌患者治疗结果的预后因素。在不良事件方面，发现与TACE单一疗法相比，联合疗法可诱发更大的AE。根据START试验的最终分析，联合治疗似乎并未导致不良AE。此外，一些不良事件如HFSR的存在表明与抗肿瘤功效正相关。
本研究的主要潜在局限性如下：首先，该荟萃分析中包含的研究数量相对较大，其中一半是非比较性研究-这些研究中可获得的数据的异质性相对较大。漏斗图还显示了潜在的发布偏差。其次，只有几项研究进行了OS和TTP分析。可用于荟萃分析的详细信息有限。第三，回顾性，样本量小，非随机研究设计和各种治疗程序可能会增加结论的不确定性。作为一项包含大量研究的荟萃分析，该系统评价和荟萃分析的总体结果表明，就TTP而言，索拉非尼加TACE的组合优于单独的TACE，而不是OS。然而，联合疗法仍然是有效和有希望的。这项研究不仅分析了联合疗法与生存功效之间的关系以阐明这一有争议的问题，而且还提供了病因差异可能不会影响生存结果的结论。分离区域分析有助于减少异质性，而其他类似研究目前则缺乏此类分析。将来，需要设计合理，随机对照，前瞻性试验，优化研究设计和大样本量的试验。 |
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
