经动脉化学栓塞联合索拉非尼 |
肝细胞癌是第六大最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第三大诱因。当前，治疗的选择取决于癌症的阶段，可用资源以及从业者的专业水平。根据巴塞罗那临床肝癌的治疗策略，手术切除，移植和局部消融被认为是早期HCC的潜在治疗方法。不幸的是，有60–70％的HCC患者被诊断出处于中晚期，无法再进行治疗。化学栓塞越来越多地用于HCC和它被推荐为肝研究学会的标准治疗的患者中为中介阶段由欧洲协会。然而，TACE仍面临巨大挑战：首先，密集的TACE手术可能损害肝功能并降低生存率；其次，肿瘤组织的栓塞可引起缺氧，刺激血管生成并增加血管内皮生长因子的表达。这些因素可能会增加HCC复发的风险。最近发表的系统评价甚至质疑TACE的生存益处。索拉非尼是一种具有抗血管生成特性的小分子多激酶，主要通过VEGFR-2，血小板衍生的生长因子受体途径和Ras/促分裂原激活的蛋白激酶信号传导途径起作用。两个随机，多中心，相3，双盲，安慰剂对照的试验已经证明，索拉非尼可以延长患者的总体生存晚期HCC。
由于索拉非尼具有显着的抗血管生成作用和TACE的局限性，因此合理地将它们组合使用以减少肿瘤体积，血管密度，更重要的是，减少强化TACE手术的发生率。尽管这种联合疗法已越来越多地用于不能切除的肝癌患者，但目前的证据尚有争议，其临床作用迄今尚未确定。因此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网进行了这项荟萃分析，以评估TACE加索拉非尼与TACE联合治疗不可切除的HCC的疗效和安全性。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网使用以下关键字搜索PubMed，EMBASE和Cochrane库：“栓塞”，“治疗”，“索拉非尼”，“肝细胞癌”，“随机对照试验”和“临床试验”。检查了两个试验注册平台涉及不可切除的HCC患者；比较TACE加索拉非尼与TACE单药治疗；报告了以下结局之一：OS，进展时间，对治疗的反应。研究的选择由两名评价员独立进行。搜索策略确定的引文最初被导入到Endnote中，并且重复项被删除。对剩余研究的标题，摘要和全文进行了逐步审查，以决定纳入的资格。分歧通过与第三作者的讨论得以解决。
研究的选择和质量评估由两名评审员独立进行。从原始研究中提取的数据包括已纳入研究的特征，患者的人口统计特征，研究方法和结果。对于随机对照试验，通过Cochrane协作工具评估了研究质量，以评估出现偏倚的风险，其中包括对分配序列生成，分配隐藏，盲目，不完整结果数据，选择性结果报告，和其他偏见的来源。根据报告或纳入研究的其他信息，将这些项目判定为“低风险”，“高风险”和“不确定风险”。观察研究的质量通过纽卡斯尔-渥太华量表进行评估，该量表包括选择研究组时的偏倚风险评估，各组之间的可比性以及确定暴露的程度或感兴趣的结局。
该研究的研究结果包括OS，TTP，治疗反应和不良事件。结果定义如下。OS：从随机或观察到死亡的时间；TTP：从随机或观察到放射学进展的时间，进展的定义基于实体瘤反应评估标准或RECIST修订；对治疗的反应：根据RECIST或RECIST修订标准，将反应评估为完全或部分反应。比较效果通过使用CochraneCollaboration审查管理器软件进行的成对荟萃分析来汇总。风险比用于评估OS和TTP，风险比用于治疗反应和AE。还计算出95％的置信区间，以表明上述效果测度的精度。HR的自然对数及其标准误是通过先前报道的相关统计方法直接或间接计算的。安全性分析包括接受至少一种TACE+索拉非尼治疗的患者。研究之间的异质性通过Q检验和I2指数统计进行评估。低异质性水平定义为I2≤25％，Q检验的P>0.10。如果未发现明显的异质性，则将估计值与固定效应模型合并。否则，用随机效应模型合并效应，该模型考虑了研究内变异和研究间变异。根据研究设计进行亚组分析。如果包括五个以上的研究，则通过Egger检验评估出版偏倚。
搜索策略确定了692条引用，其中96条被重复。596个引用被排除的标题和摘要筛选后，最后，三个随机对照试验和三个回顾性对照研究有资格列入。列出了所包括研究的特征。该系统评价总共包括1,181例患者，其中551例接受了TACE+索拉非尼治疗，而630例接受了TACE单药治疗。大多数参与者的基线肝功能在Child-PughA中。的包括患者的基本东部肿瘤协作组性能状态共报告了五项研究，并全部在ECOG0-1。四项研究报告了患者的BCLC分期，超过一半的患者处于BCLC-B期[。中位治疗持续时间为4.3至11.6个月，索拉非尼的每日中位剂量为386至791mg。
纳入研究的总体质量中等。用于生成分配顺序的方法，是在一个RCT充足和不明确的在其他两个随机对照试验分配隐藏在两个随机对照试验充足。所有随机对照试验的单或双盲，和不完全的结果数据的风险较低。基于NOS量表，所有三位非RCT均真正代表了接受索拉非尼+TACE治疗的不可切除的HCC患者。两个试验从同一医院登记的未曝光的队列。所有试验通过可靠的记录确定了暴露，并针对重要的混杂因素调整了结果。一项试验对所有受试者进行了完整的随访，而一项试验中有>5％的患者失去随访。所述OS报道两个随机对照试验和三个回顾性研究。对RCT进行的荟萃分析表明，两组之间无统计学差异，但三项回顾性研究的合并HR表明，患者联合治疗组的生存期明显长于TACE单药治疗组。所有可用的研究的Meta分析赞成组合组以及。
三个随机对照试验和一个回顾性控制的研究，包括1071名患者促成TTP的分析。对于RCT，联合治疗组与TACE组的合并HR为0.80，而回顾性对照研究为0.60。所有四个研究的汇总HR为0.74，有利于联合治疗组。一个RCT和两个回顾性控制的研究，包括556名患者报告对治疗的反应。随机对照试验亚组和回顾性研究亚组的荟萃分析表明，接受联合治疗的患者倾向于更好尽管估计未能达到统计学显着性，但对治疗的反应较仅接受TACE治疗者有所提高。对所有可用研究的荟萃分析表明，联合治疗组的患者的应答率明显高于TACE组。
在所有纳入的研究中均报告了不良事件。随机效应模型的荟萃分析表明，TACE和索拉非尼的组合与手足皮肤反应，高血压，腹泻，脱发，皮疹/脱屑和升高的天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶明显相关与TACE单一疗法相比。此外，联合治疗导致更多的3/4级AE发生率。两组之间在所有级别或3级或4级出血/出血，厌食和恶心方面均无明显差异。通过排除回顾性对照研究进行的敏感性分析对估计值没有重大影响。索拉非尼联合TACE在不可切除的HCC患者中越来越多地使用，但目前的证据存在争议。目前对包括1,181例患者在内的6项研究进行的荟萃分析提供了对该联合疗法的有效性和安全性的当前最全面的分析。荟萃分析表明，与TACE单药治疗相比，不可切除的HCC患者中TACE和索拉非尼的联合使用显着延长TTP。尽管RCT亚组中的合并评估未能达到统计学显着性，但联合治疗也可能改善OS和对治疗的反应。值得注意的是，联合治疗可能引起更多索拉非尼相关的不良事件，包括HFSR，高血压，腹泻，脱发，皮疹和脱屑。
作为晚期肝癌的标准治疗方法，索拉非尼已在SHARP试验和东方试验中被证明是有效的。两项试验均表明，索拉非尼比对照组具有更长的OS和对治疗的更好反应。过去的研究表明，中位生存期为5到10.5个月，白人人口的生存期明显长于亚洲人口。索拉非尼还导致更多的AE，例如HFSR和腹泻。这通常与关注靶向药物的肿瘤基因检测网的发现一致。联合治疗的时间表在临床实践中很重要。在原始研究中报告了两种治疗方案：对索非替尼治疗TACE的患者开处方；处方TACE术后1周内所有患者的索拉非尼，无论对TACE的反应如何。后来的计划显示出在延长患者OS和TTP方面的显着疗效，而前者没有。HCC患者通常伴有其他肝病，例如肝硬化。因此，需要仔细选择组合疗法的候选者，以达到最佳治疗效果。
另一个关键问题是何时应重复或取消TACE。在纳入的研究中报告了三个TACE程序时间表：TACE进行了一两次。定期进行TACE检查；根据图像评估按需执行TACE。TACE后肿瘤组织坏死需要一段时间，因此1-2TACE程序可能不足以达到令人满意的抗肿瘤功效。此外，定期进行TACE程序过于规范，可能与大多数临床医生的常规做法背道而驰。因此，根据患者的放射反应按需执行TACE是合理的。当使用联合疗法治疗HCC时，索拉非尼相关AE的增加是一个重要的问题。然而，一些研究报道的抗肿瘤功效和药物相关的不良事件之间的密切联系。因此，这些不良事件可用于预测治疗效果。此外，可以通过有效的症状管理来控制大多数此类不良事件。
对于纳入的RCT，联合治疗通常偏向联合治疗，但估计值在统计学上不显着。可能的原因如下：首先，较短的治疗持续时间和低剂量的索拉非尼可能会降低联合治疗的疗效。减少剂量或停止索拉非尼治疗的患者比例分别达到72％和41％的相当高的水平。索拉非尼的日平均剂量仅为386mg/day。其次，TACE程序与索拉非尼治疗之间的间隔太长，有60％的患者在服用索拉非尼之前有超过9周的治疗滞后。最后，用于纳入研究的小样本样本可能无法提供足够的统计能力。在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的荟萃分析中可能存在RCT和观察研究是综合的观点。关注靶向药物的肿瘤基因检测网相信这不是对关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究构成威胁，因为关注靶向药物的肿瘤基因检测网使用亚组分析分别汇总了来自RCT和观察性研究的数据，并且在得出研究结论时考虑了差异。分析的这种方式是在以往的研究报道通常的方法。
据关注靶向药物的肿瘤基因检测网所知，这是TACE联合索拉非尼治疗不可切除的HCC的有效性和安全性的首次，最全面的系统评价。关注靶向药物的肿瘤基因检测网采用了同期搜索策略，以确保包括大多数符合条件的试验。两位作者独立进行研究的选择，数据提取和质量评估，以确保较高的有效性。这项荟萃分析的局限性主要源于所纳入原始试验的质量。纳入的研究中有一半是回顾性对照研究，有些RCT的方法学质量较低。此外，OS中荟萃分析的异质性很重要。这可能是由于治疗方案的不同以及原始研究中的纳入标准。该研究对临床实践和未来研究具有重要意义。对于从业者，研究结果表明，TACE与索拉非尼联合使用可能显着改善TTP，与TACE单一疗法相比，可能会增加OS和对治疗的反应。但是，联合治疗与索拉非尼相关的大量不良事件有关，应谨慎考虑。由于样本量小和研究质量的限制，需要谨慎解释本研究的主要发现。需要更严格的大规模RCT来证实这些结论。 |
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