索拉非尼联合经肝动脉栓塞治疗肝细胞癌 |
肝细胞癌是全世界癌症的最常见形式之一，是在亚洲一些国家尤其目前由于乙肝病毒感染的高患病率。的大约30％患者呈现与晚期或不可切除的肝细胞癌，并且因此死亡率HCC是高。由于晚期疾病的高发生率，旨在延长诊断后生存期的姑息治疗是控制HCC的重要组成部分。许多疗法被用于治疗晚期HCC如化学栓塞，辐射，系统性化疗，门静脉支架，手术切除术，经皮乙醇注射，I-125注入，激光烧蚀和保守治疗。目前，对于晚期肝癌患者的通用治疗策略尚无共识。TACE，可提供化学疗法的肿瘤的位置，被认为是不可切除肝细胞癌的标准治疗和已被证明提供适度的存活益处。然而，TACE治疗失败很常见，研究发现这可能部分是由于新血管生成引起的化学疗法导致细胞适应缺氧。血管内皮生长因子在促进新血管生成重要作用。索拉非尼是一种抑制VEGF信号通路的抗血管生成药物，适用于无法切除的HCC患者的治疗。尽管研究结果不一致，但索拉非尼联合TACE治疗晚期肝癌的使用已得到积极研究。因此，尚不十分了解索拉非尼和TACE联合使用在肝癌中的有效性，尤其是在大多数晚期疾病患者中。该系统评价和荟萃分析旨在分析索拉非尼联合TACE治疗无法切除的HCC的安全性和有效性。
这项荟萃分析是根据PRISMA指南进行的。搜寻MEDLINE，Cochrane图书馆，EMBASE和ISIWebofKnowledge时使用以下关键字的组合：肝细胞癌/HCC/肝癌，索拉非尼和化学栓塞，经动脉化学栓塞/TACE。纳入了随机对照试验研究，该研究评估了诊断为HCC并接受索拉非尼联合TACE治疗的患者。纳入的研究提供了有关指定的主要或次要结局的数字信息。未以英文发表的研究被排除在外。信件，评论，社论和案例报告也被排除在外。潜在的研究由两名独立的审阅者进行审阅，如果资格是否存在不确定性，应征询第三名审阅者的意见。
从符合入选标准的研究中摘录了以下信息：第一作者的姓名，出版年份，研究设计，患者统计学，关键临床特征，生存结果，肿瘤反应和不良事件。两名独立的审阅者提取了数据，第三名审阅者用于解决任何差异。Delphi清单用于评估随机对照试验的质量。Newcastle-Ottawa量表用于评估非随机对照研究的质量。主要结局指标为进展时间，次要结局指标为总生存期和不良事件。
与仅使用TACE+安慰剂或TACE的患者相比，使用TACE+索拉非尼治疗的患者的TTP和OS的风险比为95％置信区间。由于不良事件很少见，因此计算出不良事件结果的Peto比值比为95％CI。HR/OR<1表示TACE+索拉非尼被推荐。因为荟萃分析中包含的研究数量很少，所以异质性检验的统计功效可能较低。异质性测试通常功能不足，通常使用随机效应模型国家研究委员会的报告建议使用随机效应方法进行荟萃分析，并探索研究结果的变异来源。计算合并的HR，并认为p＜0.05的两个侧面具有统计学意义。基于留一法，对主要结果进行了敏感性分析。所有统计分析均使用综合元分析统计软件2.0版进行。肿瘤基因检测网没有评估发表偏倚，因为纳入荟萃分析的研究数量太少无法使用漏斗图评估发表偏倚。
最初搜索并除去重复项后，共鉴定出96篇文章进行筛选。其中，随后有75个因不相关而被排除在外。取消了另外十项研究，因为所研究的干预措施不涉及TACE或仅报告了一项研究方案。系统评价包括五项研究。这5项研究包括899例无法切除的HCC患者，其中400例接受TACE+索拉非尼治疗，499例接受TACE+安慰剂或TACE单独治疗。在meta分析四项研究包括809名患者。5项研究中每项研究的患者总数为43至458名。研究的平均年龄为49至73岁，大多数患者为男性。对于两个治疗组，最常见的BCLC阶段是B和C。大多数患者患有Child-PughA级肿瘤，ECOG评分为0-1。索拉非尼的化学代谢和剂量在整个研究中有所不同。TACE+索拉非尼和单独使用TACE+安慰剂或TACE的患者的中位TTP时间分别为5.4到9.2和3.7到4.9个月。TACE+索拉非尼和单独使用TACE+安慰剂或TACE的患者的中位OS时间分别为7.5至29.7和5.1至18.3个月。
被排除在TTP的荟萃分析之外，因为它没有提供关于TTP的HR的点估计和95％的CI。因此，被用于荟萃分析研究。由于所包括的研究数量很少，因此使用了随机效应模型。与单独使用TACE+安慰剂或TACE的患者相比，接受TACE+索拉非尼治疗的患者的TTP预后更好。HR范围从0.40到0.87，合并的HR=0.61。只有研究提供的点估计值和95％CI为OS。合并HR显示，在接受TACE+索拉非尼治疗的患者与单独接受TACE+安慰剂或TACE治疗的患者中，OS并无显着差异。肿瘤基因检测网根据不良事件通用术语标准对不良事件进行了分类。在所有与TACE+索拉非尼治疗相关的研究中，最常见的不良事件是手足皮肤反应，腹泻和高血压。显示了所纳入研究的个体和总体不良事件。使用手足皮肤反应，腹泻和高血压发生率的随机效应模型。与单独使用TACE+安慰剂或TACE的患者相比，接受TACE+索拉非尼治疗的患者手足皮肤反应，腹泻和高血压的发生率更高。
肿瘤基因检测网对TTP，OS和不良事件发生率进行了敏感性分析，其中依次删除了每个研究后分析的数据。导致TTP的合并HR变得无关紧要。这些发现表明，这两项研究过度影响了合并的发现。OS的合并HR变得很重要，表明该研究可能对发现有过度影响。对于腹泻和高血压的发病率，研究结果有所不同。去掉了;合并的PetoOR变得无关紧要，表明该研究可能对发现有过度影响。但是，随着研究的取消，手足皮肤反应的综合估计量没有明显变化，表明这些发现是可靠的。数据的质量进行评价对于使用Delphi表随机对照试验在两个纳入研究。表明数据质量很好。存在检测偏倚的风险，因为两项研究的结果评估者均未盲目。研究也没有包括意向治疗分析。使用Newcastle-Ottawa量表对非随机研究进行了评估。
这项荟萃分析评估了单独使用TACE或TACE+索拉非尼治疗晚期HCC的疗效。肿瘤基因检测网发现将索拉非尼加入TACE可以改善TTP，但不能改善OS。与TACE+索拉非尼治疗相关的常见不良事件是疲劳，腹泻，恶心，手足皮肤反应，脱发，皮疹和高血压。几个最近的荟萃分析也评价在患有不可切除肝细胞癌治疗患者中使用TACE+索拉非尼的。包括6项研究，总共有1181名患者。与肿瘤基因检测网的发现相似，他们发现OS的随机对照试验的合并HR没有达到统计学意义。但是，当他们还包括回顾性研究时，他们发现HR对于TACE索拉非尼治疗确实达到了统计学意义。还评估了进展时间和对治疗的反应。他们发现，与单独使用TACE相比，TACE+索拉非尼可导致更长的TTP以及对治疗的更好反应。发现TACE+索拉非尼不能使OS受益。他们的分析包括七项比较研究。OS的HR为0.81。他们确实发现TACE+索拉非尼使TTP获益。
发现在TACE中添加索拉非尼对生存具有益处。在9项荟萃分析中对900例患者进行了研究。他们发现TACE+索拉非尼显著减少了6个月和1年死亡率，但并没有减少2年死亡率。与肿瘤基因检测网的分析相反，他们没有发现在6个月的TTP中将索拉非尼加入TACE的益处。但是，他们确实发现客观缓解率和临床获益率偏爱联合治疗。发现TACE+索拉非尼改善了OS。包括七项比较研究。他们还发现TACE+索拉非尼改善了TTP和ORR。在之前的四项荟萃分析中，TACE+索拉非尼组的不良事件发生率高于单独使用TACE的组。与肿瘤基因检测网的发现相似，其他荟萃分析发现与TACE+索拉非尼相关的常见不良事件为手足皮肤反应，腹泻，高血压，皮疹和疲劳。
荟萃分析之间的差异可能反映了所包括的不同研究和不同的分析方法。所有荟萃分析的结果，包括肿瘤基因检测网自己的分析，都受到少数纳入研究的限制。无论如何，所有研究均表明，与单独使用TACE相比，TACE+索拉非尼可能为无法切除的HCC患者带来益处。肿瘤基因检测网的研究还受到元分析中研究的高度异质性的限制，TTP的合并HR都不显着。在OS分析中包括的三项研究中，发现TACE+索拉非尼和单独使用TACE之间的TTP没有显着差异。但是，栓塞后1–3个月给予索拉非尼。推测发现OS的原因可能反映出TACE后开始索拉非尼的延迟索拉非尼的每日剂量较低。与此相符的是，亚组分析表明，一些因素可能会影响TTP，包括年龄，治疗滞后，治疗持续时间，先前的TACE疗程数和给药剂量。肿瘤基因检测网分析的另一个局限性是，并非荟萃分析中所有纳入的研究都是随机对照试验，并且肿瘤基因检测网未考虑跨研究的临床特征差异，例如Child-Pugh分期，HBV或HCV感染，索拉非尼的剂量，索拉非尼的治疗时间以及同时进行的化疗栓塞。最后，整个研究在完全缓解的定义上存在差异。一项研究使用mRECIST标准定义了完全缓解；另一个使用RECIST标准定义的CR。将CR定义为100％肿瘤坏死或缩小，将其定义为原始肿瘤内缺乏对比增强。根据BCLC，肿瘤基因检测网研究中的许多患者患有中度肝癌。为诊断为不可切除的HCC，Child-PughA级或B级，ECOG0-1和肿瘤大小受限的患者选择的研究纳入标准。中等肝癌患者代表具有不同肝功能和肿瘤负担的异质人群。TACE在该人群的一个亚组中可能有效，并且某些患者可能已经从其他治疗中受益。总之，肿瘤基因检测网的荟萃分析发现TACE+索拉非尼可以改善TTP。肿瘤基因检测网没有发现联合疗法可改善OS。为了进一步研究TACE+索拉非尼在治疗晚期HCC中的临床益处，还需要进行其他随机对照研究。
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