索拉非尼联合小剂量顺铂和氟尿嘧啶 |
尽管外科切除和局部消融疗法被认为可治愈肝细胞癌，但直到该病无法切除之前，全世界大多数患者仍未得到诊断。为患者患有不可切除的肝细胞癌的治疗选择包括transarterial化疗栓塞，全身化疗和肝动脉灌注化疗。在肝动脉输注化疗，抗癌药物将其直接注入肝动脉，导致局部肿瘤内药物浓度升高。药品使用这种方法包括注入顺铂单一疗法，具有30-40％，的响应速率和顺铂加的组合氟尿嘧啶，与响应范围从7％至71％。小剂量顺铂加氟尿嘧啶或氟尿嘧啶加全身性干扰素的肝动脉灌注化疗已在日本，韩国和台湾广泛使用。在回顾性比较队列研究中，与历史对照相比，肝动脉灌注化疗显示出生存获益。此外，根据日本肝癌研究小组的一项调查，在476名肝细胞癌患者队列中，倾向得分匹配后，肝动脉灌注化疗的中位生存期比接受最佳支持治疗的患者更长。然而，由于至今尚无随机的3期临床试验显示晚期肝细胞癌患者的生存获益，因此肝动脉灌注化疗仍未被视为治疗标准。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网使用关键词“索拉非尼”和“肝动脉灌注化疗”从2007年1月至2017年12月搜索PubMed数据库，以英语发表研究。鉴定的研究表明索拉非尼显着延长了晚期，不可切除的肝细胞癌患者的总体生存期。此外，回顾性比较队列研究显示，与历史对照相比，晚期肝细胞癌患者低剂量顺铂加氟尿嘧啶的肝动脉灌注化疗具有生存获益，并且在倾向评分匹配后，肝动脉灌注化疗优于最佳方案。支持性护理。在晚期肝细胞癌患者中，尚无3期临床试验研究肝动脉输注化疗的安全性和有效性，尤其是低剂量顺铂加氟尿嘧啶的安全性和有效性，该安全性和有效性是通过植入的导管端口系统持续输注的。索拉非尼和肝动脉灌注化疗在晚期肝细胞癌患者中可能具有互补作用，索拉非尼通过疾病稳定化和肝动脉灌注化疗缩小肿瘤来延长生存期。1/2期临床试验发现索拉非尼加小剂量顺铂加氟尿嘧啶对晚期肝细胞癌患者是安全有效的，这表明这种联合治疗可能比单独使用任何一种治疗对患者都有更大的益处。
在这项随机的3期临床试验中，关注靶向药物的肿瘤基因检测网比较了205例经动脉化疗栓塞难治，大血管浸润或难治性肝癌晚期进展，不可切除的肝癌患者，将索拉非尼和小剂量顺铂加氟尿嘧啶与索拉非尼的组合进行了比较。尽管索拉非尼加肝动脉灌注化疗的治疗并未增加总生存期，但它显着增加了进展时间和达到总缓解率的患者比例。SILIUS试验的结果表明，索拉非尼联合肝动脉灌注化疗可能会使选定的亚组患者受益，尽管鉴于少数患者不能将这些结果视为结论。在某些患者中比较索拉非尼加肝动脉灌注化疗与单用索拉非尼的大规模试验可能值得进一步研究此假说。目前，索拉非尼单药治疗仍应是晚期肝细胞癌患者的标准治疗方法。
晚期肝细胞癌患者的2期试验显示，单剂量顺铂动脉灌注化疗加索拉非尼比单用索拉非尼有更好的疗效。然而，该研究中的动脉输注技术不同于使用植入式导管端口系统进行的连续肝动脉输注化疗。因此，需要进行前瞻性试验来评估低剂量顺铂加氟尿嘧啶持续输注在晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性。总体而言，仅细胞毒性化疗药物在晚期肝细胞癌患者中几乎没有显示生存获益。相反，索拉非尼是一种丝氨酸/苏氨酸激酶的口服抑制剂，可显着延长晚期肝细胞癌患者的总生存期，从而导致该疾病治疗的关键进展。索拉非尼已被批准全球，并已成为治疗晚期不能手术切除的肝癌的标准治疗。在一线治疗中测试的其他新药以及索拉非尼与其他药物的组合，迄今为止尚未显示出比单独索拉非尼更好的生存获益。
两项与倾向评分匹配的患者的回顾性分析显示，晚期肝细胞癌患者的肝动脉灌注化疗和索拉非尼单药治疗之间的生存期无显着差异。然而，另一项回顾性分析显示肝动脉灌注化疗更好地生存比在索拉非尼的患者用单药治疗晚期门静脉血栓形成。因此，索拉非尼与肝动脉灌注化疗的结合可能对晚期肝细胞癌患者具有互补的作用，索拉非尼通过疾病稳定化和肝动脉灌注化疗缩小肿瘤来延长生存期。1/2期临床研究表明，索拉非尼和小剂量顺铂加氟尿嘧啶的组合可在晚期肝细胞癌患者中实现良好的肿瘤控制和总体可控的安全性。因此，索拉非尼与肝动脉灌注化疗的联合治疗可能比任何一种单独治疗对晚期肝细胞癌患者的益处更大。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的目的是比较索拉非尼单药与索拉非尼加肝动脉灌注化疗对无法切除的晚期肝细胞癌患者的疗效。
SILIUS试验是在日本31个地点进行的随机，开放标签，主动控制，平行组第3期试验。关注靶向药物的肿瘤基因检测网招募了不适合切除，局部消融或经动脉化学栓塞的晚期肝细胞癌患者。晚期肝细胞癌定义为四种或多种难于经动脉化学栓塞治疗的肿瘤或具有血管浸润或肝外扩散的肿瘤，这是根据活检样本的组织学检查或通过动态CT，动态MRI或肝动脉造影或动脉腔造影术中的CT扫描发现的结果肝病研究协会标准。如果年龄在20岁或20岁以上，预期寿命为12周或更长，并且不适合进行肝切除术，局部消融治疗或经动脉化学栓塞治疗，则患有晚期肝细胞癌的患者是合格的。所有患者的东部合作肿瘤小组表现状态为0-1，Child-Pugh评分为7或更低，并且骨髓，肝和肾功能良好。
如果患者有其他先前或当前的恶性肿瘤，则排除在外，除非经过治愈的上皮内宫颈癌，基底细胞癌，浅表性膀胱癌，早期胃癌或其他复发风险低的癌症。如果患者有需要血液透析或腹膜透析的肾功能衰竭，也排除在外;充血性心力衰竭，活动性冠状动脉疾病，缺血性心脏病或严重的心律失常;高血压控制不良；活动性临床严重感染；听力障碍;的历史HIV感染;进入研究后4周内出现明显的胃肠道出血；或正在服用CYP3A4抑制剂。所有患者均提供了书面知情同意书。该研究方案已得到所有参与机构的伦理委员会的批准，并可以在线获得。
患者被随机分配接受索拉非尼单药治疗或索拉非尼加肝动脉灌注化疗。通过交互式网络响应系统集中进行随机化，该系统包括计算机生成的序列和电子数据捕获系统软件。屏蔽是不可能的，因为肝动脉灌注化疗需要在导管插入的同时插入植入的储液器端口。通过使用最小化方法进行随机化的分层因素包括制度；肝外扩散的存在与否;和宏观血管浸润，其中Vp0表示无门静脉浸润，Vp1第三分支门静脉浸润，Vp2第二分支门静脉浸润，Vp3第一分支门静脉浸润和Vp4主要门静脉侵犯，根据日本肝癌研究小组的标准。治疗分为28天的周期。两组中的所有患者在第1至28天每天口服两次400毫克索拉非尼。在肝动脉灌注化疗联合治疗组中，在第1天和第8天每天以20mg/m2的剂量施用顺铂，在第1-5天和第5天以每天330mg/m2的剂量施用氟尿嘧啶。每28天的周期中有8-12天，然后停药2周。第一个治疗周期在随机分配的28天内开始。
索拉非尼加肝动脉灌注化疗组的患者通过皮下植入端口系统将导管置入肝动脉中，以连续24小时递送低剂量顺铂和氟尿嘧啶。无论是胃十二指肠动脉和右胃动脉与金属线圈，以避免药物流到胃，进行栓塞十二指肠，或胰腺。将动脉导管置于允许整个肝脏适当药物分布的方式，与流通过该端口或通过检查由造影CT数字减影血管造影在开始治疗之前。所有肝动脉输注化疗输注均在门诊进行。允许在肝动脉灌注化疗之前用索拉非尼进行治疗，但是患者必须在放置储库端口之前2天和之后7天停用索拉非尼。继续治疗，直到患者发生疾病，这已通过改良的《实体瘤反应评估标准》定义并通过影像学证实或总体状况恶化。由于不良事件，死亡，应患者要求或由于诸如导管阻塞，扭结或错位等问题导致肝动脉灌注化疗在技术上不可行，治疗也被终止。达到完全缓解的患者也停止治疗。延迟下一个治疗周期开始的标准包括嗜中性粒细胞计数为1000细胞/uL或更低，血小板计数为50000细胞/uL或更低，总胆红素为34·2umol/L或更高，丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶浓度是正常机构上限的六倍或以上，血清肌酐最高可达正常机构上限的1·5倍，淀粉酶最高是正常机构上限的两倍。如果不符合这些标准，并且下一个周期的开始被推迟了8周或更长时间，则患者停止治疗。通过中断或减少来调整索拉非尼的剂量，该剂量具有归因于索拉非尼的临床上显着的血液学或非血液学毒性。按照方案中的定义，索拉非尼的口服剂量逐步从每天两次400mg减少到每天一次400mg到每隔一天400mg减少到每隔200mg。解决不良事件后允许逐步增加。
具有化疗引起的血液学和非血液学毒性的患者，肝动脉灌注化疗被中断；这些患者继续接受索拉非尼治疗。以相同剂量或较低剂量重新开始输注。根据导致治疗中断的毒性的严重程度以及医生的判断确定剂量。允许两种剂量的肝动脉灌注化疗降低剂量：顺铂每天20mg/m2和氟尿嘧啶170mg/m2每天；和每天10mg/m2的顺铂和170mg/m氟尿嘧啶每天。对于因肾功能不全而引起不良事件的患者，仅在不降低氟尿嘧啶剂量的情况下就停止使用顺铂。
主要终点是总体生存率，从随机化日期起算，从任何原因或最后评估日期算起死亡。次要终点是进展的时间，从随机化日期算起，直到通过mRECIST标准记录的肿瘤进展为止。无进展生存从随机化日期算起，直至记录到肿瘤进展或因任何原因死亡；以及获得总体缓解的患者比例，计算为达到完全缓解或部分缓解的患者人数除以组中的患者总数。在预先计划的亚组分析中，比较了无门静脉侵犯或门静脉侵犯程度不同的患者的总生存率；以及响应者与非响应者。反应由研究者评估。
样本量基于以下假设：接受索拉非尼单药治疗的患者的中位总生存期为10个月，而肝动脉灌注化疗将中位的总生存期提高到17个月。因此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网估计将需要112个事件来检测此差异，且功效为80％，且单侧α为0·05。关注靶向药物的肿瘤基因检测网计算出，如果招募了164名患者，招募期为24个月，随访期为12个月，则将观察到所需的事件数。根据估计的15％辍学率，目标入组患者为190例。
主要疗效分析是在意向性治疗人群中进行的。安全性分析包括接受至少一剂方案治疗的所有随机患者。结果报告为平均值，编号，或中值，并且通过Student相比吨测试或χ测试。生存结果用Kaplan-Meier方法计算，并通过对数秩检验进行比较。两组之间的差异据报道为HR和95％CI。所有统计分析均使用SPSS23版进行。所有p值均为正反两面，其中p值小于0·05视为有效。数据监控委员会监督了这项研究。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT01214343。研究的出资人在研究设计，数据收集，数据分析，数据解释或报告撰写中没有任何作用。通讯作者完全有权访问研究中的所有数据，并最终决定提交发表的决定。
在2010年11月4日至2014年6月10日之间，对291例患者进行了筛查，随机分配了206例患者，其中103例接受索拉非尼单药治疗，103例接受索拉非尼加肝动脉灌注化疗。随机分配后，一名随机分配接受索拉非尼加肝动脉灌注化疗的患者退出，意向治疗人群中剩下205名患者。15例患者未得到治疗，安全人群中还有190例患者。两组之间的大多数人口统计学和临床特征均取得了良好的平衡。索拉非尼组的意向治疗人群患者的平均年龄为68·1岁，索拉非尼加肝动脉灌注化疗组的患者的平均年龄为66·7岁索拉非尼组为[IQR62-75]，索拉非尼加肝动脉灌注化疗组为69岁[62-75]，两组患者中80％以上为男性。两组的Child-Pugh评分，疾病原因，巴塞罗那临床肝癌阶段，肝外扩散和宏观血管侵犯均无显着差异。
尽管联合治疗组中索拉非尼的平均治疗时间比索拉非尼单药治疗组稍长，但索拉非尼单药治疗组的中位病程略长。索拉非尼单药治疗组的平均和中位数相对索拉非尼剂量强度大于索拉非尼加肝动脉灌注化疗治疗组。联合治疗组的平均肝动脉灌注化疗周期数为4·0，中位数为2·0。两个治疗组的总体生存率相似。单用索拉非尼治疗的患者中位总生存期为11·5个月，索拉非尼加肝动脉灌注化疗的患者中位生存期为11·8个月。
与仅接受索拉非尼治疗的患者的中位进展时间明显更长。患者谁取得的总反应的比例也是联合治疗组中比在索拉非尼单药治疗组中显著更高。但是，两组的中位无进展生存期相似。
接受索拉非尼单药治疗的无血管浸润的患者和接受索拉非尼加肝动脉灌注化疗的患者。索拉非尼单药治疗的Vp1-3患者的总中位生存期为14·4个月，而12·6个月与索拉非尼联合肝动脉灌注化疗，但这种差异并不显着。索拉非尼联合肝动脉灌注化疗患者中，主要门静脉侵犯患者的中位总生存期为11·4个月，而6·5个月单独用索拉非尼治疗的患者中的比率为8·4。对治疗与门静脉侵犯程度之间相互作用的Cox比例风险模型分析表明，两组之间，对于Vp1-3和Vp4均无显着差异。此外，在调整门静脉侵袭的效果时，两个治疗组之间的总生存率没有显着差异。
对总体存活率相关因素的森林图分析显示，Child-Pugh评分为6的患者，索拉非尼单药治疗的总生存期长于索拉非尼加肝动脉灌注化疗的患者。但是，联合治疗与主要索门静脉侵袭患者以及Child-Pugh评分为7的患者相比，索拉非尼单药治疗的总生存期更长，尽管这一结果对于主要门静脉侵袭具有临界意义。达到完全或部分缓解的患者的总生存期显着长于稳定或进行性疾病的患者，但达到完全或部分缓解的患者的两个治疗组之间的总体生存率相似。总体而言，仅接受索拉非尼治疗的103例患者中有82例死亡，接受索拉非尼加肝动脉灌注化疗的102例患者中有83例死亡
两组的不良事件发生频率相似。但是，以下的3-4级不良事件是在联合治疗组中更频繁比单一疗法索拉非尼组中：贫血，中性粒细胞减少，血小板减少症和厌食症。索拉非尼单药治疗的全等级脱发，声音嘶哑，腹泻和丙氨酸转氨酶升高的频率明显高于联合治疗组，而全等级的恶心，呕吐和腹泻的频率较高。索拉非尼加肝动脉灌注化疗组的白细胞计数降低明显更高。两组中因不良事件导致的减药，停药和停药的频率相似。
SILIUS3期试验的结果表明，在索拉非尼中加用小剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗并不能显着改善晚期肝细胞癌患者的总生存期。但是，与索拉非尼单一疗法相比，联合疗法可显着延长病程，并获得更高比例的患者获得总体缓解，这表明该联合疗法对某些患者可能具有累加的抗癌作用。肝动脉灌注化疗对应答者的总体生存期更长，与回顾性队列研究报告的结果相似晚期肝细胞癌患者例如，一项针对全国大范围队列研究的小剂量顺铂联合氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗治疗的晚期肝细胞癌患者发现，与进行性或稳定患者相比，对治疗有反应的患者中位总生存期明显更长疾病，在另一项肝动脉灌注化疗试验中报告了相似的发现。与联合索拉非尼单药相比，联合治疗可显着提高患者的总体反应这一发现表明，联合治疗比单用索拉非尼受益的患者更多。在另一项研究中，低剂量顺铂加氟尿嘧啶与索拉非尼在患有严重门静脉侵犯的晚期肝细胞癌患者中的比较显示，在低剂量顺铂加氟尿嘧啶组中，获得了31·3％的患者根据RECIST1.0，总体缓解率和56·3％实现了疾病控制，而索拉非尼组的相应结局分别为0％和28·6％。该研究还报告说，低剂量顺铂加氟尿嘧啶组的中位总生存期明显长于索拉非尼组。在比较低剂量顺铂和氟尿嘧啶与最佳支持治疗的研究中观察到了相似的结果。SILIUS研究的结果表明，与索拉非尼单一疗法相比，联合疗法可能会改善具有主要门静脉侵犯的肝细胞癌患者的整体生存率。但是，这一发现具有重要意义，而且功能不足。
对2000年至2005年在日本肝癌研究小组全国数据库中前瞻性登记的晚期肝细胞癌患者进行的分析，比较了476例通过皮下输注端口接受小剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉输注化疗的患者和1466例得到了最好的支持治疗。在倾向评分匹配后，接受低剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗的189例主要门静脉侵犯患者的中位总生存期明显高于未接受治疗的189例患者。实际上，主要门静脉侵犯患者的平均总生存期不到3个月。在西柳斯的研究中，在患者的门静脉主干侵袭中位生存期为11·在那些与低剂量的顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗加索拉非尼治疗4个月，与这些6·5个月处理相比索拉非尼单药治疗。肝动脉灌注化疗加索拉非尼观察到病情发展的时间更长，获得总体缓解的患者比例更高，这表明在某些亚组中，这种组合可能比单独使用索拉非尼更有效。此外，较高的总体反应有时会导致转化治疗。由于门静脉浸润消失或肝内结节缩小或两者兼而有之，在肿瘤分期降低的患者中，切除或经动脉化学栓塞术可能变得可行。
尽管数据表明低剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗与索拉非尼的组合可能有益于某些晚期肝细胞癌患者，包括老年患者和门静脉主静脉侵犯患者，但不能考虑这些结果由于所分析的亚组患者数量很少，因此结论性的，不太可能影响日本或其他地区的临床实践或临床指南。尽管接受联合治疗的患者发生3至4级血小板减少和中性粒细胞减少的频率明显更高，这可能是由于细胞毒性药物顺铂和氟尿嘧啶引起的，但这些不良事件并不意外，可以通过中断治疗或调整剂量来控制。这项研究的主要局限性在于各个亚组中的患者人数很少，因此难以确定在这些组中观察到的结果的重要性。其他局限性包括缺乏这些结果的通用性，功效计算的单面性质，使用mRECIST评估患者对治疗的反应，无法评估的患者数量以及缺乏治疗质量生活评估。
需要进行更多的患者研究，以确定索拉非尼加小剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉输注化疗是否比索拉非尼单独治疗对晚期肝细胞癌患者更有效，尤其是对门静脉主侵的患者。类似于先前的不成功一线试验中，的西柳斯研究还证实，整体响应和进展时间，并非用于治疗肝癌的总体存活的替代终点。总之，与索拉非尼单药治疗相比，低剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗加索拉非尼不能改善晚期肝细胞癌患者的总体生存率。然而，这种组合增加了总体反应和进展时间的患者比例，与回顾性队列研究的数据一致，该研究发现，低剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗加索拉非尼治疗的患者比索拉非尼治疗的患者有更高的反应率单独。需要进行前瞻性试验来评估索拉非尼加小剂量顺铂加氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗是否可能使某些晚期肝细胞癌患者受益。
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