索拉非尼用于晚期和难治性胶质瘤 |
胶质瘤是罕见的，由结缔组织引起的局部侵袭性肿瘤。在美国，这种疾病的年发病率估计为1000名患者，患病率可能更高。类胶质瘤通常会在20多岁和30多岁时影响年轻人，但它们可发生在儿童，青少年和老年人中。多数类胶质瘤为偶发性并带有CTNBB1突变。少数肿瘤与种系APC突变和Gardner综合征有关。受这些肿瘤影响的常见原发部位包括腹壁，肠系膜和四肢的神经血管束。类胶质瘤不会转移，死亡风险低，但会带来严重的并发症。患者可能无症状，或可能出现剧烈疼痛，肿胀，畸形，活动范围丧失，肠梗阻或穿孔或重要器官受损。年轻人相关的其他并发症包括长期使用阿片类药物，社交孤立，失眠，焦虑，抑郁以及教育和工作中断。尽管许多药物具有抗类胶体肿瘤的活性，但对于系统性治疗肿瘤尚无公认的护理标准。除一些前瞻性试验外，大多数相关临床数据均来自病例系列和回顾性分析。鉴于情况的自然历史无法预测，因此数据的解释具有挑战性。类胶质瘤可表现出快速生长，随后出现稳定期，自发消退或随后的生长阶段。据报道，多达20％的患者自发消退。
对于许多患者，越来越多地提倡一种预先观察和等待策略。外科手术一直是基本治疗的标准，但是局部复发的风险仍然很高。通常在患有疾病相关症状或进行性疾病的患者中使用局部或全身治疗。全身治疗选择包括激素阻断，细胞毒性化学疗法和酪氨酸激酶抑制剂。这些治疗的反应率各不相同。例如，在小规模的前瞻性研究中，已发现伊马替尼的活性有限，并且未发现有益的预测性生物标志物。在回顾性分析中，口服索拉非尼起始剂量为400mg，每天一次，被证明具有可接受的安全性，并且根据《实体瘤缓解评估标准》评估的缓解率为25％1.1版，以及生活质量的提高。回顾性研究还强调，RECIST可能会低估疗效，更好的标准可能是磁共振成像T2加权信号强度，这是一种成像生物标志物，表示从细胞肿瘤到胶原性瘢痕的生物学转变。这一假设促使关注靶向药物的肿瘤基因检测网进行了一项随机，双盲，安慰剂对照的3期临床试验，以评估索拉非尼在治疗类胶质瘤中的安全性和有效性。
如果年龄在18岁或以上且组织学上已记录为胶体样瘤的患者入组，如果他们在过去6个月内最大单维度测量具有可测量的疾病和放射学进展，被认为是复发性或原发性疾病无法操作或需要进行广泛的手术或有症状的疾病。另一个进入标准是以前没有索拉非尼暴露。没有规定以前的全身治疗的最小或最大次数。协议中提供了完整的进入和交叉资格标准，包括基线实验室值，可在NEJM.org上获得本文的全文。该试验是根据赫尔辛基宣言，良好临床实践指南以及联邦和地方有关生物伦理学和人类生物标本的政策进行的。每个参与机构都获得了地方或中央机构审查委员会的批准。所有患者均按照联邦和机构指南签署了知情同意书。该试验由第一作者设计，并由AllianceDataandSafetyMonitoringBoard进行监视，以评估安全性和主要终点。
该试验由国家癌症研究所资助，由肿瘤学联盟临床试验小组和国家临床试验网络进行。索拉非尼由美国国家癌症研究所通过与拜耳制药公司的研究合作提供。收集所有数据，对其进行质量保证措施，然后由AllianceStatisticsandDataCenter进行分析。根据患者的健康信息，对用于中央病理学检查的档案肿瘤组织，活检标本和MRI扫描进行了识别，并在完成质量保证措施后将其送去进行中央病理学检查和相关研究。作者证明了数据的准确性和完整性以及试验对方案的依从性。手稿的初稿由主要研究人员撰写；所有作者都审阅了这份手稿。非作者的人都没有为稿件的撰写做出任何贡献。在这项由研究人员发起的，双盲，安慰剂对照的3期临床试验中，将患者随机分配接受索拉非尼或安慰剂。在基线和每8周通过计算机断层扫描或MRI对类恶性肿瘤成像。在当地机构使用RECIST1.1版评估疗效。持续服用索拉非尼或安慰剂，直至疾病进展，不可接受的副作用或撤回同意。在疾病进展时，患者被告知他们是否正在接受索拉非尼或安慰剂，而那些正在接受安慰剂的患者如果仍符合试验入选标准，则有资格转入索拉非尼组。允许中断剂量和减少一次剂量，并在试验方案中说明。
主要终点是治疗医师根据RECIST1.1版确定的无进展生存期。将该终点定义为从随机化到进展性疾病或死亡的时间，并在最近的疾病评估中对数据进行检查。对传统的意向性治疗原则的修改用于分析主要终点，其中排除了组织学诊断不正确的患者。次要终点是毒性作用，射线照相反应率和总生存期。不合格的接受试验药物治疗的患者包括在毒性作用评估中，其中使用了不良事件通用术语标准4.03版。入组时，患者可以选择同意接受肿瘤活检，并在基线和采用试验方案时使用患者报告的结果调查表进行调查。探索性终点包括使用简短疼痛量表评估疼痛，并在交叉前使用患者报告的CTCAE结果版本评估11种副作用。探索性影像学终点包括将RECIST测量值与患者的总肿瘤体积和MRIT2加权信号强度进行比较。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网计算出75名患者的样本，每人接受12个月的随访，将在单侧显着性水平为0.025的情况下提供90％的功效，以检测中位进展-与安慰剂相比，索拉非尼的游离生存期长9个月，索瑞非尼组相对于安慰剂组，进展或死亡的危险比为0.4。估计每月有4名患者入组，预计持续21个月才能完成入组。最终分析将在52位患者病情恶化或死亡时进行。如果与分层对数秩检验统计量相关的单侧P值小于0.025，则索拉非尼被宣布为无进展生存期更好。在观察到52个必需事件中的24个时，进行了预先计划的，无约束力的无效性分析。
用Kaplan–Meier方法和Cox比例风险模型分别估计了事件时间变量和危害比的分布，并考虑了分层因素。摘要统计，频率表以及参数和非参数统计检验。列出了每个试验组在干预期间每个项目的最大PRO-CTCAE得分，并计入了基线PRO-CTCAE得分，各组之间得分至少为1的患者比例之间的差异，以及准确的95％置信区间计算出至少3分。所有的P值和置信区间都是双向的，且未经多重调整。所有观察到的数据都包括在分析中，没有对缺失的数据进行估算。所有分析都是使用SAS软件版本9.4进行的。数据锁定日期为2018年1月31日。从2014年3月21日到2016年1月6日，总共有87位患者入选了24个站点。索拉非尼组随机分配50例患者，安慰剂组随机分配37例。在招募了70位患者后，检测到系统计算机算法错误。随机比率约为1.6至1.7：1，而不是预先规定的2：1比率。该错误已与数据和安全监控委员会，机构审查委员会，主治医师和患者共享，并对其余的入学者进行了更正。
在两个试验组之间，基线时患者的特征得到了很好的平衡。女性患者的比例高于男性患者，患者的中位年龄为37岁，这一发现与类胶质瘤的自然病史相符。80％的患者报告其种族为白色。整个试验中索拉非尼的平均剂量为每天400mg。索拉非尼组的患者中有65％和安慰剂组中的34％患者发生了剂量中断，而由于毒性作用而导致的剂量降低发生在31％和11％。在数据截止时，最初被分配给索拉非尼组的19名患者继续服用该药物。在进行中期分析时，数据和安全监控委员会还要求进行功效分析，在接受随机分组的87例患者中，主要终点和次要终点分析中包括84例，在83例幸存的患者中，中位随访时间为27.2个月。尽管尚未达到中位无进展生存期，索拉非尼组1年的无进展生存率估计为89％和46％和36％。无进展生存的结果支持索拉非尼，索拉非尼组的进展或死亡风险比安慰剂组低87％。总体而言，该试验中有33％的患者疾病进展：索拉非尼组为12％，安慰剂组为63％患者。在没有影像学证据的情况下，临床恶化是进展的28位患者中11位进展的唯一指标。
索拉非尼组的总客观缓解率为33％和20％。安慰剂组中有37名患者。索拉非尼组靶病变总和的平均最佳百分比变化为-26％，而安慰剂组为-12％。索拉非尼组中有反应的患者中达到RECIST定义的反应的中位时间为9.6个月，安慰剂组为13.3个月。最早的RECIST定义的部分缓解在sorafenib组为2.2个月，在安慰剂组为8.8个月。在探索性成像分析中，从55例患者中获得了498次MRI扫描。关注靶向药物的肿瘤基因检测网选择了11个在单一机构接受治疗的患者的训练集，关注靶向药物的肿瘤基因检测网分析了167次MRI扫描的肿瘤尺寸变化，并将此值与总肿瘤体积的变化进行了比较T2加权信号强度。T2加权信号强度和体积测量值的变化可能比RECIST更好地衡量治疗效果。当根据RECIST的最佳反应是稳定疾病时，这一点尤其明显。
使用CTCAE4.0版进行的安全性评估共纳入85位患者。总结了最常见的不良事件。不良事件导致索拉非尼组中试验方案的中止率明显高于安慰剂组。索拉非尼组降低剂量的最常见原因是皮肤疾病。研究人员归因于试验方案的3级不良事件发生在索拉非尼组的29％患者和安慰剂组的14％患者中。与索拉非尼相关的4级事件包括血小板减少症和贫血。索拉非尼组的一名患者死于与疾病相关的肠穿孔。提供了使用PRO-CTCAE的患者所报告的副作用清单。索拉非尼组的恶心，腹泻，皮疹和手足综合征患者比例高于安慰剂组。在安慰剂组中，有27例患者符合开放标签索拉非尼治疗的入选标准，另有12例患者继续服用索拉非尼。但是，数据仍然不成熟。接受开放标签索拉非尼的患者中的毒性作用与最初随机分配接受索拉非尼的患者中的毒性作用相似。
这项随机试验提供了索拉非尼在进行性或症状性类胶质瘤患者中疗效的数据。用于治疗这些肿瘤的其他药物包括蒽环类药物，长春花生物碱和帕唑帕尼。基于索拉非尼所赋予的可预测的毒性作用特征和无进展生存优势，该药物具有抗肿瘤活性，可作为一线治疗或后续治疗类胶体瘤的药物。对于局部浸润性肿瘤，防止生命结构进一步恶化或损害是临床上有意义的终点。在这种情况下，在进行性，症状性或复发性类胶质瘤患者中，索拉非尼1年无进展生存率是89％。索拉非尼治疗的患者疾病进展或死亡的风险比接受安慰剂的患者低87％。为了平衡药物对长期与药物相关的毒性作用的功效，关注靶向药物的肿瘤基因检测网选择了索拉非尼的起始剂量，该起始剂量低于其他类型癌症中使用的剂量，并允许中断剂量和减少。在临床医生报告和患者报告的不良事件评估中均证实了索拉非尼的中度毒性。与以前的文献一致，基于临床医生报告的不良事件发生率明显低于基于患者报告的不良事件发生率。这些差异中的许多归因于使用患者报告的PRO-CTCAE能够检测出更多低度轻度至中度副作用的能力。因此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网推测由于不良事件导致试验退出率很高，这表明为平衡毒性和获益可能需要更大的剂量灵活性。
该试验强调了临床试验进行中随机化的重要性。自发性退化曾经被认为是轶事和罕见的，但是最近的回顾性非随机研究显示自发性缓解率更高。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的一项前瞻性试验评估了服用安慰剂的患者中的胶质瘤，该试验为新诊断为胶质瘤的患者提供了初始观察期的证据，因为安慰剂组中有20％的患者患有疾病消退。在该试验中，索拉非尼组观察到较晚的反应，并且随着数据进一步成熟，反应率可能会增加。
最后要注意的重要临床问题涉及在非常罕见的癌症中进行临床试验的可行性和挑战。罕见癌症的定义为每年每100,000人中少于15例的癌症。尽管个别情况罕见，但罕见的癌症占所有癌症的25％，并且与生存期差有关。设计和执行此3期临床试验的主要挑战是癌症的发病率，对护理标准缺乏共识，对患者选择缺乏预测性生物标志物，以及缺乏经过验证的，针对类皮瘤的患者报告的结局指标。有关治疗和自然史的历史数据的不可靠性是另一个设计挑战。应考虑所有潜在的试验设计，不仅要考虑其统计特性，还应考虑其在后期事件或实时数据输入的后勤支持方面的可行性。进行的试验是美国和加拿大国家癌症研究所，合作研究小组该试验的局限性在于它不能直接比较主要终点或次要终点与疼痛减轻，功能或生活质量的有意义的改善。疼痛缓解问卷的使用是可选的，并且结果有限。在探索性分析中，与先前的报告相反，关注靶向药物的肿瘤基因检测网无法使用“简短疼痛清单”来识别组之间的任何差异。影响患有类胶质瘤患者的症状范围很广，并且自从进行了该试验以来，已经为将来的试验开发了针对患者的类胶质瘤前瞻性结果报告工具。除了在临床试验中使用的传统终点以外，对患者体验的评估也很重要。
使用RECIST定义的反应与实体瘤患者的治疗效果和生存率相关的能力存在争议。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的探索性分析数据表明，基于一维测量，肿瘤体积和T2加权信号强度的评估之间存在解剖和数学上的不一致。因此，RECIST可能会低估治疗效果。这种现象在其他肉瘤中观察到，例如腱鞘巨细胞瘤和胃肠道间质瘤，其中肿瘤的体积和密度比RECIST更好地预测了治疗效果。同样，数据表明肿瘤体积或MRIT2加权信号强度-即从细胞团转移到胶原性瘢痕-可能是额外的成像生物标志物，可潜在地用于评估对类胶质瘤的治疗效果。索拉非尼的适当治疗时间及其相对于现有疗法的成本和收益仍然未知。最后，索拉非尼在胶质瘤的作用机理尚不清楚。25组配对活检标本中正在进行受体酪氨酸激酶和Wnt信号通路的基因表达和蛋白质磷酸化变化的研究。关注靶向药物的肿瘤基因检测网获得了。总之，在该试验中，索拉非尼治疗似乎可有效减缓类胶质瘤患者的疾病进展。
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