索拉非尼治疗的肝细胞癌患者 |
肝细胞癌是具有全球重要性的恶性肿瘤表现出相当大的临床和生物学异质，并且在大多数情况下，预后不佳。尽管在早期发现中广泛应用了监视程序，但仍有超过一半的HCC患者被诊断为没有潜在治疗选择的阶段。口腔多激酶抑制剂索拉非尼被推荐为补偿治疗晚期HCC的标准一线全身治疗，并为那些具有中间HCC认为不适合，或谁未能响应局部区域的治疗。两个III期随机对照试验在针对安慰剂存活方面显示出优势显著。自成功获得批准以来，已经在第一线或第二线对索拉非尼进行了几种全身和动脉内疗法的测试。其中，只有lenvatinibRCT作为一线治疗达到了其终点，而雷戈非尼，卡波替尼和拉莫西鲁单抗在第二线治疗中对安慰剂显示出生存获益。
临床实践中广泛评估了索拉非尼治疗肝癌的疗效和成本效益，显示索拉非尼治疗的特点是预期在RCT中由肿瘤进展，肝代偿失调和不良事件引起的预期停药率很高和外地实践的研究。仍然缺乏反应的分子预测因子，确定从一线治疗转向二线治疗的最佳点是这些患者管理的主要目标。仍然存在重要问题：“从索拉非尼转向二线全身治疗的最佳时机是什么？”以及“什么是决定肿瘤进展的最主要因素？”。这些患者中死亡和进展风险的准确估计对于评估任何新治疗策略的治疗效果，计算样本量和解释二线临床试验的结果以及进行成本效益分析至关重要。为了更全面地了解索拉非尼的益处并增加未来研究设计的统计能力，关注靶向药物的肿瘤基因检测网使用重建的III期RCT的“个体参与者生存数据”，对现有的高水平证据进行了荟萃分析。主要目的是提供索拉非尼治疗可达到的存活数据的可靠基准，并最终确定死亡和肿瘤进展的可能预测因子。
术语“个体参与者数据”涉及为研究中的每个参与者记录的数据，并且与任何荟萃分析一样，IPD荟萃分析旨在总结来自多个相关研究的特定临床问题的证据。不幸的是，尽管从临床试验中呼吁增加对IPD的访问，但实现这一目标的进展令人沮丧地缓慢。关注靶向药物的肿瘤基因检测网通过从已发布的Kaplan-Meier曲线中重建生存数据来获得IP生存数据。随后，关注靶向药物的肿瘤基因检测网应用了一步分析法来保留研究中患者的聚类，并对潜在临床特征对目标结果的影响进行评估。因此，本荟萃分析的组织方式如下：确定评估索拉非尼为中/晚期HCC的一线治疗的可用III期RCT；使用适当的算法从已发布的Kaplan-Meier曲线重建IP生存数据；应用灵活的参数生存模型，该模型可用于研究聚类。
这项荟萃分析是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目进行的。对MEDLINE，EMBASE和Cochrane对照试验中央注册数据库进行了系统搜索，以检索截至2018年12月31日且没有下限日期的文章，包括以下关键词：“HCC”，“sorafenib”，“RCT”。文献检索策略和质量评估的详细信息。如果符合以下条件，则将研究包括在内：三期RCT，比较索拉非尼与安慰剂或其他任何疗法的单药治疗；他们包括患有或未患有肝外疾病的晚期HCC患者，或被认为不适合局部治疗或局部治疗失败的中度HCC；自随机分组以来，将总生存期放射进展时间评估为治疗效果的结局指标；并且它们已作为全文发表。列出了被排除在本研究之外的原因。评估了纳入研究的方法学质量和由HCC设计的临床试验专家小组。关注靶向药物的肿瘤基因检测网根据每个单独的组成部分评估了试验的质量，满分为10分。由于无法评估方法学质量，排除了仅以抽象形式发表的研究。
为了重建IP生存，该算法返回“参与者”列表以及预计的生存时间以及预期的关注事件，并显示出了良好的生存概率和中位数。简而言之，该算法使用有关生存概率，患者的时间和总数以及事件的数字化数据来找到反演的Kaplan-Meier方程的数值解。使用EngaugeDigitize将数据数字化，EngaugeDigitize是一个免费的开源工具，用于从图像或图形中提取数字数据。该算法在R中执行。R：用于统计计算的语言和环境。R统计计算基金会，维也纳，奥地利。每个重建的生存曲线，无论是OS还是TTP，为了提供对重构OS的进一步校准，将获得的中值与用提供的方法计算的合并中值进行比较。通过扩展汇总生存数据的生存乘积极限估计量，此方法可返回无分布的摘要生存曲线。该方法在R中实现，并使用了“metasurv”软件包，其中包含从已发表的未经治疗的HCC随机临床试验患者的存活率中提取的数据。
一旦获得IP存活数据，就绘制出常见的Kaplan-Meier曲线。随后，将包括的仲裁者的平均值添加到重建的数据中。由于没有关于主持人的特定IPD，因此关注靶向药物的肿瘤基因检测网被迫以一步之遥的方式对“脆弱”生存模型进行建模。之所以选择一种灵活的参数化方法，是因为它通过样条线的应用，可以更准确地建模生存，避免比例风险假设。对于死亡率，在随机分组后的3、6、9和12个月处打结，对于进展，在随机分组后的1、3和6个月处打结。脆弱性是研究聚类的结果，它返回了对未观察到的异质性的度量，这是因为某些无法解释的观测值比数据集中的其他观测值更容易失败。脆弱性在这里是针对特定人群的，由每个研究组成。参数脆弱模型在STATA中实现。
使用关注靶向药物的肿瘤基因检测网的搜索标准进行筛选，总共鉴定了224条文章。以下采用的排除标准，10个三期随机对照试验保留。10个随机对照试验中，两个比较索拉菲尼与安慰剂的，五相比索拉非尼与其他全身性剂，两个被比较的索拉非尼具有选择性体内放射治疗，和一个与索拉非尼联合小剂量顺铂和氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗。对于大多数域，根据Jadad工具的偏见风险被评为“低”。汇总的研究队列包括3429例符合资格标准并接受索拉非尼的HCC患者。在连续生存分析中被认为是潜在调节剂的临床和肿瘤特征的荟萃分析。可以注意到，合并的估计值显示所有潜在的主持人存在相当程度的异质性，支持每种功能在产生OS和TTP方面不同结果方面的不同作用。
每个研究中索拉非尼组的大小从103例到578例不等。患者平均年龄为52.8至68.1岁。HCV相关肝癌患者的比例从10.7到44.7％不等。Child–PughA患者的百分比范围从84.2到100％，而ECOG-PS=0的频率从25.3到88.3％。在这些试验中，大血管浸润和肝外疾病的患者比例差异很大，范围从18.9至62.2％和分别从0与68.7％。从4改变方法的质量分数至10上的2分至10。所有列入试验报告随机充足的功效，而适当的跟进并没有在只有两个研究报道。致盲是四个随机对照试验充分。在九个试验观察到高品质的得分。
已发布的OS和TTP中间值与基于重建的IP生存数据的中间值之间的比较。可以注意到，重建的中位数与所包括的每项研究报告的中位数确实非常相似，甚至不相同。置信区间也非常相似，为重建的IP生存数据提供了鲁棒性中提供了3429例具有重构生存数据的患者的完整列表。使用2429位IP生存数据的完整OS曲线组中报告。通过这种方法计算出的OS中位数为10.0个月。这个数字与通过合并9.9个月的每条OS曲线计算得出的中位数非常相似，尽管后者的置信区间稍宽一些。在这两种情况下，中位生存期均显着高于对数生存期，高于已为姑息治疗RCT入组的未经治疗的1813肝癌患者计算的5.7个月的合并中位数。在多变量分析中，观察到HCV阳性显着定义了一组OS较好的患者，并且MaVI和EHD的存在决定了预后更差。脆弱模型返回的θ为p=0.119，这表明这些特征占了过度分散的大部分，原因是变量没有考虑研究范围内的水平。
为2731名患者重建TTP的IP数据是可行的。没有在手稿中提供必要的数据或曲线。重建的TTP曲线板中报告。通过IPD计算的TTP的中位数为4.1个月，再次类似于通过合并4.2的每条TTP曲线获得的中位数。在多变量分析中，仅有MaVI和EHD是与快速进展显着相关的唯一变量。脆弱模型返回了显着的θ值，表明由于研究内差异，仍然存在显着的异质性。
根据EASLHCC准则，索拉非尼被推荐为晚期肝癌的代偿患者和被认为不适合局部治疗或对局部治疗无效的中度肝癌的标准一线全身治疗。在这项研究中，关注靶向药物的肿瘤基因检测网比较了安慰剂与索拉非尼以及不同的一线疗法与索拉非尼作为中/晚期HCC的治疗标准，比较了公布的十项III期RCT中单个索拉非尼组的总生存数据的荟萃分析。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的数据显示索拉非尼的IP生存时间为10.0个月，IP放射进展的中位时间为4.1个月。据关注靶向药物的肿瘤基因检测网所知，目前是最大的，并且在这种临床情况下进行了更新的尝试来进行此类IPD分析。
在本荟萃分析中获得的OS精算曲线可被视为确定将来比较新药与索拉非尼的一线系统RCT的样本量，以及获得不同试验之间间接比较以评估药物疗效的有用参考。同样，关注靶向药物的肿瘤基因检测网的TTP精算曲线代表了迄今为止有关放射学进展风险的最强估计，为建议停止索拉非尼和开始使用二线药物的更合适时间提供了另一个有用的基准。如前所述，关注靶向药物的肿瘤基因检测网提供作为支持的excel文件3429例患者的完整清单，其中包含重建的生存数据。对这些数据的免费访问返回了将其用于进一步特定分析的可能性。
正如预期的那样，不同的研究包括不同比例的潜在决定因素，以决定进展和生存。在潜在的主持人中观察到的巨大异质性不可避免地转化为每个RCT中报告的不同生存率数字，OS和TTP的中位数分别为6.5至12.3个月和2.8至5.5个月。尽管IPD分析中最终纳入的患者人数足够大，足以显示出一定的强度，但IPD分析后的中位OS和中位TTP的置信区间并未相对于每个单个RCT缩小。但是，在当前的分析框架内，这种异质性返回了一种独特的可能性，即使用潜在的调节剂作为结果的决定因素，进行一阶段IPD元分析。
随着研究聚类的保留，在OS的多变量分析中观察到，缺乏MaVI和EHD，以及存在HCV病因是延长生存期的唯一重要预测指标。这两个肿瘤个体参数都包括在BCLC分类中，在很大程度上解释了为什么该分期系统为中/晚期HCC的设置提供准确的预后信息，并确认基线的肿瘤负担已经对肝癌患者生存的相关影响。此外，这一发现与SOFIA和ITA.LI.CA的结果一致。队列研究表明，在现场实践中，索拉非尼治疗期间基线肿瘤负荷的相关作用。关注靶向药物的肿瘤基因检测网还发现，HCV病因学是接受索拉非尼的HCC患者生存率的有力预测指标。考虑到：这一发现与最近的两项研究表明的结果一致，即生存利益的幅度会更大HCV患者。HCV病因是未接受治疗的晚期HCC患者生存的有利预后因素。最后，鉴于直接抗病毒药物根除HCV对HCV患者失代偿和生存也有积极影响，关注靶向药物的肿瘤基因检测网建议在非HCV相关性HCC患者中尽早转向二线治疗。
根据与肿瘤相关的变量，关注靶向药物的肿瘤基因检测网发现，正如预期的那样，MaVI和EHD是治疗期间HCC放射学进展的独立预测因子。这些发现可能有助于：在未来的临床研究中根据这些HCC预处理特征对患者进行分层，并建议对于那些具有这些不利肿瘤特征且对索拉非尼疗法无明显反应的患者，应早期转向二线治疗。根据肝脏相关变量，野外实践研究表明，Child–PughB级患者也经常服用索拉非尼，而Child–PughA级患者中索拉非尼治疗的OS更长B。关注靶向药物的肿瘤基因检测网没有观察到Child–Pugh类对OS的显着影响，但应考虑到在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的荟萃分析中，Child–PughA类的合并估计患病率为95％。RCT通常将患有更晚期肝病的患者排除在外，因为肝硬化向肝代偿失调的进展代表了死亡的竞争风险。
正如所有荟萃分析中通常会发生的那样，当前研究的方法可能会受到其结果推广到新人群和新环境的潜在限制的影响。纳入的研究在东部和西部地区的高度专业化的中心进行。尽管所分析患者的总体样本量超过3000，但得出明确的结论可能为时过早。疾病基线严重程度，病因以及既往治疗的数量和类型的异质性可能会限制关注靶向药物的肿瘤基因检测网结果的准确性。关注靶向药物的肿瘤基因检测网纳入了患者和研究水平的协变量以试图控制这些差异。但是，关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究受到每项研究中报道的患者水平协变量的限制，在各个试验中不一致。因此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网没有控制缺少数据的其他潜在重要混杂因素，这可能会影响关注靶向药物的肿瘤基因检测网的结果。但是，关注靶向药物的肿瘤基因检测网强调，尽管荟萃分析中没有针对每个患者协变量的个体数据，但关注靶向药物的肿瘤基因检测网仍然能够灵活地分析进展和生存率。这种方法最适合生存趋势，并且对于脆弱性差异返回较低的值。
从汇总数据的荟萃分析中获得的可用证据使关注靶向药物的肿瘤基因检测网能够评估时间依赖性事件的结局，足以得出结论：在接受索拉非尼治疗的中/晚期HCC患者中：中位OS和中位TTP合并的精算概率差异很大，并且没有任何临床或肿瘤特征可以完全解释这种异质性；缺乏MaVI和EHD，以及HCV病因与更高的生存可能性相关；HCV以外的病因的HCC患者应及早转向二线治疗；MaVI和EHD的存在是肿瘤进展的预测因子。这些汇总的报告精算OS和TTP概率为间接比较新型一线药物治疗晚期HCC的益处提供了有用的基准，并更好地定义了索拉非尼失败后二线药物的正确序贯治疗。
识别HCC患者生存和进展的预测因素对于从一种治疗切换到另一种治疗至关重要，这种选择在HCC患者的整个病史中可能会发生多次。首先，对于接受过多次局部治疗的中度HCC患者，尚不清楚从局部治疗转向全身治疗的最佳时机是什么。随后，一旦患者被判定不适合局部治疗，医生将面临选择开始索拉非尼或来那替尼作为一线全身治疗策略的选择。最后，经历过肝癌进展或发生一线治疗不良事件的代偿性肝硬化患者可以转移到二线治疗。迄今为止，已在二线环境中批准了四种药物：regorafenib，cabozantinib，ramucirumab和nivolumab。所有这些药物均已在先前接受过索拉非尼治疗的患者中进行过测试，并且在先前接受过lenvatinib治疗的患者中未进行二线RCT。不幸的是，哪条第二线是最好的，哪些患者将能够耐受几种疗法仍然有待澄清。
如今，医师们可以根据临床试验的纳入标准和预期的毒性，在日常临床实践中回答这些问题。但是，在将试验数据转换为实际操作时应格外小心。将来，需要确定个体患者因素，以指导选择最合适的治疗顺序，并选择可以从免疫治疗中获得最大收益的患者亚组。对单个患者数据的荟萃分析可以在晚期肝癌患者中提供明显的异质性，从而提供准确的治疗比较。决策建模可能是对不同顺序策略进行排名的另一种方法论工具。
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