索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者 |
在世界范围内，肝细胞癌是世界上最普遍发生的癌症的第六和第二最大贡献者癌症死亡率。多种病因已被证明在该病的发展中起重要作用。在大多数情况下，肝癌会在已经慢性受损的肝脏中发展，通常与肝硬化有关。在大多数地理区域，由于乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的肝炎后肝硬化是HCC的主要原因。肝癌患者的正确治疗应考虑患者相关，疾病相关和治疗相关因素。这些因素在巴塞罗那临床肝癌分期系统中得到了很好的平衡，肝癌，肿瘤学家和外科医生均广泛采用了该系统。根据BCLC治疗算法，应该为患有早期疾病的患者提供可能的治愈性局部疗法。此外，中期患者应接受经动脉化学栓塞治疗；而晚期患者应接受全身治疗。
索拉非尼是唯一被批准用于晚期HCC的全身疗法。这是一种多激酶抑制剂，其已经证明了它在晚期HCC的疗效两个突破性III期研究。因此，它已被全球大多数国际组织和监管机构接受为晚期HCC的标准疗法。但是，关于在肝癌患者中使用索拉非尼尚有许多问题尚未解答，包括在患者途径中更早使用索拉非尼，基于索拉非尼的组合的作用以及确定对索拉非尼反应的标志物预测器。已经研究了许多基于血清的生物标志物作为索拉非尼疗效的潜在预测因子。然而，结果令人失望，而且这些生物标志物均未影响当前的临床实践。因此，兴趣集中在临床生物标志物的鉴定及其在预测索拉非尼治疗获益中的潜在作用。这项分析的目的是评估在诊断为HCC的经索拉非尼治疗的患者中，特定的索拉非尼相关副作用的发展对生存的影响。
在以下数据库中进行了全面的文献搜索：PubMed，Cochrane对照试验注册和Google学者，以识别所有相关出版物。包括2005年7月以后的出版物。搜索的最新更新是在2016年9月1日。会议摘要包括美国临床肿瘤学会ASCO和欧洲医学肿瘤学会ESMO。还采用了其他方法来识别其他符合条件的研究，包括手动搜索期刊，对符合条件的研究的参考列表进行交叉检查以及搜索临床试验注册中心。临床研究对索拉非尼治疗的诊断为晚期肝癌的患者进行了评估，并提供了有关特定索拉非尼相关毒性的发展对总体生存率的影响的多变量危险比信息。所有确定的文章和摘要均经过资格初步评估。尽可能从研究中提取以下数据：研究作者和出版年份；进行研究的国家和地区；研究类型；索拉非尼的起始剂量；患者人数；BCLC阶段；Child-Pugh组；东部合作肿瘤小组表现评分；先前的局部治疗；与索拉非尼相关的特定毒性的发生率和皮疹；无进展生存期和OS。
主要终点是合并的HR，用于测量每种索拉非尼相关毒性的发展与OS之间的影响。其他有意义的结局指标包括中位PFS，中位OS和其他毒性反应的发生率。使用国家癌症研究所的通用术语标准评估毒性。使用描述性统计数据总结了主要结局指标。遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目PRISMA声明提供的指导原则进行了系统的评价。OS的多变量心率比较那些发生选择的索拉非尼相关毒性之一的患者与未选择索拉非尼相关毒性的患者，得出心率和对数区间的对数。然后进行了HRs的荟萃分析，并使用了固定效应模型，因此选择该模型。HR低于1被解释为与没有副作用的患者相比，对产生副作用的患者有益。计划根据研究的地理区域进行亚组分析。使用漏斗图评估出版偏倚。使用程序RevMan5.3进行统计分析。
总结了用于研究选择程序的PRISMA图；从PubMed和其他来源中进行搜索获得了483个结果。在这些结果中，有146个重复项，而310个不符合资格标准，因此被排除在外。在初步筛选后似乎符合条件的27项研究中，进行了全文检索。在全文审查后，删除了11项研究。最终的分析共包括16个研究。在主要是亚洲人群中进行了7项研究，而在主要是西方人群中进行了9项研究。在纳入的研究中，有十二项为回顾性研究，而四项为前瞻性研究。该分析共纳入1,468名患者；除适当的血液，肝和肾功能外，大多数患者的ECOG-PS在0和1之间。大多数患者是男性；在大多数合格的研究中，病毒性肝炎是主要的HCC病因。大多数患者开始使用索拉非尼标准剂量。大多数患者患有BCLCB或C疾病。总结了每个合格试验的基线特征和索拉非尼治疗结局。漏斗图未显示检查结果中任何出版物偏倚的证据。
三项研究报告了任何程度的腹泻和高血压都是预测更长生存时间的因素。腹泻的发生率在18％至57％之间；高血压的发生率在37％至56％之间。此外，有五项研究报告了HFS是影响生存的预测因素，其发生率在21％至61％之间。四项研究报告了所有类型的皮肤毒性作为生存的预测因素，其发生率在45％至73％之间。四项研究评估了副作用的组合作为生存的总体预测因素。五项研究报告了索拉非尼相关不良反应发生的中位时间，从开始索拉非尼起1到2个月不等。纳入的研究均未报告有关甲状腺功能障碍或蛋白尿发展影响的信息。
个别而言，除了三项研究外，大多数研究都提出了毒性发展对生存的影响。腹泻，高血压，HFS和皮肤毒性患者的OS合并HR为0.42；0.46；0.47;分别为0.51。综合毒性对OS的影响的合并HR为0.38。汇总危害率森林图，分析了腹泻的发展对总体生存的影响；正方形的大小对应于荟萃分析中研究的权重；汇总的人力资源林地，分析了高血压发展对OS的影响；正方形的大小对应于荟萃分析中研究的权重；汇集人力资源的森林地块，分析手足综合征的发展对OS的影响；正方形的大小对应于荟萃分析中研究的权重；汇总的人力资源森林地带，分析皮肤毒性的发展对OS的影响；正方形的大小对应于荟萃分析中研究的权重；汇总的人力资源森林地带，分析了各种形式副作用对OS的影响；正方形的大小对应于荟萃分析中研究的权重。
就关注靶向药物的肿瘤基因检测网所知，这是评估索拉非尼相关副作用发展对诊断为HCC并接受索拉非尼治疗的患者生存的影响的最新分析。该荟萃分析支持所分析的三种索拉非尼特异性副作用中任何一种的发生与更长的OS有关。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，靶向癌细胞内的许多生物学相关途径，包括最重要的血管内皮生长因子受体。作为其给药的旁观者效应，正常组织也可能受到影响，包括血管，皮肤，甲状腺和胃肠道粘膜。
先前已在多个系列的肾细胞癌患者中证实了索拉非尼诱导的副作用的发生发展可预测结果。由此甲状腺机能减退和皮肤毒性是预测一个更好的结果的索拉非尼治疗的患者。这些数据提供了在此系统评价和荟萃分析中调查HCC患者相同关系的理由。值得指出的是，筛选出的研究中只有4.7％符合纳入分析的纳入标准；合格研究的比率很低，这说明在肿瘤学中与治疗相关的毒性数据内缺乏详细的分析。人们的兴趣更多地集中在功效终点上，而作为潜在生物标志物工具的毒性很少得到深入探讨。此外，没有研究报告甲状腺功能障碍或蛋白尿的影响这一事实也支持这一说法。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网的结果可能会对实践产生重要影响。考虑到所分析的索拉非尼相关副作用发展的潜在预测价值，执业医师应更不愿在出现这些毒性时中断或永久终止治疗。此外，在可行的情况下，对于出现索拉非尼相关副作用的患者，应迅速采取适当的支持治疗，并且应将继续治疗视为重要目标。如果绝对必要，应在这些患者中减少剂量而不是停用。此外，由于达到的腹泻HR，HTN，HFS和皮肤毒性的相似性，关注靶向药物的肿瘤基因检测网可以推测所有毒性都具有相同的意义。研究为关注靶向药物的肿瘤基因检测网提供了另一个假设。在这项研究中，发生一种索拉非尼相关副作用的患者比未发生副作用的患者有更好的预后。此外，发生2或3种索拉非尼相关毒性反应的患者比仅发生一种毒性反应的患者有更好的结局。这可能表明索拉非尼相关副作用的数量与治疗的潜在益处之间可能存在线性关系。
对于许多其他靶向药物，如西妥昔单抗/帕尼单抗和皮肤毒性以及厄洛替尼和皮肤毒性，已经证明了毒性发生对更好结局的影响。此外，人们对免疫相关不良事件在预测对HCC以及其他胃肠道肿瘤中目前正在开发的免疫检查点抑制剂的反应中的预测作用产生了兴趣。由于分析中的某些弱点，因此必须谨慎解释该荟萃分析的结果。这些局限性包括所纳入研究的基线特征的异质性。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的分析要求符合条件的研究包括有关副作用的发生与结果之间的关联的数据，这可能会导致潜在的出版物偏倚：那些未将毒性纳入多变量的研究不能以相同的方向进行分析，那些阴性结果的研究则不太可能发表。另外。最后，尽管大多数研究已将生存结果与所有等级毒性相关，但其中一些研究已建立了与>I级毒性的关联。总之，当前的分析表明，索拉非尼治疗的HCC患者发生索拉非尼相关的副作用与更好的OS有关。
索拉非尼是唯一获批的晚期HCC全身疗法。它是一种多激酶抑制剂，已在两项突破性的III期研究中证明了其在晚期HCC中的功效。已经研究了许多基于血清的生物标志物作为索拉非尼疗效的潜在预测因子。然而，结果令人失望，而且这些生物标志物均未影响当前的临床实践。因此，兴趣集中在临床生物标志物的鉴定及其在预测索拉非尼治疗获益中的潜在作用。因此，当前分析的目的是评估特定索拉非尼相关副作用的发展对经诊断为索拉非尼治疗的患者生存的影响。肝癌在以下数据库中进行了全面的文献搜索：PubMed，Cochrane对照试验注册和Google学者，以识别所有相关出版物。包括2005年7月以后的出版物。搜索的最新更新时间为2016年9月1日。会议摘要也进行了审查，包括ASCO和ESMO。还采用了其他方法来确定其他符合条件的研究，包括手工搜索期刊，对符合条件的研究的参考清单进行交叉检查以及搜索临床试验注册中心。所有确定的文章和摘要均经过资格初步评估。尽可能从研究中提取以下数据：研究作者和出版年份；进行研究的国家和地区；研究类型；索拉非尼的起始剂量；患者人数；BCLC阶段；Child-Pugh组；ECOG-PS；以前的局部治疗；与索拉非尼相关的特定毒性反应的发生率；PFS和OS。
在目前的系统评价中，最终分析共包括16项研究。在主要是亚洲人群中进行了7项研究，而在主要是西方人群中进行了9项研究。该分析共纳入1,468名患者；除适当的血液，肝和肾功能外，大多数患者的ECOG-PS在0和1之间。大多数患者是男性；在大多数合格研究中，病毒性肝炎是主要的HCC病因。个别地，大多数研究表明毒性发展对生存的影响。腹泻，高血压，HFS和皮肤毒性患者的OS合并HR为0.42；0.46；0.47;和0.51。综合毒性对OS的影响的合并HR为0.38。这些数据表明，索拉非尼治疗的HCC患者发生索拉非尼相关的副作用与更好的OS有关。鉴于这些毒性通常发生在索拉非尼治疗开始后的早期阶段，这些临床标记物可用于确定长期受益于治疗的较高机会的患者。综合毒性对OS的影响的合并HR为0.38。这些数据表明，索拉非尼治疗的HCC患者发生索拉非尼相关的副作用与更好的OS有关。鉴于这些毒性通常发生在索拉非尼治疗开始后的早期阶段，这些临床标记物可用于确定长期受益于治疗的较高机会的患者。综合毒性对OS的影响的合并HR为0.38。这些数据表明，索拉非尼治疗的HCC患者发生索拉非尼相关的副作用与更好的OS有关。鉴于这些毒性通常发生在索拉非尼治疗开始后的早期阶段，这些临床标记物可用于确定长期受益于治疗的较高机会的患者。
在未来的几年中，有望进一步获得有关HCC患者对索拉非尼反应的潜在分子基础的信息。这可以进一步告知某些临床毒性与阳性疗效结果之间的相关性。索拉非尼是唯一被批准用于晚期HCC的全身疗法。它是一种多激酶抑制剂，已在两项突破性的III期研究中证明了其在晚期HCC中的功效。因此，当前分析的目的是评估在诊断为HCC的经索拉非尼治疗的患者中，特定的索拉非尼相关副作用的发展对生存的影响。腹泻，高血压，HFS和皮肤毒性患者的OS合并HR为0.42；0.46；分别为0.47和0.51。综合毒性对OS的影响的合并HR为0.38。这些数据表明，索拉非尼治疗的HCC患者发生索拉非尼相关的副作用与更好的OS有关。
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