索拉非尼治疗的HCC患者预后 |
索拉非尼是分类为因为它抑制血小板衍生的生长因子受体，血管内皮生长因子，酪氨酸-蛋白激酶KIT的口服多靶向酪氨酸激酶抑制剂的小分子和成纤维细胞生长因子受体FGFR1。众所周知，这种TKI会损害血管生成，癌症扩散和细胞凋亡。根据索拉非尼肝细胞癌评估随机方案和亚太随机III期研究的结果，2007年，FDA批准了该药物用于不可切除的晚期HCC。在SHARP试验中，索拉非尼和安慰剂组的总中位生存期分别为10.7个月和7.9个月0.69,95％置信区间0.55至0.87。同样在亚太地区的试验中，索拉非尼治疗的患者的mOS结果也显着高于安慰剂组。
手足皮肤反应，疲劳，腹泻，食欲减退，并减少重量分别在这两项研究中最常见的与治疗相关的不良影响。几个随机临床试验进行了随后执行并评价其他tirosine激酶抑制剂用索拉非尼相比，没有不临床结果方面报告的改进。特别是，与索拉非尼相比，舒尼替尼和利尼法尼不能获得更好的mOS。此外，索拉非尼在mOS方面比Brivanib显着改善。
方法学偏见影响了这些负面结果。特别是，偏倚包括缺乏评估肝毒性的II期研究，对更强次要终点的需求。修改了RECIST标准，并且缺乏预测性生物标志物。在非劣效性随机试验中，仅乐伐替尼在生存率方面显示相似的结果，乐伐替尼的mOS为13.6个月，而索拉非尼具有不同的毒性谱。在本手稿中关注靶向药物的肿瘤基因检测网回顾了文献中的可用数据，旨在尝试回答以下问题。今天是否有可能根据临床或生物学预测和预后标志物选择患者作为索拉非尼的候选药物？
尽管这是预期的情况，但巴塞罗那临床肝癌分期和Child-Pugh肝硬化分类与选择适合索拉非尼治疗的HCC患者中最重要的标准相似。在registrative试验，几乎所有登记的患者CP-A。在两项前瞻性研究中证实了CP与索拉非尼反应之间的相关性。首先考虑的120名患者的mOS分别为13个月和4.5个月。第二名评估了300例mOS分别为10.0个月和3.8个月的患者。GIDEON试用版这是一项观察性登记研究，评估了索拉非尼在1968年和666例CP-A和CP-B状态患者的生存和安全性。CP-A和CP-B患者的mOS分别为13.6个月和5.2个月。此外，BCLC已被评估为对索拉非尼反应的临床预测标准。在SHARP试验中，BCLCB和BCLCC分别达到了14.5个月和9.7个月的mOS。后来，意大利的SOFIA研究比较了用索拉非尼治疗的BCLCB和BCLCC患者的mOS，发现BCLCB有显着优势。最近，对SHARP和亚太地区试验的汇总分析认可了先前的结果，这表明BCLCB的生存率优于BCLCCHCC患者。这证实了BCLC分期的预测作用。
由于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒代表了HCC的主要原因，因此已在几项研究中分析了病毒状态。进行的分析汇总了SHARP和亚太地区试验的数据。证明与非HCV相关的HCC的OS较差，而索拉非尼治疗的患者的HBV感染没有显着差异与HBV阳性HCC患者相比。在最近的索拉非尼和乐伐替尼试验的荟萃分析中，乐伐替尼被证明是HBV和HCV感染患者的最佳药物，与经HCC治疗的索拉非尼相比，HR更为有利。
近来，已经在HCC患者中分析了糖尿病和口服抗糖尿病药的使用。糖尿病是由于肝癌发展的危险因素主要集中在谁是病人没有HBV/HCV阳性。相反，在一项观察性研究中，未确认分别在HCC非糖尿病和糖尿病患者中9个月和10个月mOS的糖尿病的预后作用。此外，糖尿病患者的中位进展时间更长。至于口服降糖药，二甲双胍的作用仍不确定。在倾向评分匹配的队列分析中，二甲双胍和放疗联合不可切除的肝癌可延长OS发生率。相反，在一项回顾性研究中，二甲双胍降低了II型糖尿病HCC患者的索拉非尼活性，其中慢性病患者的中位无进展生存期为2.6个月和5.0个月，mOS为10.4个月和15.1个月。分别用或不用二甲双胍治疗。在超过279例HCC患者的病例系列中验证了这些数据。目前尚无关于在肝癌患者中使用二甲双胍的临床试验。到目前为止，二甲双胍在糖尿病和非糖尿病患者中的疗效仍然未知。
在临床预测指标中，数项研究显示HCC患者的生存与索拉非尼引起的不良事件之间呈正相关。与无不良事件的患者相比，表现出与索拉非尼有关的任何毒性和mOS的634名HCC患者的mOS与无不良事件的患者相比分别显着改善2.7–8.8。评估了147例索拉非尼患者。他们观察到，HFSR代表生存率提高的独立预测因素，因为早期HFSR的患者比在治疗的前60天内未出现这种不良事件的患者表现出更好的OS。最近对包括1017例患者在内的12项队列研究进行的荟萃分析证实，HFSR与索拉非尼的反应之间显着相关。为0.41。
高血压的预测作用似乎不确定。一项涉及61例HCC患者的研究表明，与索拉非尼开始使用15天后出现这种副作用的高血压患者相比，mPFS和mOS更好的其他高血压患者。相反高血压与OS无关。关于腹泻，证明了该症状的等级与mOS之间存在显着相关性。在大型的多中心回顾性分析中，有或没有HFSR的患者的mOS分别为14.4个月和5.8个月。此外，有和没有高血压的患者分别在15.1个月和7.5个月达到mOS。腹泻患者和无腹泻患者的mOS分别为15.6个月和9.2个月。当根据所遭受的副作用的数量从0到3进行评分时，可以观察到生存率的逐步提高。特别是，分数分别为0、1、2和3的患者的mOS为7.9个月，9.2个月，15.1个月和23.9个月。
发现疾病背景，家族史和治疗史是否可被视为索拉非尼反应中的预后生物标志物将是很有趣的。迄今为止，文献中没有有关这些主题的数据。在靶标治疗和液体动力医学时代，血浆和组织学生物标志物一直被用作假定对靶标治疗反应的预测标志物。在接受索拉非尼治疗的HCC患者中也是如此。在大约一半的HCC患者中观察到高甲胎蛋白值。到目前为止，即使在肝硬化患者中它也升高，它仍然是用于管理该恶性肿瘤的主要血清学生物标志物。在SHARP试验中，甲胎蛋白血浆水平>200ng/mL是阴性的预后指标。最近在两项注册试验的汇总分析中证实了这些数据。此外，AFP的早期下降似乎是一个预测生物标记。定义了在治疗两到四周后从基线血清水平降低超过20％的患者为早期AFP应答者。将响应者与未响应者进行比较，分别将总体响应率和疾病控制率显着提高。此外，对于有反应和无反应的患者，mPFS分别为7.5个月和1.9个月和mOS15.3个月对4.1个月。从基线开始的6-8周，AFP下降超过20％是对索拉非尼反应的积极预测指标。在多变量分析，有反应和无反应患者的mOS分别为18个月和10个月。被定义为当AFP的血清水平比基线高20％时，AFP升高。索拉非尼后AFP的早期升高是一个显着的阴性预测因素，因为其中的mOS和mPFS患者比其他人差。
由于血管生成代表了肝癌中最活跃的途径之一，因此在几项研究中分析了血管生成标记物。在血管生成因子中，研究最多的是血管生成素2和血管内皮生长因子A。在SHARP研究中，基线VEGF和ANG2血浆水平是索拉非尼和安慰剂治疗的HCC的预后因素。无论如何，它们均未导致索拉非尼的预测生物标志物。索拉非尼治疗8周后血浆VEGF浓度降低是mOS优于其他患者的预测指标。在肝癌的小鼠模型中，证明与未扩增的肿瘤相比，VEGF-A基因扩增与更好的存活率相关。此外，他们在体内验证了索拉非尼治疗患者的肝癌血清数据。到目前为止，VEGF-A基因扩增阴性和阳性的患者的mOS分别为10个月。
在最近的一项研究中，在接受索拉非尼治疗的肝癌患者中分析了循环中无细胞DNA的VEGF浓度。索拉非尼病进展的患者的cfDNA水平明显高于其他患者。此外，将患者分为cfDNA高-低组时，TTP明显变差与第一组相比，第一组达到了OS和OS。另外，分析了VEGF的单核苷酸多态性。单变量分析在索拉非尼治疗的肝癌中显示PFS和OS的重要预测因素。在多变量分析中，VEGF-Ars2010963和VEGF-Crs4604006是影响PFS的独立因素。
描述了在索拉非尼之前具有高Ang-2血清水平的HCC患者的阴性预测结果。最近，ANGPT2，Ang2基因和rs55633437GG基因型的SNP表达显示出比其他基因型更长的PFS和OS。无论如何，即使这些结果描述了Ang-2或其多态性在肝癌中的潜在预后作用，也应验证其在预测索拉非尼反应中的作用。在另一个有关血管生成基因的有趣研究中，分析了eNOS多态性与PFS和OS的关系。在单因素和多因素分析中，纯合型内皮细胞一氧化氮合酶单倍型的HCC患者训练组的mPFS较差和OS。其他研究正在评估不止一种抗血管生成生物标志物。ALICE-2研究评估了缺氧诱导因子1-α和HIF-1α，VEGF和Ang2的SNP的作用。多元分析表明，rs12434438，rs2010963和rs4604006是独立的因素，是索拉非尼反应的预测生物标志物。目前，一项前瞻性正在进行的研究旨在确认VEGF，HIF-1α，Ang-2和eNOSSNP的SNP与索拉非尼的治疗有关。
必须说，全身炎症微环境通过炎症细胞和细胞因子的上调与血管生成，肿瘤浸润和转移密切相关。特别是，炎性微环境和循环免疫细胞和细胞因子在HCC的预后发挥作用显著。到目前为止使用全身免疫炎症指数来预测根治性切除术后患者的预后。该指标基于淋巴细胞，中性粒细胞和血小板计数，能够预测HCC的生存和复发。单因素和多因素分析显示，SII指数是mOS的独立预测因素，并且是AFP水平阴性和BCLC0/A的患者的预后因素。证明在单变量和多变量分析中，索拉非尼的反应中，中性粒细胞-淋巴细胞比率≥2.3是阴性的预测生物标志物在HCC欧洲患者中。最近，在亚洲的同类研究中也获得了类似的数据。对6318例患者进行的荟萃分析观察到，任何治疗前NLR较高都预示了mOS短。在这项研究中，作者分析了血小板-淋巴细胞比率，证明了PLR的增加也预示了mOS的不利结果。无论如何，在索拉非尼治疗的患者亚组中分析这些数据时都找不到。在回顾性多中心案例系列中考虑了SII，NLR和PLR。他们观察到，索拉非尼和SII≥360的患者在mPFS和mOS方面，与SII<360相比显示出较差的生存结果。与NLR<3相比，NLR≥3的患者的mPFS较低。但是，没有关于mOS的重要数据报道。到目前为止，SII和NLR可能代表索拉非尼治疗的晚期HCC患者的预测因素。
氧化应激是HCC发生和发展的关键致病事件。核红系2相关因子2是通过诱导抗炎，抗氧化剂和细胞保护性基因表达来调节细胞保护的胞质转录因子。特别是，它的失调增强了癌细胞对药物的抵抗力。迄今为止，鉴定靶向Nrf2的分子可能会为预防和治疗HCC开辟新的前景。体外研究的初步数据显示，索拉非尼有可能通过抑制5-FU诱导的Nrf2表达来逆转5-氟尿嘧啶耐药性，并在索拉非尼反应预测中起推定作用。另一个潜在的预测因素是胰岛素样生长因子-1。使用抗血管生成疗法治疗时，基线IGF-1水平较高的八十三名患者的疾病控制率显着高于低水平。此外，与低水平相比，高IGF-1水平的患者表现出更长的mPFS和mOS。多变量分析表明，就PFS和OS而言，高基线IGF-1水平是抗血管生成药物的独立预测因素。
分析了对索拉非尼有反应的患者的冷冻HCC样品中的比较基因组杂交。在30％的HCC样品中观察到成纤维细胞生长因子3/FGF4扩增，而在38例无反应的患者中未观察到。这些数据在体外用生长抑制测定法得到证实，因为FGF3/FGF4扩增的HCC细胞系对索拉非尼表现出超敏性。为了评估可预测索拉非尼反应的完整基因组，对46例患者进行了细针穿刺活检进行的DNA和RNA测序。对进行性疾病患者和非PD患者的转化生长因子基因表达水平和血小板与内皮细胞粘附分子1进行比较这两组患者的基因表达水平。在非PD组中，TGFa和PECAM1基因表达水平均显着增加。此外，在索拉非尼有反应的患者中，高和低神经调节蛋白1表达的患者的mPFS分别为80天和90天。到目前为止，高TGFa和PECAM1以及低NRF1基因水平应该是索非替尼反应的预测指标。
尽管B型Raf激酶突变可能在对索拉非尼的反应中起作用。BRAF是一种位于KirstenRAt肉瘤病毒途径下游的蛋白质，与抗EGFR治疗有关。在一系列晚期胃肠道间质瘤病例中，索拉非尼被给予对伊马替尼，舒尼替尼和雷戈非尼耐药的患者。在这些患者中，对BRAF进行了突变测试。到目前为止，两名BRAF野生型患者实现了长期疾病控制，而对索拉非尼耐药的患者携带了BRAFV600E突变。接受索拉非尼治疗的同时发生肺癌和HCC的患者在LC中获得了缓解，但在肝癌中却没有。突变分析显示仅在LC中存在BRAFexon11突变。作者假设该突变可能是对索拉非尼耐药的HCC的原因，这阐明了该突变可能具有的负面预后作用。
近来，微小RNA实现，胃肠癌关键作用。特别地，上/下调节几种miRNA的已经报道能够损害TKI响应，这将影响参与几种途径基因的表达。例如，miRNA-21可以通过抑制自噬而通过PTEN/Akt途径增强对索拉非尼的耐药性。MicroRNA-122通过RAS/RAF/ERK途径获得了索拉非尼对HCC细胞株的抗性。此外，在动物HCC模型中，miR-122水平升高与HCC中的茎样表型有关与索拉非尼耐药相关。到目前为止，抗miRNA122转染提高了索拉非尼治疗的HCC细胞的细胞活力，从而恢复了索拉非尼活性的HCC。还已经研究了循环miRNA的预测作用。miRNA181a-5p水平导致索非尼布治疗的患者中有53位患者获得DCR。此外，在多因素分析中，就OS而言，miR-181a-5p是唯一独立的因素。索拉非尼在体内外都上调了MiRNA423-5p，并且从基线到六个月的评估值的增加与反应有关。实际上，miR423-5p水平升高的患者中有75％实现了疾病控制。此外，索拉非尼治疗后在HCC细胞系中MiR-126-3p下调。到目前为止确定了miR-126-3p在HCC组织和血浆中的表达水平。与肿瘤周围组织的水平相比，该miRNA在HCC组织中下调。此外，与对照组相比，HCC患者的循环miR-126-3p表达水平明显更高。体外数据和体内测定结果导致作者假设，这种miRNA的减少可能预示了对索拉非尼的反应。
在一项探索性研究中，评估了几种miRNA作为对索拉非尼反应的预测标记。在OS较差的HCC患者亚组中，只有miRNA10b-3p表达水平显着更高，并有索拉非尼治疗的患者生存期短的预测。在临床研究中已评估了miRNA在HCC组织中的预测作用。特别是，肝癌样本中高水平的miRNA-224与PFS和OS升高相关。接受索拉非尼治疗的患者。在另一项研究中，用索拉非尼治疗的肝癌组织中miR-425-3p水平高的患者获得了更好的PFS和TTP。
目前，即使索拉非尼仍然在晚期HCC患者的一线治疗中保持金牌质量标准，新的靶向疗法和免疫疗法也已获得批准，并将很快获得批准。迄今为止，已经评估了几种临床和生物学生物标志物，目的是改善适合用这些药物治疗的患者的选择。尽管如此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网获得一个可用于临床实践的专家小组还很遥远。的努力必须以识别得分，其能够包括用于完善在HCC的治疗选择有用的各种变量。此外，体外和体内临床前模型评估了索拉非尼与能够克服其获得性耐药机制的药物的组合。来自临床试验的考虑索拉非尼的与在第一行中设置的小分子的组合矛盾的结果报道。
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