索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者 |
索拉非尼是一种具有抗增殖和抗血管生成活性的口服多激酶抑制剂，靶向Raf-1/B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶和血管内皮生长因子受体2/3的酪氨酸激酶以及血小板衍生的生长因子受体-b。它是唯一一种对晚期肝细胞癌患者作为一线治疗具有生存优势的药物。索拉非尼III期HCC评估随机方案显示晚期HCC患者具有显着的总体生存益处：索拉非尼的中位OS为10.7个月，而安慰剂为7.9个月，索拉非尼的中位进展时间延长。在亚太地区进行的类似的III期试验中，索拉非尼还可以显着改善晚期HCC患者的OS，尽管生存期比SHARP试验中报道的要短，这可能是由于纳入了晚期患者肿瘤分期和肝功能恶化。放射反应率非常适中，仅为2％，与索拉非尼相关的主要副作用是腹泻，疲劳，高血压，口腔炎和皮肤毒性，例如手足皮肤反应。在Child-Pugh评分是最广泛使用的分类系统的一个来描述肝功能状态的患者的肝硬化，具有Child-Pugh分级的得分被与足够的肝功能及Child-PughB级肝功能中度受损相关联的相关联的。在先前描述的III期试验中，只有不到2％的患者患有Child-PughB肝功能。专家共识得出结论，必须对Child-PughB肝硬化患者进行个体化治疗，并承认有两个明确定义的阶段，即补偿阶段和失代偿阶段，因此代表了更多的异质人群。在实践中，索拉非尼用于治疗代偿性Child-PughB肝硬化的晚期肝癌患者，但尚无足够的关于索拉非尼在这些患者中的疗效和安全性的数据。
最近发表的《全球肝细胞癌治疗决策及其索拉非尼治疗的调查研究》的前瞻性观察性研究报道，Child-Child患者的不良事件的类型和发生率以及导致索拉非尼停药的事件相似PughA和B的肝功能，但Child-PughA肝功能患者的生存期更长：13.6，而Child-PughB肝功能患者的生存期为5.2个月。迄今为止，索拉非尼治疗晚期肝癌和Child-PughB肝功能的患者的结局仍存在争议。因此，本研究的目的是通过系统评价和荟萃分析，评估索拉非尼作为一大批晚期Child-PughB肝癌患者的一线治疗的有效性和安全性。
该分析是根据系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目进行的。电子数据库的系统评价确定了包括2002年至2012年接受治疗的患者的研究。搜索词包括sorafenib，HCC和Child-PughB。初步分析的纳入标准如下：研究对晚期HCC和Child-PughA或B肝功能患者使用一线索拉非尼疗法的研究。如果研究包括艾滋病毒患者，则将其排除在外，或者如果数据按α划分甲胎蛋白应答剂，皮肤毒性反应或年龄。数据由两位作者独立收集。汇总结果，并完整检索所有可能相关的文章。相同的两位审稿人评估了整篇文章的资格。重复的出版物被排除在外。分歧通过协商解决。
使用预先设计的电子表格收集数据。提取了以下详细信息：第一作者的姓名，发表的年份，分析中包括的患者总数，已报道的具有Child-PughA和B肝功能以及B型或C型肝炎病因的研究中的患者数，数据收集的方式，基本的患者人口统计数据，包括患者的地理位置，与治疗有关的死亡人数和无进展的中止治疗III/IV级AE。根据《固体肿瘤反应评估标准》1.0版报告了反应率。此外，还提取了以下内容：危险比和相关的95％置信区间或OS的P值和优势比以及相关的95％CI或响应率和III/IV级的ap值不良事件。优先从多变量分析中提取HR和OR。否则，从单变量分析中提取HR和OR。如果没有，则从报告的数据中计算出响应率和III/IV级AE的OR。
使用RevMan5.3在荟萃分析中汇总了来自单个研究的数据。使用逆方差方法计算HR的汇总估计值，而使用Mantel-HaenszelOR方法计算OR的方法。使用CochranQ和I2统计报告了统计异质性。对于有统计异质性证据的分析，使用随机效应方法。否则，将使用固定效果模型。荟萃回归分析用于探讨中位年龄，男性性别和每次ECOG试验患者比例的影响PS2，乙型肝炎，丙型肝炎和Child-Pugh乙状态对中位生存期的影响。然后重复进行元回归分析，探索相同变量对与治疗相关的死亡和治疗中止的影响。荟萃回归分析包括按个体研究样本大小加权的线性回归，并使用SPSS版本21使用加权最小二乘函数进行。最初在单变量设置中执行元回归分析，然后将所有P<0.10的变量包括在多变量分析中。统计检验有两个方面，统计学意义定义为P<0.05。
数据来自30个研究，包括2002年至2012年之间接受治疗的8678名患者。有8577名患者获得了Child-Pugh状态，其中79％被归类为Child-PughA，19％被归类为Child-PughB。其中有四个随机对照试验和26个队列研究。概述了在最终的包含和排除的研究搜索策略和细节的流程图荟萃分析中。如果索拉非尼用于晚期HCC和Child-PughA患者的替代诊断或HCC分期，或与局部治疗联合使用，而不用作一线治疗，则在筛选期间排除研究或B肝功能。
整个队列中索拉非尼治疗的中位OS估计为7.2个月：Child-PughA患儿为8.8个月，Child-PughB肝硬化患者为4.6个月。在没有原始数据的情况下，无法准确计算OS的95％CI。在四项研究中报告了Child-Pugh状况的多变量比较中，Child-PughB的肝功能与OS显着恶化相关。安全性和耐受性相似，其中35％的Child-PughA患者和35％的Child-PughB患者肝功能发展为III或IV级AE。具体而言，报告的III/IV级皮疹，腹泻或高血压没有差异Child-PughA与B肝功能患者的差异为0.45，95％CI为0.13-1.61。与Child-PughA的肝功能相比，Child-PughB患者的III/IV级手足皮肤反应的可能性更高，虽然接近但未达到统计学显着性。荟萃回归分析显示，OS与ECOGPS2患者的比例和Child-PughB肝功能之间显着负相关。乙肝患者比例较高的研究中，生存期较差与患者无显着相关性。Child-PughB肝功能患者的无进展停药发生率相似，与治疗相关的死亡发生率相似。
索拉非尼疗法已成为晚期或巴塞罗那临床肝癌C，HCC患者的一线治疗标准。然而，索拉非尼在肝功能受损患者中的治疗效用仍是争论的话题。在本研究中，索拉非尼似乎对具有Child-PughA和B状态的患者提供相似的缓解率，安全性和耐受性。ECOGPS为2且乙型肝炎阳性的患者比例较高的研究中，观察到的生存期较差，当使用治疗指数稍差的药物时，这是有益的。
在当前荟萃分析的四项研究中，Child-Pugh的状态进行了多变量比较，Child-PughB的肝功能与OS明显恶化有关。许多回顾性研究也报道了这一发现。Child-Pugh评分高的HCC患者接受索拉非尼一线治疗的时间要短得多在儿童的前瞻性注册表研究中，GIDEON评估了索拉非尼在所有在现实生活中接受治疗的无法切除的HCC患者中的安全性，该研究在前瞻性观察性注册表研究GIDEON中进行了报道。与Child-PughA肝功能患者相比，-PughB评分似乎与药物相关AE的发生率增加或导致治疗中断的AE没有关系。然而，在意向性治疗人群中，Child-PughA型肝功能患者的中位OS较B型肝功能患者更长。
与Child-PughB病相关的较差生存率意味着尽管索拉非尼对Child-PughA和Child-PughB肝功能的患者具有相似的相对影响，但这种影响可能会转化为绝对效果较小。这也可能导致成本效益阈值的差异。确实，在一项荟萃分析中，在包括各种实体和血液恶性肿瘤患者的临床试验中，研究了新的抗癌药物增加毒性的风险和相关费用包括索拉非尼在内的结论是，在一般肿瘤学治疗中选择较少的患者中，毒性反应的频率和相关费用可能更高，并强调需要通过伴随诊断法开发生物标志物导向药物的必要性，并承认在常规治疗中接受治疗的患者常规临床实践可能会遇到更大的毒性。与当前的荟萃分析中发现的乙型肝炎阳性患者的生存期较差相一致的是一项单独的患者数据荟萃分析，比较了索拉非尼与其他方案的疗效根据乙型或丙型肝炎病毒状态对晚期肝癌患者生存的治疗方法。这项研究报告说，接受索拉非尼的丙型肝炎阳性和乙型肝炎阴性的患者的OS改善，没有证据表明索拉非尼对乙型肝炎阳性和丙型肝炎患者的OS改善。
从目前可获得的数据来看，有证据支持对晚期肝癌和Child-PughB肝功能患者进行全身积极治疗的证据不充分。监管当局可能会继续要求将Child-PughA人群纳入HCC的临床试验中，因此，对拥有Child-PughB肝功能障碍的人群的了解将永远被低估。由于较晚的症状表现会导致较差的结果，因此，如要实现生存率的提高，就早期发现肝硬化和预防HCC的发展进行培训至关重要。当通过监视检测到HCC时，它更可能可操作，然后更可能为患者提供积极的治疗。癌症基因组图谱研究网络最近对HCC的基因组表征可能会或可能不会导致改善适合HCC和最佳肝功能的患者的治疗策略，但是鉴于存在许多已确定的抑制剂靶点，因此存在挑战是最佳治疗目标或最有效治疗将需要多种药物特异性攻击各种已确定的目标。但是，这种方法的反驳是一项多中心，随机对照II期临床试验的结果，该试验评估了基于肿瘤分子谱分析的分子靶向疗法与常规疗法对晚期癌症的使用，该研究未能显示出对晚期癌症的改善。与医生选择的治疗方法相比，接受大量预处理的癌症患者的无进展生存期。
实际上，据报道，靶向免疫系统的药物而非分子驱动的靶向药物，即程序性细胞死亡1免疫检查点抑制剂nivolumab具有可控范围。I/II期剂量递增和扩展的安全性CheckMate040试验在262例经组织学证实为晚期HCC的患者中，有或无乙型或丙型肝炎感染。据报道，在剂量扩展阶段的客观缓解率为20％，在剂量递增阶段的客观缓解率为15％，与SHARP研究中观察到的缓解率相比，等待第三阶段的数据。值得注意的是，尽管允许，Checkmate040的扩张期只包括了4名Child-PughB7肝功能患者，但突出显示了研究者对将这些患者纳入前瞻性新药研究的犹豫。提出了另一种评估肝功能的模型的例子，这可以更好地选择索拉非尼治疗的患者。该模型仅涉及血清白蛋白和胆红素水平，最初根据来自日本1313例HCC和肝硬化患者的数据进行了评估，随后在其他地理区域的6个队列中进行了验证，从而消除了对主观变量，腹水和脑病。与Child-Pugh分类中5-15点的子分类进行比较，支持使用Child-PughA类作为全身性治疗试验的纳入标准，将ALBI分级作为分层因子，并结合使用Child-Pugh和ALBI得分的高低可能在选择患者进行治疗时具有更大的区分能力。该荟萃分析中未报告ALBI值，因此无法计算该手稿的ALBI分数。肝癌动脉栓塞预后评分是描述的一种替代模型，该模型通过汇总以下几点将HCC患者分为四个风险组：如果白蛋白<36g/dl，则分配1分；胆红素>17μmol/l，AFP>400ng/ml或优势肿瘤的大小>7cm。在一项针对索拉非尼治疗的HCC患者的欧洲研究中，得出的结论是，与索拉非尼晚期HCC预后评分相比，HAP评分在预后上更具判别力，后者还包括ECOGPS作为因素以及巴塞罗那诊所的肝癌和ALBI分数。
本文的局限性包括这是一项基于文献的荟萃分析，具有相关的出版偏倚，是根据荟萃回归中的研究水平数据而不是单个患者数据进行推断的，并且存在其他与方法学优势有关的局限性学习。分析的研究主要来自单一机构和回顾性研究，无法获得索拉非尼的相对剂量强度，以及相关的固有偏倚，例如缺乏对照组和随机研究人群。其中仅一项研究报告仅接受最佳支持治疗的HCC患者的数据；因此，不能使用与BSC的有意义的比较。因此，尽管证实了肝功能障碍的预后效果，但该研究无法解决Child-PughB肝功能是否是索拉非尼获益的阴性预测指标的问题。此外，单个研究中包括的整个队列均报告了肝炎状态，但Child-Pugh分数未单独报告，因此无法计算亚组结局。但是，该研究的确包括了相对大量的患者，超过1600名接受索拉非尼治疗的Child-PughB肝功能患者，因此可能有助于为该患者群提供治疗选择信息。
不幸的是，由于缺乏入组，这项多中心III期随机试验B儿童HCC患者-索拉非尼治疗的优化已终止。在最后一次验证之日，已有35例患者入组。这项研究的目的是比较计划中的320例晚期肝癌和肝功能受损患者接受索拉非尼加BSC与单纯BSC的生存率。因此，此问题现在可能仍未得到解答。
总之，Child-PughB肝功能患者的缓解率和不进展的治疗终止率相似，并且与治疗相关的死亡率相似，由于生存期短于Child-PughB患者，因此在临床上不太有意义-PughA分数，由肝功能不全驱动；因此，在Child-Pugh得分为B的患者人群中应谨慎使用索拉非尼。此外，单独使用Child-Pugh得分可能无法在选择要纳入临床试验的患者以及组合使用时具有足够的歧视性或者可以考虑其他分数。这些数据与GIDEON研究的数据相符，其中包括Child-PughB肝功能异常的患者是后者的两倍多，其中包括随机数据。
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