索拉非尼在乳腺癌治疗中的应用 |
乳腺癌是全世界女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，也是导致癌症死亡的主要原因。据估计，每年全世界将有170万妇女被诊断出乳腺癌，并导致52万例死亡。此外，据估计，仅乳腺癌就占所有癌症病例的25％，占女性癌症死亡总数的15％。尽管乳腺癌筛查得到了广泛应用，但仍导致早期发现并且辅助治疗策略仍在不断进步，仍然有许多妇女会发展成转移性疾病，最终死于乳腺癌。因此，需要新的治疗方式，尤其是为了治疗乳腺癌转移。索拉非尼是小分子，其充当各种酪氨酸激酶，包括BRAF，C-RAF，血管内皮生长因子受体和血小板衍生的生长因子受体，RET和c-KIT抑制剂和FMS样酪氨酸激酶-3。索拉非尼是口服给药的，并且它被批准用于治疗晚期肾细胞癌的，先进的肝细胞癌和晚期甲状腺癌。其抗肿瘤作用的可能机制包括肿瘤生长和肿瘤进展，转移和血管生成的抑制，以及机制下调从凋亡保护肿瘤。索拉非尼的临床应用，特别是在肾癌的治疗中，是基于其对血管生成的抑制作用，并与其他抗血管生成药平行。由于靶向血管生成也是晚期乳腺癌的有效治疗方法，因此索拉非尼的作用也针对这种适应症进行了研究。本研究的目的是基于临床试验的可用证据，评估索拉非尼在乳腺癌治疗中的当前作用，尤其是其疗效和安全性。
在书目数据库Medline中，通过使用“标题”字段中的搜索词“索拉非尼”和“乳腺癌”对直到2016年3月为止发表的文章进行了广泛的文献搜索。没有使用其他限制或过滤器，包括语言和出版年份的限制。使用相同的关键词，即“索拉非尼”和“乳腺癌”，在注册临床试验的公共数据库clinicaltrials.gov中进行了进一步搜索。纳入标准包括已发表和正在进行的评估索拉非尼在早期和晚期乳腺癌中的疗效和毒性的临床试验。排除标准包括以下研究特征：病例报告，动物和体外研究，具有不确定性信息的临床试验以及除乳腺癌以外的各种癌症类型的临床试验。首先，筛选研究的标题，并排除无关的出版物。随后对其余研究的摘要进行评估。最后，对已鉴定研究的主要内容进行了评估。相关研究，包括相关的评论文章中引用的名单，进行了全面搜查，以确定符合纳入标准的可能的附加条款。由于研究之间存在巨大差异，因此无法进行荟萃分析。
通过Medline搜索找到了36篇论文，通过Clinicaltrials.gov搜索找到了30项临床试验。在筛选了这些研究的标题，摘要全文后，确定了21项相关试验；这些研究大多数涉及转移性晚期乳腺癌的患者，而三项研究涉及I-III期乳腺癌的患者。在转移性晚期乳腺癌的研究中，出现了两个试验用索拉非尼作为单一疗法，索拉非尼的三个试验联合紫杉醇，索拉非尼的一项试验中结合的多西紫杉醇曲唑，索拉非尼的两项试验结合卡培他滨和一个与吉西他滨卡培他滨。在IV期疾病中，还有一项索拉非尼与长春瑞滨合用的试验，一种与贝伐单抗，一种与培美曲塞，另一种与依沙贝普隆。
关于转移性乳腺癌的内分泌治疗，有三项评估索拉非尼与内分泌治疗相结合的试验：一项与阿那曲唑联用，一项与他莫昔芬或阿那曲唑或来曲唑或依西美坦或黄体兴奋剂联用，另一项与三苯氧胺合用。来曲唑。最后，发现了两项试验，涉及接受全脑放疗的脑转移患者。在乳腺癌的I-III期中，有一项在辅助治疗中将索拉非尼添加到标准AC-T化疗中的试验，在II-III期中有两项在新辅助治疗中添加了索拉非尼的试验，一项与标准EC-T联合使用化疗和一种与来曲唑和环磷酰胺联合。
索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，是一种口服小分子药物，已在许多乳腺癌患者的临床试验中进行了评估。本研究旨在阐明索拉非尼在乳腺癌治疗中的当前作用。在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究中确定的大多数临床试验涉及晚期转移性乳腺癌患者。索拉非尼单药在两项II期临床试验中进行了试验，涉及23例和54例IV期乳腺癌。在这两项研究中，毒性在临床上都是可控制的，而疗效却有限，这妨碍了索拉非尼单药治疗在乳腺癌中的未来应用。在一项涉及237名转移性乳腺癌患者的跨国，随机，安慰剂对照试验中，索拉非尼被加入了紫杉醇。降低剂量可控制毒性；进展时间和总体反应显着改善；但是，无进展生存期和总生存期没有显着差异。等待两个正在进行的随机，安慰剂对照试验评估相同组合的结果。在另一项仅以抽象形式发表，涉及218例转移性乳腺癌患者的随机，安慰剂对照试验中，索拉非尼被添加到多西他赛来曲唑中;尽管毒性是可以控制的，但是在功效方面没有发现改善。
报告了IIB期临床试验的结果，该试验涉及229例HER-2阴性转移性乳腺癌患者。患者被随机分配至一线或二线卡培他滨联合索拉非尼或安慰剂；尽管将索拉非尼添加到卡培他滨中可以显着改善无进展生存期，但是总生存率和总体反应并没有显着改善，而索拉非尼的剂量导致许多患者不可接受的毒性。这些发现导致了复原力的兴起，一项正在进行的跨国，随机，安慰剂对照，III期HER-2阴性乳腺癌确诊试验，比较卡培他滨加降低的索拉非尼初始剂量以及卡培他滨加安慰剂的可能剂量递增；这项研究于2010年11月开始，目标患者约为519名。在类似的研究中，将160名在贝伐单抗期间或之后进展为局部晚期或转移性乳腺癌的HER-2阴性患者随机分为化疗加索拉非尼或化疗加安慰剂；最初，化疗是吉西他滨，但后来允许使用卡培他滨作为替代方案。索拉非尼的添加提供了统计学上显着的无进展生存获益，毒性可控，但频繁减少剂量。
索拉非尼与其他药物在转移性乳腺癌中的组合已显示出不太有希望的结果。尤其是，索拉非尼与长春瑞滨的联合研究分别在11和35位转移性乳腺癌患者的I期和II期研究中显示出可控的毒性，但疗效较差；作者得出结论，如果可以确定指导患者选择的特定生物标志物，这种组合可能会引起人们的兴趣。在一项II期一项单臂研究中，索拉非尼与贝伐单抗联合使用涉及18例患者，具有明显的毒性和最小的疗效。同样，在分别对10例和76例转移性乳腺癌患者进行的I期和II期研究中，ixabepilone和sorafenib的组合耐受性差，并且该组合的活性类似于先前报道的单药ixabepilone或紫杉烷类药物的活性。等待进行中的一项正在进行的研究的结果，该评估是评估索拉非尼与培美曲塞联用的IV期乳腺癌。
关于与内分泌治疗激素受体阳性转移性乳腺癌组合索拉非尼，来自两个试验的结果已经报道。在一项I/II期试验中，涉及35名在使用芳香酶抑制剂的情况下复发或进展的患者，索拉非尼与阿那曲唑合用可带来23％的令人鼓舞的临床获益率，这表明索拉非尼可能能够恢复对激素治疗；然而，这种组合具有明显的毒性。在一项涉及11名患者的II期试验研究中，索拉非尼被添加到内分泌治疗中，他莫昔芬添加7例，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦和氟司韦特各1例。由于大多数患者发展成稳定的疾病，因此在疗效方面，毒性是可以控制的，有希望的结果。等待进行中的研究结果评估索拉非尼与来曲唑的组合。
转移性乳腺癌的一个特殊问题是对接受全脑放疗的脑转移患者使用索拉非尼。在正在进行的I期临床试验，正在评估这种组合的安全性和有效性。来自同一中心的另一项正在进行的研究比较了18F-FLT-PET和MRI作为成像方法评估索拉非尼和WBRT治疗的反应。最后，除了索拉非尼对化疗的佐剂和新辅助设置已在三个临床试验中进行评估。在一项试验性的单臂研究中，45例淋巴结阳性或高危早期乳腺癌患者接受了阿霉素和环磷酰胺的辅助治疗，随后接受了紫杉醇和索拉非尼治疗；尽管索拉非尼通常与有限的严重毒性相关，但许多患者较早停用索拉非尼；作者得出的结论是，有必要对索拉非尼在新辅助和三阴性条件下的乳腺癌中进行其他研究。在SOFIA中，一项II期单臂临床试验，对36例II-III期HER-2阴性的HER-2阴性患者进行了3周周期的新辅助EC治疗，之后或之前每周服用12周紫杉醇；将索拉非尼添加至EC或紫杉醇或整个化疗方案中；作者得出的结论是，如果起始剂量为200mg，则在该方案中添加索拉非尼是可行的。在新辅助治疗中的另一项单臂研究中，13名II-III期绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌患者接受了来曲唑，节律性环磷酰胺和索拉非尼联合治疗6个月；该组合耐受良好，尽管未发现病理完全缓解，但临床缓解率仍有望。
总之，索拉非尼在患有转移性疾病或处于早期阶段的乳腺癌患者中通常具有良好的耐受性。但是，在某些临床试验中，由于不可接受的毒性，索拉非尼的停药率很高或必须调整索拉非尼的剂量。迄今为止，索拉非尼作为单一药物以及索拉非尼与紫杉烷类，贝伐单抗和依沙贝比隆的组合已显示出不足的功效。索拉非尼联合吉西他滨卡培他滨以及可能的他莫昔芬的临床试验产生了更可观的疗效结果。目前，除临床试验外，索拉非尼不应常规用于治疗乳腺癌。来自正在进行和将来的临床试验的更多证据应阐明索拉非尼在治疗乳腺癌患者中的可能作用。
索拉非尼是一个小分子，可作为多种酪氨酸激酶的抑制剂。它被批准用于治疗晚期肾细胞癌，晚期肝细胞癌和晚期甲状腺癌。其可能的作用机制包括抑制肿瘤生长，进展，转移和血管生成，以及下调保护肿瘤免于凋亡的机制。索拉非尼的临床应用，尤其是在肾癌中，是基于其抗血管生成活性。由于靶向血管生成也是治疗晚期乳腺癌的有效方法，因此也针对这种适应症研究了索拉非尼的作用。本研究的目的是根据临床试验的可用证据，评估索拉非尼在乳腺癌治疗中的当前作用。索拉非尼正在与各种化疗内分泌药物联合评估，尤其是在晚期乳腺癌的治疗中。当前的研究热点是索拉非尼在乳腺癌治疗中与各种药物联合使用的临床应用，以提高治疗效果并具有可接受的毒性。
在文献的系统综述中，评估了索拉非尼在乳腺癌治疗中的作用。总体而言，已鉴定出21项相关研究，其中18项涉及晚期乳腺癌，三项涉及早期乳腺癌。在晚期乳腺癌中，有2项索拉非尼单药治疗试验，4项索拉非尼与紫杉烷类药物联合试验，2项与卡培他滨，1项与吉西他滨卡培他滨，1项与长春瑞滨，1项与贝伐单抗，1项与培美曲塞，1项与培美曲塞，1项与埃沙贝比隆，三项内分泌治疗试验和两项针对接受全脑放疗的脑转移妇女的试验。在早期乳腺癌中，辅助治疗中有一项索拉非尼与标准化疗加用的试验，新辅助治疗中有两项试验。就功效而言索拉非尼单药治疗以及与紫杉烷类药物，贝伐单抗和伊沙贝比隆联合使用均显示出不足的疗效，而吉西他滨卡培他滨和可能的他莫昔芬联合使用的结果更有希望。在毒性方面，索拉非尼在乳腺癌患者中具有良好的耐受性，尽管在某些试验中必须调整其剂量，且停用率很高，尤其是索拉非尼与阿那曲唑合用。目前，索拉非尼不应在临床试验之外用于乳腺癌的治疗；为了支持其在乳腺癌治疗中的标准使用，需要更多的临床数据。
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