索拉非尼十多年的经验教训 |
索拉非尼是既定的单药剂活性的口服，多激酶抑制剂在几种类型的肿瘤。它是美国食品和药物管理局于2005年批准的第一种靶向药物，用于治疗晚期肾细胞癌，为其他靶向药物的批准铺平了道路，并预示着药物治疗的新纪元。肾癌。分别于2007年和2013年获得了放射性碘治疗难以治疗的肝细胞癌和分化型甲状腺癌的许可。这篇综述讨论了在过去十年中与索拉非尼在这些适应症中使用相关的发展，进展和挑战，并提供了对这种广泛作用的抗肿瘤剂的未来展望。
索拉非尼已经证明在动物模型中，包括RCC，HCC，并通过其抗增殖和抗血管生成作用DTC和通过诱导肿瘤细胞凋亡抗肿瘤活性。尽管最初被确定为Raf抑制剂，但后来清楚索拉非尼具有许多靶标，包括Ras–Raf–MEK–ERK信号级联反应中的几种蛋白激酶。索拉非尼具有抑制Ras和Raf的各种致癌突变的能力，包括BRAF与肿瘤血管生成和侵入相关的V600E突变，和肿瘤抑制基因在多种癌症类型沉默。索拉非尼还抑制血管内皮生长因子受体，血小板源性生长因子受体家族蛋白以及FMS相关酪氨酸激酶3，并已显示出抗癌基因重排的活性转染激酶和抗凋亡髓样细胞白血病1蛋白的降解。基于这些数据，索拉非尼进入了实体瘤的临床开发。相在先进，难治性实体瘤在单剂索拉非尼1项临床研究中，使用不同的给药方案，显示出疾病稳定具有可接受的毒性。索拉非尼的剂量限制性毒性包括皮肤毒性，疲劳，胃肠道毒性和高血压。但是，每天两次400mg的大多数不良事件为轻度或中度。根据这些研究，为临床研究连续选择了最大耐受剂量为400mgbid。第1周阶段的研究中的各种晚期难治性肿瘤类型，包括RCC，HCC和结肠直肠癌，从中RCC最初采取着相2和3发展[提供初步的临床响应数据为索拉非尼。
RCC是男性中第七大最常见的癌症，在女性中第十大最常见的癌症。vonHippel–Lindau抑癌基因的失活是透明细胞RCC的关键特征，并且被认为会导致血管过度表达的血管内皮生长因子。抗血管生成剂，例如索拉非尼，因此，代表一个有吸引力的治疗选择。在一项针对转移性RCC患者的大型2期随机终止试验中，接受索拉非尼治疗的73名患者在12周时实现了肿瘤缩小。在第24周时，接受索拉非尼的患者中有50％的患者无进展，而接受安慰剂的患者为18％，而索拉非尼的中位无进展生存期显着长于安慰剂。这些有希望的结果导致在随机，双盲的RCC耐火人口索拉非尼的进一步发展中，阶段3TARGET试验。患者具有透明细胞RCC，对一种先前的全身治疗无效的患者，按1：1比例随机分配给索拉非尼或安慰剂。在预先计划的中期分析中，索拉非尼治疗的患者的PFS优于安慰剂。这些结果导致试验过早终止，患者从安慰剂过渡到索拉非尼，并批准了索拉非尼用于晚期RCC的治疗。尽管这些中期结果并未显示研究组之间的总生存期在统计学上有显着差异，但交叉检查后16个月的更为成熟的数据显示，一旦检查了交叉检查的患者，索拉非尼比安慰剂具有生存优势。腹泻，皮疹，疲劳和HFSR是索拉非尼最常见的不良事件。值得注意的是，对TARGET研究的回顾性分析表明，索拉非尼在年轻和老年患者中的毒性特征相似。
在一项之前未经治疗的晚期RCC患者的随机2期研究中，索拉非尼和干扰素α-2a观察到了相似的PFS，尽管索拉非尼的疾病控制率显着更高。索拉非尼相对于IFN-α-2a耐受性得到了改善。在比较器组中使用索拉非尼的2期和3期研究可获得更多数据。在评估舒尼替尼，阿昔替尼，AMG386和替沃扎尼对RCC进行一线治疗的研究中，索拉非尼比较器组的中位PFS在5.9到9.1个月之间，两个组之间的疗效和安全性普遍相当。
TARGET之后，但在获得监管部门批准之前，ARCCS扩展访问计划已在北美和欧洲的多个站点启动，以为索拉非尼的晚期RCC患者提供访问谁曾经接受过全身治疗失败，谁也无法获得其他索拉非尼临床试验或没有资格进行其他索拉非尼临床试验。ARCCS计划的纳入标准比临床研究更广泛，因此更能代表一般转移性RCC人群，包括23–29％的70岁以上患者和2-3％的患者。具有脑转移例。观察到的功效结果与靶的结果在很大程度上相媲美，具有6.6-8.3个月。重要的是，治疗的结果没有实质上的患者亚组之间变化。正如所料，PFS的患者东部肿瘤协作组不良性能状态或风险的其他指标，如≥3转移较短，与那些具有ECOGPS评分为0或一个肿瘤位点比较。该ARCCS程序也证实索拉非尼的临床管理的安全性，与不良的发病率和严重程度类似的临床研究看到。一项意大利回顾性分析进一步证实了索拉非尼在一线或二线治疗中用于RCC治疗的安全性和有效性。PFS中位数为5.9个月，中位OS为17.2个月。值得注意的是，与ARCCS计划相似，该研究包括的患者群体比临床研究更为多样化，其中32％的患者年龄在70岁以上，而9％的患者患有脑转移。
对3期试验数据进行的亚组分析表明，索拉非尼在PFS方面的获益与年龄，纪念斯隆·凯特琳癌症中心评分，既往是否使用细胞因子疗法，是否存在肺或肝转移，并且由于诊断时间正如前面提到的，跨越的患者更广泛的人群索拉非尼的功效是在ARCCS程序证实。随后的专家小组对来自随机临床试验和现实世界队列研究的数据进行的审查得出结论，索拉非尼可推荐用于各个亚组，而不论年龄，表现状态，治疗史以及肿瘤负荷和分布。TARGET还包括基于基线VEGF水平的亚组分析，但在基线VEGF水平高或低的患者中均未发现索拉非尼治疗获益的预测价值。其他研究表明，微血管面积大的RCC肿瘤更可能对索拉非尼疗法有反应。然而，需要进一步的研究来验证这一点。在美国，索拉非尼被批准用于治疗晚期RCC[1]，而在欧洲，该标签仅限于先前基于IFN-α或白介素2疗法失败或被认为不合适的晚期RCC患者。用于这种治疗。索拉非尼仍然是不同治疗方案中晚期RCC的有效治疗选择。
在欧洲肿瘤医学学会指南中，索拉非尼是一例预后良好或中期的透明细胞RCC的一线治疗方案。然而，舒尼替尼，贝伐单抗或帕唑帕尼是优选的。对于预后较差的患者，索拉非尼是一线治疗方案，可根据扩展访问计划中的数据进行选择。在二线治疗中，索拉非尼在先前接受细胞因子或VEGF靶向治疗的患者中表现出活性。然而，在后一组患者中，阿西替尼和依维莫司的PFS较索拉非尼显着改善。将新的靶向疗法引入二线治疗领域，包括卡博替尼，依维莫司和来伐替尼的组合，以及程序性死亡-1受体阻断抗体尼古鲁单抗，通过证明生存率，大大改变了晚期RCC的治疗决策以前接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者受益。因此，一般而言，当不适合使用nivolumab和cabozantinib时，索拉非尼是一种选择。索拉非尼也可能在非透明细胞RCC中占有一席之地，但是舒尼替尼在这些患者中具有最可重复的疗效。
在RCC中，对药物理想测序的清晰定义仍然遥不可及。在一项随机，开放标签的3期SWITCH试验中检查了在舒尼替尼之前或之后包含索拉非尼的序贯治疗策略。总PFS或一线PFS无显着差异。治疗策略之间的OS也相当。这些数据表明，通过对TKI进行测序可以实现实质性的生存获益，并支持索拉非尼在当前治疗范例中的使用。其他几项研究也研究了二线和三线靶向治疗在RCC中的疗效。在AXIS3期随机研究中，接受阿昔替尼，贝伐单抗加IFN-α，西罗莫司或细胞因子治疗失败的晚期RCC患者的中位PFS为6.7个月，而索拉非尼为4.7个月。在评估舒尼替尼后接受西罗莫司二线治疗的随机3期INTORSECT研究中，西罗莫司和索拉非尼在PFS方面未观察到显着差异，而OS为OS索拉非尼具有明显的优势。在GOLD-RCC的3期随机研究中，已经接受过两种治疗治疗的患者接受了索拉非尼或多维替尼三线治疗；两种药物在这些患者中均表现出活性，并且在PFS上没有观察到显着差异。
由于耐药性的发展，单药治疗后的肿瘤进展仍然是一个重要的问题。结合靶向药物，例如TKI或抗VEGF药物，可能会导致不可接受的累积毒性特征，从而限制了它们在常规实践中的使用。在随机的2期BEST试验中，索拉非尼已与RCC中的多种靶向药物联合评估，包括贝伐单抗和西罗莫司，尽管双联药物均不能比贝伐单抗单药显着改善中位PFS。已经在多种癌症中研究了索拉非尼与化学疗法的结合，在一项2期试验中，在RCC中向索拉非尼中添加吉西他滨和卡培他滨是吉非他滨和卡培他滨，PFS中位数为11.1个月。然而，尽管有一些令人鼓舞的数据，但不建议使用索拉非尼的联合策略。
HCC是肝脏的最常见的原发性恶性肿瘤，和肝癌是癌症死亡全世界第二最常见的原因。与HCC相关的高死亡率部分是由于在无法再进行外科手术或局部治疗且预后较差的阶段频繁进行晚期诊断。在HCC的发病机制的的Raf/MEK/ERK和VEGF细胞信号传导途径被鉴定为潜在的目标早在索拉非尼发展。在临床前研究中，索拉非尼在人类HCC小鼠模型中显示了在肝癌细胞系中的抗增殖活性，并减少了肿瘤血管生成并增加了细胞凋亡。在一项单臂2期研究中，对137例不可切除的HCC和潜在肝病的患者评估了400mgbid一线索拉非尼。毒性是可控的，与药物相关的最常见的3/4级AE是疲劳，腹泻和HFSR。此外，观察到适度的初步抗肿瘤活性，从而支持索拉非尼在肝癌中的持续发展。
索拉非尼治疗HCC的疗效已在两项随机，双盲，安慰剂对照的3期研究中确定：SHARP试验和亚洲太平洋审判。两项试验均评估了索拉非尼400mg每日两次，未接受过先前的全身性治疗，ECOGPS为0-2和Child-PughA级肝功能的晚期HCC患者。在两项3期研究中，索拉非尼相对于安慰剂均显着延长OS，并且放射学进展时间延长。尽管在SHARP试验中，各治疗组在症状发展时间上没有差异VS4.9个月，分别在SHARP研究中，索拉非尼组的药物相关毒性主要是轻度或中度，可以通过调整剂量来控制。
索拉非尼已经发表了几项现实世界的队列研究，其中最大的一项是GIDEON研究，该研究是在39个国家和地区针对3202例患者进行的一项前瞻性，非干预性研究，其中包括Child-PughA患者，Child-Pugh分级B和C肝功能。总体而言，结果与SHARP和AP的结果一致，Child–PughA患者的OS为13.6个月，中位治疗15周后未发现新的安全信号。Child–PughA患者的剂量减少率为40％，Child–PughB患者的剂量减少率为29％，大多数患者接受索拉非尼治疗。在Child–PughA和B组中，安全性研究结果一致，但是，Child–PughB组中的OS降低至5.2个月。在Child–PughB7状态的患者中位OS为6.2个月，这种减少较小。这些结果是预期的，可能是由于这些晚期患者肝脏疾病的自然进展所致。GIDEON患者群体的规模和多样性突显了患者特征和疾病管理方面的广泛区域差异，并允许进行许多亚组分析;例如，与其他地区相比，在日本和亚太地区，索拉非尼之前的经动脉化疗栓塞频率更高。在既往的TACE患者中OS为12.7个月，非在先TACE患者为9.2个月，在并发TACE患者中为21.6个月，在非并发TACE患者中为9.7个月，并且与先前或同时使用TACE并用不存在安全性问题索拉非尼。在意大利，德国和奥地利进行的其他较小规模的前瞻性研究为现实世界的数据提供了补充，证实了索拉非尼在HCC患者中的疗效和安全性。
预先计划和SHARP和AP的探索性亚组分析已经证明用于跨亚组索拉非尼治疗的OS益处;尽管在SHARP研究中，肝外扩散患者的获益并不明显。对三项大型随机试验进行的荟萃分析表明，对于乙型肝炎病毒阴性和丙型肝炎病毒阳性的患者，索拉非尼的OS比其他治疗更高。但是，应该强调的是，这两个SHARP和AP的亚组分析表明患者HBV好处，虽然效益出现在患者更大了HCV。对SHARP研究中涉及HCC发病机制的10种血浆标志物进行的探索性分析未能确定可预测对索拉非尼治疗反应的生物标志物。同样，在SHARP研究的两个治疗方案中，转氨酶，甲胎蛋白和胆红素水平升高是预后标记，但不能预测索拉非尼的疗效。在文献中提出的数据也提出了一些AES和延长的OS，以及证据主体早期皮肤病AE和对治疗的响应之间的链路之间的预测相关性生长。西班牙最近的一项多中心研究评估了肝癌患者对索拉非尼治疗完全缓解的相关性，发现在完成完全放射学缓解的12位患者中，有11位在开始治疗后60天内出现了皮肤病性AE。
对于批准为一线治疗晚期肝癌后的10多年来，索拉非尼留在此设置可在OS临床显著的好处唯一获得批准的全身治疗。未能显示出比索拉非尼有所改善的最新候选人是使用钇90进行选择性内部放射治疗。两项随机对照试验评价索拉非尼Y-90在晚期肝癌未能表现出改善OS与索拉非尼相比。索拉非尼在SORAMIC研究中对不符合条件或在TACE之前失败的HCC患者进行了Y-90的进一步评估。最终的意向治疗分析显示，与单独的索拉非尼相比，向索拉非尼添加Y-90不会导致OS的显着改善。最近，在一项3期研究中，乐伐替尼在一线治疗中表现出不逊于索拉非尼的一线治疗，并成为第一个被批准为索拉非尼的药物索拉非尼的替代品用于晚期肝癌的一线治疗。搜索继续寻找高级肝癌的其他一线治疗方案。Nivolumab是一种PD-1抑制剂，目前正在一项与索拉非尼进行的3期研究中进行研究，预计2019年将获得结果。其他疗法也正在研究中，包括durvalumab和tremelimumab和atezolizumab与贝伐单抗联合使用VEGF抗体。
在欧盟，索拉非尼被批准用于治疗HCC，在美国被批准用于治疗不可切除的HCC。来自欧洲协会肝病研究肝癌治疗指南，以及美国协会肝病研究学会，推荐索拉非尼用于一线系统性治疗具有良好肝功能和晚期肿瘤或进展为或不适合局部区域的早期肿瘤的HCC患者疗法。AASLD指南将建议扩展为包括“精选”Child–PughB肝硬化和晚期HCC并伴有大血管浸润转移性疾病的患者。肝病的日本协会还包括在TACE失败后的建议为索拉非尼的患者Child-Pugh分级A或B。
索拉非尼与TACE在HCC组合的基本原理从TACE诱导的缺氧可刺激VEGF驱动的血管生成的茎，这表明血管发生抑制剂，例如索拉非尼可能是有效的与TACE。在日本进行的一项三期临床试验之前，尚未报告注册的三期临床试验，结果表明索拉非尼对TACE反应的患者并未显着延长病程或OS。结果可能受到几个因素的影响，包括TACE后开始索拉非尼的每日中位数剂量低于计划的中位剂量。随后，从小型，单臂的结果，第2项阶段的研究表明，在同一时间给定TACE和索拉非尼的组合，被良好地耐受和有效。基于这些结果，在随机3期STAH试验中进一步研究了同时使用TACE和索拉非尼。再次，这项较大的研究发现，尽管PFS和TTP显着改善，但TACE和索拉非尼的组合比单用索拉非尼没有增加生存优势;但是，在联合治疗组中接受至少两次TACE治疗的患者中有46％的患者比索拉非尼具有生存优势。在另一项大型随机2期研究中，索拉非尼与药物洗脱珠–TACE的联合使用比单独使用DEB–TACE改善了主要终点。TACE2是一项在英国进行的大型3期随机研究，未发现在DEB-TACE中加入索拉非尼可改善PFS的证据。一项包含27项研究的荟萃分析于1990年1月至2017年5月发表，得出的结论是，就TTP而言，索拉非尼加TACE的组合优于单独的TACE，而不是OS。需要额外的数据，以进一步澄清，如果有用于与TACE组合索拉非尼的作用，并在2018年治疗指南不推荐使用此组合。在日本正在进行的第2阶段研究中，将TACE加索拉非尼与单独使用TACE进行比较，基于TACE持续治疗的可行性，使用了新的进展定义。该试验达到了PFS的共同主要终点，同时等待OS数据。最近完成了一项全球观察性研究，评估了TACE后接受索拉非尼的患者的OS。
索拉非尼也已在STORM试验的辅助治疗中进行了评估，评估了手术切除或局部消融后HCC患者的索拉非尼与安慰剂的关系。在索拉非尼组中位随访8.5个月，安慰剂组中位随访8.4个月后，两个治疗组之间的无复发生存期中位数无差异。这些结果表明索拉非尼在佐剂中没有作用。寻找一种有效的二线疗法用于索拉非尼治疗的患者已经很久了，而且有几种潜在的选择未能显示出比安慰剂或索拉非尼持续生存获益。所述第一代理到在该设定被批准，于2017年4月，是regorafenib，口服多激酶抑制剂与分子标靶轮廓不同于索拉非尼的。瑞格非尼在3期RESORCE试验中显着改善了安慰剂组的OS，在晚期HCC患者中接受了索拉非尼治疗但失败了。Nivolumab于2017年9月被FDA批准用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者，这是基于1/2CheckMate040期临床试验的肿瘤反应率和反应结果的持久性。最近，卡波替尼在索拉非尼治疗后也显示出疗效。在计划进行的3期CELESTIAL试验的第二次中期分析中，卡博替尼的中位OS为10.2个月，安慰剂为8.0个月。在2018年EASL指南中，索拉非尼后regorafenib，cabozantinib和nivolumab均作为二线治疗选择。在另一项单臂2期研究中，另一种抗PD-1单克隆抗体pembrolizumab也报告了令人鼓舞的结果，而一项安慰剂对照的3期研究正在研究中。先前接受索拉非尼治疗的患者的治疗进展。
DTC是最常见的甲状腺癌类型。近年来，甲状腺癌的发病率迅速增加，这似乎是由乳头状甲状腺癌的增加所驱动的，这很可能反映了成像技术的改进，导致了更早的发现和诊断。DTC患者的预后总体良好，治疗选择包括手术切除，激素治疗和RaI治疗。但是，对于继续发展成对RaI治疗无反应的转移性DTC的部分患者，预后要差得多：发现转移灶的中位OS为3-5年，而10年生存率是10％。VEGF常常过表达在甲状腺瘤和BRAFV600E突变在已发现大约一半乳头状甲状腺癌，其中它已经与肿瘤复发相关。RAS突变和RET/PTC易位，导致BRAF信号异常，也与甲状腺癌有关。这些似乎在mDTC的发病机理进程中起作用的分子被索拉非尼靶向，使索拉非尼成为DTC中的合理治疗选择。在一项针对30例RaI难治性mDTC患者的单臂2期研究中，有7例达到部分缓解，16例病情稳定，中位PFS为79周。安全性数据与先前在其他临床试验中观察到的数据一致，但是有1例因肝衰竭死亡可能被认为与治疗有关。在一项包括2例41例乳头状mDTC患者的第二阶段2研究中，索拉非尼治疗的6例患者达到了部分缓解，23例患者达到了稳定的疾病，总中位PFS为15个月。
在417例局部晚期/转移性RaI难治性DTC患者中进行了随机，双盲，安慰剂对照的3期DECISION试验。索拉非尼在中位PFS方面显示出明显的益处，安慰剂组为10.8个月，而安慰剂组为5.8个月。最常见的AE是HFSR，腹泻，脱发和皮疹/脱屑。这项研究导致索拉非尼的批准渐进治疗的局部晚期或MDTC难治RAI。而在MDTC的安全性是类似于在HCC和RCC观察到，一些不良事件如HFSR，脱发，腹泻，高血压在决策报告的频率比在3期试验中HCC和RCC。剂量的减少和中断在DECISION中也较高，并且最常见的原因是HFSR。许多因素可能对在判定增加的AE作出了贡献，包括更长的治疗持续时间和更逐渐减少剂量的模式。此外，许多DTC患者接受的伴随甲状腺刺激激素的抑制疗法可能与瘦体重减轻和索拉非尼[S]毒性更大有关。在DECISION中，通过癌症一般治疗功能评估调查评估的生活质量以及EQ-5D和视觉模拟量表的健康状况分析显示，治疗后评分较低索拉非尼与安慰剂在首次评估时，但此后保持相对恒定。在DECISION试验中，对患者发生AE的方式进行的详细分析表明，大多数AE属于轻度，较早发生，并且可以通过调整剂量或同时用药来控制。
在决策中，与安慰剂相比，PFS的改善与年龄，性别，地理区域，组织学亚型，转移部位和肿瘤负荷无关。另外，BRAF或RAS突变的存在并不影响对索拉非尼在PFS方面的反应，因此在选择患者进行索拉非尼治疗时不应使用。索拉非尼是被批准在2013年11月的治疗难治先进DTC由FDA和2014年5月EMA的第一靶向治疗。最近，根据第3阶段SELECT试验的结果，另一种TKI乐伐替尼在相同的环境中获得批准，其中乐伐替尼与安慰剂相比显着改善了PFS。2015年美国甲状腺协会DTC管理指南建议在RaI难治性mDTC且快速进展，有症状即将威胁疾病的患者中考虑使用激酶抑制剂，而其他方法不宜使用其他方法进行局部控制。该指南还建议就激酶抑制剂治疗的潜在风险和益处向患者提供全面咨询，并且无论是否在临床试验中对患者进行治疗，均应记录适当的知情同意书。国家综合癌症网络指南建议将索拉非尼或乐伐替尼用于进行性有症状的DTC。
尽管索拉非尼仅用于一线治疗，但根据SELECT试验的结果，乐伐替尼可用于一线或二线治疗，该试验显示，未接受过TKI治疗的患者中位PFS为18.7个月，在先前接受过TKI治疗的患者中为15.1个月。由于缺乏比较研究，由处方医师自行决定使用哪种药物；但是，建议考虑将初始TKI治疗进展的患者考虑进行二线TKI治疗。正在进行的临床试验正在评估索拉非尼与其他疗法抑制剂哺乳动物依维莫司的联合治疗。在对索拉非尼进行性治疗的患者的2期研究中，在索拉非尼中加依维莫司可导致PFS中位数为13.7个月，临床受益率为58％，无HFSR增加。在一项2期研究中，这种组合还提高了DTC和甲状腺髓样癌一线治疗的肿瘤反应率。在这项研究中，在9位患有Hürthle细胞甲状腺癌的患者中，有7位实现了部分缓解，另外2位稳定了疾病。基于这些结果，正在进行2期研究，以研究索拉非尼和依维莫司联合治疗Hürthle细胞甲状腺癌患者。此外，索拉非尼与西罗莫司的组合已显示出令人鼓舞的结果。在一项针对36例转移性RaI难治性滤泡性甲状腺癌患者的2期研究中，在接受或不接受全身性治疗的患者中，缓解率分别为10％和38％。DTC正在研究其他疗法，包括评估乐伐替尼和pembrolizumab组合的2期研究。
从临床研究和跨迹象表明现实世界的经验数据都表现出了一致的安全性，如果不能有效地管理这可能会影响生活质量和治疗的持续时间。大多数AE的用索拉非尼治疗观察到的在严重程度上1/2级的，并且在治疗早期发生。多年的索拉非尼的临床经验已导致那些由其他作者被很好地建立审查管理策略。主动监视和持续的患者教育与支持通常可以防止需要任何剂量调整。需要时，剂量调整和伴随用药对于确保患者尽可能长时间接受治疗以最大化其治疗益处至关重要。鼓励患者注意排便并及时报告异常情况，并告知患者饮食措施和预防脱水，可轻松减轻腹泻的影响；在更严重的情况下，可以考虑进行药理管理。尤其是，HFSR带来了挑战，但是由于大多数HFSR出现较早-一般在治疗的前6周内，有时甚至在治疗的前2周内-在治疗早期和患者教育中进行频繁监视对于帮助患者至关重要留在治疗。有一些证据表明，局部治疗，特别是基于尿素的霜，可以提供一些症状缓解，以及胙预防益处。最近，皮肤病AE的内索拉非尼治疗的前60天的发生已经与延长应答相关，并确保这些患者都能够保持在治疗因此重要的是。
索拉非尼通过改善疗效，改变治疗决策并引领其他靶向药物的批准，对RCC，HCC和DTC的治疗前景产生了持久影响。广泛的临床和现实经验使人们对如何积极治疗索拉非尼的患者产生了理解，以确保患者从治疗中获得最大的收益。正在进行的临床试验继续评估索拉非尼在不同环境中以及与HCC和DTC中的其他疗法联合使用的情况。索拉非尼是一种易于与化学疗法和检查点抑制剂联合使用的药物，将来可能会带来更多机会。
索拉非尼在转化晚期RCC的治疗中起关键作用。多种靶向药物的可用性已将索拉非尼的作用从选择的一线治疗转移到了以患者为中心的序贯治疗中不断发展的算法的一个重要组成部分。索拉非尼保留了其在所有治疗方案中的地位，即使有更多有效的药物可供使用，因为索拉非尼具有可控且极其详尽的AE资料，这意味着可以适当支持患者继续治疗。尽管有越来越多的治疗选择可供使用，但晚期RCC的治疗仍面临挑战，即对顺序治疗的耐药性的发展。联合治疗，索拉非尼尚未显示出足够的前景，在肝癌中，尽管索拉非尼已在10年前获得批准，但它仍然是首选的一线药物。同时，一些潜在的新靶标药物和其他治疗策略在临床研究中未能显示出优于索拉非尼的优势。许多药物相对于索拉非尼失败的原因之一可能是毒性。如同RCC领域一样，索拉非尼在晚期HCC患者中的AE分布特征现在已经非常清晰，并且包括专业护士在内的医疗保健专业人员在教育和支持患者方面经验丰富，以确保将AE的影响降至最低。索拉非尼与TACE的组合已在数项研究中尝试，但结果各不相同，通常显示出良好的耐受性，但在疗效方面没有明显优势。深度学习，
在DTC中，索拉非尼是首个被批准用于治疗难治性DTC的TKI，它提供了急需的治疗选择。RaI难治性DTC患者的临床管理中的关键挑战是何时开始TKI治疗。公认的是，肿瘤负荷高且疾病快速增长的患者应接受TKI治疗，而肿瘤负荷低且生长缓慢的患者不应接受治疗。对于其余患者，开始治疗的最佳时间尚不清楚，因此需要密切监视可能促使治疗的任何症状。最近完成的RIFTOSMKI研究有望帮助回答这些问题，或使关注靶向药物的肿瘤基因检测网更好地了解患者何时应开始TKI治疗。另一个挑战是如何对索拉非尼和乐伐替尼进行测序。尽管有些人可能由于较高的反应率而开始使用乐伐替尼，但也有数据显示，具有RaI难治性疾病的人会在二线治疗中对乐伐替尼产生反应，但索拉非尼尚未得到证实。药物的耐受性在药物选择和何时开始治疗中也起着重要作用。在不久的将来，最大的挑战将是确定对治疗反应的生物标志物，并确定RaI难治性疾病患者的靶向疗法的正确组合。进一步发展的障碍是使患者越来越多地进入临床试验，尤其是现在已有两种FDA批准的药物可供使用。
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