索拉非尼与舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌 |
肾细胞癌是泌尿系统中的常见肿瘤，2019年预计有73,820例病例和14,770例死亡。此外，最初诊断时超过30％的患者有转移灶，而手术后20-40％的患者发生了全身扩散。美国国家综合癌症网络指南建议将舒尼替尼和索拉非尼作为转移性透明细胞RCC的一线药物。索拉非尼和舒尼替尼都是小分子酪氨酸激酶抑制剂。这两种药物都有许多靶标，可以抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶。此外，作为一种RAF的激酶抑制剂，索拉非尼可以中断RAS/RAF/MEK的细胞内信号传导途径。一项II期临床试验表明，索拉非尼的无进展生存期比预期的mRCC疗法要好。舒尼替尼还用作一线TKI作为mRCC的靶向治疗药物，并且在随机对照试验中显示出优异的抗肿瘤疗效和安全性，可用于治疗mRCC。尽管两种TKI在治疗mRCC方面均显示出极大的益处，但仍不清楚使用两种靶向药物的最佳患者概况。提示索拉非尼作为mRCC的一线治疗方法与舒尼替尼具有等效的治疗功效，但毒性较低。舒尼替尼与索拉非尼相比，晚期RCC的生存期较差，临床不良事件更为严重。
为了解决这一差异，对相关文章进行了荟萃分析，以比较索拉非尼和舒尼替尼的治疗效果，毒性和费用，并为基于证据的建议为mRCC患者提供最佳一线治疗。这项荟萃分析是根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南进行的。截至2018年11月，已对PubMed，ScienceDirect，Embase，WebofScience，OvidMEDLINE，Cochrane图书馆，Scopus和GoogleScholar进行了搜索，以选择将索拉非尼和舒尼替尼作为mRCC的一线治疗药物的相关研究。使用了以下术语：“索拉非尼”，“舒尼替尼”和“肾细胞癌”。关注靶向药物的肿瘤基因检测网还搜索了所有纳入研究的参考文献，以获取更多符合条件的文章。所有包含的文章均以英文撰写。关注靶向药物的肿瘤基因检测网根据PICOS纳入了满足以下标准的研究：人群：入组诊断为mRCC的患者；干预措施和比较：比较索拉非尼和舒尼替尼作为一线治疗方法；结果：PFS，总生存期，客观反应率，疾病控制率，不良事件和每人每月费用；研究设计：RCT或回顾性观察研究；和用英语书写。关注靶向药物的肿瘤基因检测网排除了没有原始数据和会议摘要，病例报告，荟萃分析以及具有重复数据的文章的评论。
两名研究者独立提取了以下信息：第一作者，发表时间，国家和地区，索拉非尼和舒尼替尼组的患者人数，研究设计，患者特征剂量，抗肿瘤有效性指标，不良事件数量和PPPM费用。有关索拉非尼和舒尼替尼的医疗保健费用的数据通过数学运算转换为PPPM费用。第三位研究员解决了各种情况下的分歧。关注靶向药物的肿瘤基因检测网使用风险比来考虑事件的数量和时间，而不是比值比来分析PFS和OS。如果执行Cox多变量生存分析，则直接获得具有95％置信区间的HR。否则，从Kaplan–Meier曲线中提取HR和95％CI。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网通过9点纽卡斯尔-渥太华量表对回顾性观察研究的质量进行了评估，该量表包括关于以下三个主要方面的问卷：选择，可比性和接触性。总分为8–9分，表明一项研究的质量较高，而一项6–7分的研究为中等质量。关注靶向药物的肿瘤基因检测网使用ReviewManager和STATA进行了这项荟萃分析。HR和95％CI用于分析PFS和OS。使用风险比和95％CI来分析ORR，DCR和AEs舒尼替尼组。具有95％CI的加权平均差异用于分析PPPM。对PFS，OS和ORR进行了亚组分析，以确定这些结果是否因国籍，初始剂量和研究质量而异。异质性通过χ评估2测试和我2统计量。如果我2>50％或P<0.1，则该研究显示出显着的异质性。如果关注靶向药物的肿瘤基因检测网得出误导性的结论，关注靶向药物的肿瘤基因检测网将在所有结果中使用随机效应模型而不是固定效应模型。为了增强鲁棒性，对PFS，OS，ORR和DCR进行了敏感性分析，以确定这些影响是否是变量。关注靶向药物的肿瘤基因检测网通过Begg检验和Egger检验评估了出版偏向。显着差异视为P<0.05。
被选择用于这一荟萃分析涉及2925名患者的最终14项研究。所有纳入的文章均为回顾性观察研究。实际上，两项研究来自同一患者人群。一项研究中报道的PPPM，和其它报道的抗效力和毒性。九篇文章被认为是高质量的。五篇文章被认为是中等质量。评估了两组之间关于PFS，OS，ORR和DCR的抗肿瘤效果。八篇文章比较了PFS。在索拉非尼和舒尼替尼之间未发现显着差异。八篇文章比较了操作系统。接受舒尼替尼治疗的患者比接受索拉非尼治疗的患者有更好的OS。七篇文章比较了ORR。舒尼替尼组的ORR高于索拉非尼组。八篇文章比较了DCR。两组之间未发现显着差异。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网根据不良事件的总数比较了索拉非尼和舒尼替尼之间的毒性，并对10种最常见的毒性事件进行了亚组分析。有两篇文章比较了AE的总数。在两个TKI之间没有发现显着差异。一些患者的药物治疗减少，中断或停药。三项研究比较了药物减少的情况。在两个TKI之间没有发现显着差异。三项研究比较了严重不良事件导致的药物减少；两组之间没有发现显着差异。两项研究比较了药物干扰治疗；两组之间没有发现显着差异。三项研究比较了严重不良事件导致的药物中断；两组之间没有发现显着差异。两项研究比较了严重不良事件导致的停药情况。两组之间没有发现显着差异。
在10种最常见AE的亚组分析中这些全等级不良事件表明，索拉非尼和舒尼替尼之间的手足综合征，腹泻恶心/呕吐，皮疹，高血压和贫血的发生率无显着差异。对于所有级别的AE，舒尼替尼的疲劳发生率较高，中性粒细胞减少症，血小板减少症和口腔炎比索拉非尼。3-4级不良事件的结果表明，两组之间的手足综合征，腹泻，恶心，疲劳，皮疹和高血压之间无显着差异。对于3-4级AE，舒尼替尼的中性粒细胞减少症，贫血，血小板减少症，以及口腔炎比索拉非尼高。关注靶向药物的肿瘤基因检测网根据PPPM评估了两组之间的成本。仅一篇纳入研究的文章提供了均值和标准差值，并报告索拉非尼的PPPM成本低于舒尼替尼。
为了确定索拉非尼和舒尼替尼的治疗效果是否随时间变化，根据国籍，初始剂量和研究质量计算了PFS，OS和ORR的合并结果。有趣的是，接受索拉非尼治疗的亚洲患者的PFS较欧洲患者更长；欧洲研究表明，舒尼替尼比索拉非尼导致的OS更长。高质量研究的汇总结果表明，舒尼替尼的ORR高于索拉非尼，中等质量研究表明舒尼替尼比索拉非尼导致的OS更长。PFS和OS都非常可靠，从敏感性分析中得出的结论是一致的。此外，ORR和DCR都非常可靠，敏感性分析表明没有估计值超过95％CI。
这可能是首次比较这两个TKI作为mRCC的一线治疗药物的抗肿瘤功效，毒性和成本的荟萃分析。关注靶向药物的肿瘤基因检测网对14项中到高质量研究的分析表明，舒尼替尼作为mRCC的一线治疗药物比索拉非尼具有更多的益处。然而，与索拉非尼相比，舒尼替尼与全等级和3-4级中性粒细胞减少症，血小板减少症和口腔炎/粘膜炎的发病率更高。但是，索拉非尼的PPPM成本可能比舒尼替尼低，尽管只有一项研究报告了PPPM成本。在亚组分析中，使用索拉非尼的亚洲患者的PFS较使用舒尼替尼的患者更长，欧洲使用舒尼替尼的患者的OS优于使用索拉非尼作为mRCC一线治疗的患者。
在比较索拉非尼和舒尼替尼时，最重要的基石是抗肿瘤功效。汇总分析表明，两组在PFS和DCR中没有显着差异。但是，舒尼替尼比索拉非尼具有更好的OS。在对251位连续患者的回顾性分析中。报道称舒尼替尼治疗的患者比索拉非尼治疗的患者中位OS更长。中等质量研究OS的亚组分析也证实了这一发现，该研究表明舒尼替尼的OS优于索拉非尼。此外，舒尼替尼的ORR高于索拉非尼，且DCR与索拉非尼相似。换句话说，尽管索拉非尼治疗的患者的ORR较低，但他们的疾病更稳定，这也被认为是一种疾病控制方法。当基线肿瘤病灶的总长度的尺寸减小但不达到原来的大小或增加尺寸<20％，基于RECIST1.1版的30％SD被定义为。此外，对两个大型肿瘤中心的5年经验的回顾性研究表明，在mRCC患者中，索拉非尼导致的SD高于舒尼替尼。同样，一项大型的单中心回顾性研究表明，尽管舒尼替尼与索拉非尼相比具有更高的客观反应，但在预防进行性疾病方面未发现显着差异。此外，高质量研究中ORR的亚组分析表明，舒尼替尼比索拉非尼具有更好的ORR。值得注意的是，亚组分析显示，亚洲研究报告的PFS更长，这表明使用索拉非尼作为一线治疗mRCC的亚洲患者可能比使用索拉非尼的患者具有更好的抗肿瘤功效。此外，欧洲的研究报告称OS更好，这表明舒尼替尼可能比索拉非尼对欧洲患者提供更好的抗肿瘤功效。无疑，这些亚分析的积极发现具有揭示这种趋势的作用。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的结论需要仔细接受，尤其是子分析的结果。需要更多高影响力的大样本研究来验证这些结论。
在索拉非尼和舒尼替尼之间进行选择时，药物毒性是必不可少的因素。尽管两种药物的全等级AE发生率无显着差异，但舒尼替尼与索拉非尼相比具有更严重的AE，尤其是3-4级血液学AE。在3-4级AE中，舒尼替尼组患者的口腔炎/粘膜炎，贫血，中性粒细胞减少和血小板减少症的发生率高于索拉非尼组。可能的原因可能是使用舒尼替尼时使用了不适当的剂量和时间表变更。实际上，II期RCT显示，与标准4/2方案相比，mRCC患者每天以2/1剂量方案每天50mg舒尼替尼的治疗具有较低的毒性和更高的耐受性30个月的随访后。同样，一项对99名患者的回顾性研究表明，按2/1方案进行舒尼替尼治疗的中国mRCC患者的3-4级AE较4/2方案少。发现舒尼替尼导致3/4级AE最多，索拉非尼导致3-4级AE最少，而索拉非尼，舒尼替尼和替西罗莫司。此外，尽管两种靶向药物在aRCC老年患者中同样有效，但舒尼替尼的耐受性不如索拉非尼。值得注意的是，这种毒性差异对患者而言至关重要，因为治疗需要连续数月进行。尽管毒性可能不会减少生存时间，但可能会显着降低患者的依从性，影响患者的生活质量并破坏治疗效果。及时预防，识别和及时处理AE对避免不必要的剂量减少，中断或中止治疗至关重要，因为这可能会削弱抗肿瘤功效。
在两个TKI之间进行选择时，成本影响也是一个重要因素。唯一包括均值和标准差值的研究报告说，索拉非尼治疗mRCC的一线治疗患者的PPPM费用低于舒尼替尼。在回顾性索赔数据库分析中。发现索拉非尼治疗aRCC的平均医疗费用低于舒尼替尼。同样，在对18家美国社区肿瘤诊所的分析中，报道称舒尼替尼与PPPM的费用高于索拉非尼。尽管两种药物的费用差异不大，但索拉非尼疗法可能会在一定程度上缓解患者及其家人的经济压力，延长使用TKI的时间，同时提供与舒尼替尼同等的治疗效果，甚至减轻患者的心理负担。面临高额医疗费用的患者，尤其是那些来自低收入家庭或发展中国家的患者。
在考虑关注靶向药物的肿瘤基因检测网的结果时应解决一些限制。首先，缺乏随机对照试验会削弱这些结果的质量。其次，某些比较的显着异质性可能会损害这些结果的可靠性。第三，两组患者的数量还不够大，这可能导致相对不可靠的估计。第四，选择偏见可能存在，因为所包含的文章仅限于以英语出版的文献。第五，关注靶向药物的肿瘤基因检测网对亚洲的子组分析仅包括三个亚洲国家，而欧洲的分析仅包括两个欧洲国家，这可能会降低阳性子组结果的代表性。第六，关注靶向药物的肿瘤基因检测网无法完全控制混杂因素。但是，舒尼替尼比索拉非尼具有更高的毒性和更高的PPPM成本。亚分析显示索拉非尼可能更适合亚洲患者，欧洲使用舒尼替尼的患者可能比使用索拉非尼的患者获得更好的生存率。然而，这种荟萃分析的固有局限性意味着需要进行大量的高影响力研究，以更好地确定索拉非尼和舒尼替尼在复杂临床条件下的作用。 |
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