肝细胞癌是第五大最常见的癌症，也是第三大最常见的与癌症相关的死亡原因，在全球范围内承担着巨大的医疗保健费用负担。尽管在监视计划最近的改进中，有相当一部分患者在诊断时间血管侵袭或肝外转移。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，是基于两项多中心随机对照试验的标准系统疗法，用于治疗晚期HCC，该试验证明与最佳支持治疗相比，全剂量索拉非尼的总生存期延长。在常规临床实践中，根据RCT数据，索拉非尼建议每天800mg服用。但是，由于在实际临床环境中治疗期间相对较高的不良反应率，因此接受索拉非尼的患者有很大一部分需要调整剂量。此外，全剂量索拉非尼的高成本对晚期肝癌患者来说是沉重的经济负担。最近的研究表明，剂量调整的索拉非尼治疗方案可能会取得更好的疗效，安全性的平衡。然而，由于缺乏足够的可靠数据，目前的指南并未推荐剂量调整的索拉非尼。
经肝动脉化疗栓塞是中期肝癌患者的标准治疗方法。然而，肝内肿瘤控制与TACE可能是合理的和有益的晚期HCC考虑的事实，患者多于三分之二肝衰竭或肝内肿瘤进展先进HCC模。一些研究已经报道TACE的患者的潜在益处在这个阶段，即使索拉非尼已被普遍确立为一线治疗药物。虽然一些比较研究，试图在晚期肝癌TACE和索拉非尼之间的比较功效，结果是有争议的，没有RCT已经完成，以解决这个问题。尚不知道TACE与索拉非尼在晚期肝癌治疗中的比较。特别是，当首次使用索拉非尼时，无法使用剂量调整方案，因此将全剂量索拉非尼与TACE进行比较。此外，这三种治疗方法之间的成本可能存在显着差异，由于实际考虑，这可能会显着影响治疗方法的选择。
到目前为止，尚未对此问题进行成本效益分析。马尔可夫模型将是此问题的适当解决方案。通过将疾病划分为不同的状态并分配在这些状态之间移动的转移概率，然后将成本和健康结果的估计值附加到状态，并在多个周期内运行模型，该模型能够估计长期成本和相关结果患有该疾病和相关的医疗保健干预措施。通过考虑一段时间内的成本和结果，马尔可夫模型的优势使其特别适合评估慢性病治疗策略的成本效益。例如，马尔可夫模型在世界围绕疾病的筛查或治疗的评价普遍采用。因此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网旨在构建一个马尔可夫模型，以评估和比较索拉非尼和TACE的全剂量，剂量调整方案治疗晚期HCC的CE，以便为当前健康状况不佳的患者和医疗保健提供者提供有用的信息资源。
设计马尔可夫模型以评估TACE和索拉非尼在成年晚期肝癌C期，Child-PughA/B级患者的假设队列中的作用和费用肝功能伴有血管侵犯或肝外扩散或症状，为期2年。结果衡量指标是生命年增长，质量调整后的预期寿命和增量成本效益比。该模型包括三种决策策略，包括全剂量索拉非尼，剂量调整的索拉非尼和TACE。由于肝功能和肿瘤负荷与存活和成本相关联的两个主要因素，得出了四种健康状态，例如伴有或不伴有进展的代偿性肝硬化，代偿性肝硬化和死亡。根据改良的实体瘤反应评估标准定义肿瘤进展。在失代偿性肝硬化状态下，不考虑肿瘤进展，因为失代偿是威胁生命的主要因素，在这种状态下，无论是否患有进行性肝癌，患者的效用和总费用不会有太大差异。在接受索拉非尼或TACE治疗HCC后，通过mRECIST对代偿性肝硬化患者的治疗反应进行了评估。假设患有进行性HCC或代偿性肝硬化的患者未接受进一步的积极治疗。考虑到晚期肝癌的不良预后，将周期时间设为一个月。假定随访期为2年，因为晚期HCC患者的中位生存期通常少于10个月。在每个周期中，根据转换概率，处于一种健康状态的患者可能会转换为另一种状态，或者可能处于同一状态。每个健康状态都有其相应的成本和效用。使用预期寿命的下降指数近似公式，从原始数据中估算出月度过渡概率。应用TreeAge–Pro–2011软件创建Markov模型。
在对提取的转移概率进行汇总以进行方差稳定之前对提取的转移概率执行了双反正弦变换，因为当涉及低流行率时，合并的逆方差权重次优，并且将转化的概率权重很小地接近50％，这使得纳入研究成为可能患病率为零。威尔逊评分法还用于计算这些概率的95％置信区间，因为渐进法产生的值小于零。在获得上述估算值之后，使用STATA软件使用随机效应模型来汇总数据。SAS9.2用于应用Wilson评分法并计算95％CI。这三种疗法的共同可能性是普通人群和失代偿性肝硬化患者的死亡率。晚期HCC患者失代偿性肝硬化被视为与终端阶段HCC候选人没有机会以接收进一步有效的干预，那么终端级的患者的自然死亡率获得通过。
尚无关于晚期肝癌肝硬化患者从代偿状态过渡到代偿失调状态的风险的研究。从华南大型肝癌数据库摘录，患有肝硬化但晚期肝癌但无肿瘤进展的代偿期肝硬化患者的每月失代偿率为2.40％。这是一个不断更新的数据库，包含在三级医疗中心接受治疗的原发性和复发性HCC患者。截至2017年5月，有1694例患者接受了随访。本研究中的某些数据摘自该数据库中接受索拉非尼或TACE治疗的原发性晚期肝癌患者队列。汇总了9项纳入研究的数据后，TACE后无进展的患者的每月死亡率估计为11.5％。TACE治疗后的进展时间从3.2个月转变为进展时间。尚无研究明确报告TACE后进展性疾病的死亡率，因此关注靶向药物的肿瘤基因检测网认为该死亡率与晚期和晚期HCC的自然死亡率中值相当，因为在该模型中没有对进展后患者进行进一步治疗。
尚无关于晚期肝癌肝硬化患者从代偿状态过渡到代偿失调状态的风险的研究。从华南大型肝癌数据库中摘录，索拉非尼治疗后患有晚期肝癌但无肿瘤进展的代偿性肝硬化患者每月的代偿失调率为0.90％。对于没有进展的全剂量索拉非尼队列，从SHARP试验的亚分析中提取了9.7个月的中位生存期和4.9个月的TTP。其它研究已经施加补充存活和进展数据进行分析。为患者每月死亡率没有采取调整剂量的索拉非尼后进展，6.5％的源于纳入研究汇集所有的数据后。9.2个月的TTP来自意大利的SOFIA研究，其95％置信区间用于进行敏感性分析。平均后的进展存活率一致报告，在两项研究4.6个月。关注靶向药物的肿瘤基因检测网假设索拉非尼失败后两组患者的生存情况相同。
对于LYG，剂量调整的索拉非尼策略平均提供7.898个月，而TACE和全剂量索拉非尼策略分别提供6.357个月和7.236个月。关于QALY，全剂量索拉非尼和剂量调整的索拉非尼治疗比TACE产生相对更好的结果。与TACE相比，在中国，全剂量索拉非尼每人带来0.060QALY，每人费用为6061.73美元，每QALY产生的ICER为101,028.83美元，而在美国，全剂量索拉非尼是一种主要策略。与全剂量索拉非尼相比，剂量调整的索拉非尼是主要的治疗策略，在中国和美国的ICER为负。
中国和美国所有参数的龙卷风图。在两个国家中，接受剂量调整的索拉非尼治疗而无进展的有偿肝硬化患者的死亡率均位于两国的前三位敏感参数中，这反映出在考虑索拉非尼策略时治疗效果是至关重要的因素。在中国和美国，不论补偿后的接受剂量调整的索拉非尼治疗的肝硬化患者的月死亡率，剂量调整的索拉非尼治疗的NMB总是大于全剂量的索拉非尼和TACE。表明在关注靶向药物的肿瘤基因检测网测试的范围内，剂量调整的索拉非尼是主要策略。此外，索拉非尼的成本是中国的第三个敏感参数。如果全剂量索拉非尼治疗的支出增加并达到$13,973.90的临界值，TACE可能会更具竞争力。在美国，无论全剂量索拉非尼治疗的费用如何，在给定的情况下，TACE显然都不是一种好的治疗方法。
双向灵敏度分析中进一步包括了前三个敏感参数。在美国的情况下，分析表明，无论索拉非尼治疗的HCC患者的病程进展如何变化，剂量调整的索拉非尼始终是经济有效的治疗方法。在中国，大多数情况表明剂量调整的索拉非尼模式更具成本效益。然而，当假设接受全剂量索拉非尼的进展期患者的死亡率最低时，调整剂量方案仍具有成本效益，直到每月死亡率达到18.6％。对于TACE和全剂量索拉非尼疗法，如果将全剂量索拉非尼的药物费用保持在$15,200.8，则不需进展的晚期HCC患者的每月死亡率就必须保持在12.3％以下，以使TACE在中国具有成本效益。
与剂量调整后的索拉非尼相比，全剂量索拉非尼和TACE的中位ICER为-6623.21和-377.23，在中国和583,742.25和-65,695.39。在美国。对于中国和美国，可接受性曲线均显示，无论WTP为何，剂量调整后的索拉非尼总是比其他两种疗法具有更高的成本效益。此外，在美国，如果WTP低于21,670美元，TACE可能与全剂量索拉非尼一样具有成本效益，而如果WTP高于21,670美元，与TACE相比，全剂量索拉非尼始终具有成本效益。然而，在中国，如果将WTP设定为10473美元以下，那么TACE可能比全剂量索拉非尼更有利。尽管存在上述差异，但这两个国家的共同发现是在中国和美国，按照预设的WTP值进行剂量调整的索拉非尼是一种经济有效的策略，并且在将全剂量索拉非尼与TACE进行比较时，全剂量索拉非尼对这些患者而言具有成本效益。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究表明，根据基本病例分析，敏感性分析和WTP分析，在中国和美国，对于晚期HCC，与全剂量索拉非尼或TACE相比，剂量调整的索拉非尼具有成本效益。据关注靶向药物的肿瘤基因检测网所知，这是首次将索拉非尼的CE与TACE进行比较的研究。以前CE研究局限于索拉非尼的到BSC比较。但是，由于BSC只是姑息治疗的一种形式，并未改善健康状况，因此，在研究当前最适合的晚期HCC治疗方法时，将TACE等积极治疗与索拉非尼进行比较是一个更好的策略。此外，这也是第一个比较不同剂量索拉非尼的索拉非尼与TACE治疗晚期HCC的研究。
关于全剂量索拉非尼本身的CE，在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究中，中国的QALY为0.435，成本为16,703美元，与之前的中国研究相似，但并非如此与意大利的研究一致。以较短的QALY表示的全剂量索拉非尼对意大利患者的疗效较差，可以解释这一不一致之处。同时，就剂量调整的索拉非尼组而言，关注靶向药物的肿瘤基因检测网研究中的中国CE优于意大利研究，这可以用更高的支出来解释，但QALY较低在意大利。在治疗之间的相对CE，意大利的学习和研究中国方面都表明，全剂量的索拉非尼是不是比BSC具有成本效益的治疗。但是，意大利研究认为索拉非尼在剂量调整的情况下具有成本效益。同样地，在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究中，剂量调整的索拉非尼具有成本效益，而全剂量的索拉非尼和TACE则没有成本效益。这可能是由于剂量调整的索拉非尼以较低的成本提供了相似或更高的生存效益。许可剂量范围内的索拉非尼疗法有效但昂贵，因此，寻找改善其CE的方法至关重要。半剂量索拉非尼具有可比甚至更好的疗效，并且可大幅减少支出，显然是一个不错的选择。但是，最佳索拉非尼剂量的问题有待进一步研究。
关于TACE在晚期HCC中的作用，关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究表明TACE对索拉非尼产生的预期寿命和QALY略短。尽管TACE可以在一定程度上根除活体肿瘤，但TACE过度表达后的血管生成和炎性因子促进剩余肿瘤的增殖和转移限制了总生存期的延长。此外，考虑到成本，如可接受性曲线所示，在美国当前的WTP下，TACE并不是一种具有成本效益的治疗方法，因为可接受性曲线显示，一次此过程的费用是每月费用的5.5倍以上全剂量索拉非尼。有趣的是，在中国，如果WTP低于10,473美元，与全剂量索拉非尼相比，TACE具有成本效益。中美差异背后的根本原因可能是这两个国家之间以TACE和索拉非尼的相对成本表示的医疗收费制度不同。与美国TACE的高额费用，TACE的价格，包括在中国住院期间的手术，住院，专科就诊和各种检查的费用，甚至低于剂量调整的索拉非尼的每月费用。然而，在两个国家公认的WTP阈值之下，与大多数患者相比，TACE相比，全剂量使用索拉非尼仍然是一种具有成本效益的策略。只有在中国一些愿意支付少于10,473美元的贫困患者，TACE才是具有成本效益的治疗方法。
数据约束不可避免地导致关注靶向药物的肿瘤基因检测网模型中的几个局限性。首先，仅有有限的研究专门报道了有或无进展的代偿性肝硬化患者的TACE和索拉非尼的预后。不幸的是，这种限制在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的分析类型中是不可避免的。这种局限性使关注靶向药物的肿瘤基因检测网不得不使用文献综述中最好的可用数据。由此产生的不确定性并不显着，这在概率敏感性分析中的不变结果得到了证实。其次，从NICE提取与索拉非尼或BSC一起治疗晚期肾癌的NICE用于评估进展性或非进展性肝硬化的效用估算值，就像前两篇相关文章所做的那样。这种采用可能不是最合理的，因为在患有两种不同疾病的人群之间效用可能有所不同。第三个局限性是关于不同国家每个健康状态的成本估算数据的匮乏。众所周知，成本可能随地区和治疗计划的不同而变化。因此，这限制了关注靶向药物的肿瘤基因检测网在更多国家之间进行比较。尽管如此，关注靶向药物的肿瘤基因检测网还是对包括美国和中国在内的两个不同成本情景进行了分析，这些成本情景在一定程度上代表了西方和东方国家，并且发现了这两个国家之间的一些差异。此外，关注靶向药物的肿瘤基因检测网通过输入各种成本值来考虑敏感性分析中成本的不确定性。从某种意义上说关注靶向药物的肿瘤基因检测网的模型可以应用于效力和成本数据均在关注靶向药物的肿瘤基因检测网设定范围内的那些国家。第四，关注靶向药物的肿瘤基因检测网假设中美之间的有效性评估相同，但是，这两个国家之间的有效性结果可能会有所不同。因此，需要各个国家的更具体的数据才能分别获得不同国家的更准确的结果。第五，大多数纳入研究都是回顾性的，基于这些回顾性数据的分析将不可避免地导致选择偏向。第六，在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的研究中，尚缺乏关于TACE与索拉非尼患者的血管浸润，肝外扩散症状的信息，这需要患者更详细的特征以在未来的研究中比较这两种治疗方法。
总之，对于晚期HCC患者，与全剂量索拉非尼或TACE相比，剂量调整的索拉非尼可能更具成本效益。但是，目前尚无剂量调整的索拉非尼，因此应将全剂量索拉非尼与TACE进行比较。当限制两者之间的比较时，对于晚期HCC患者，在公认的WTP阈值范围内，全剂量索拉非尼与TACE相比具有成本效益。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的发现将需要进一步的高质量研究来验证。 |
