神经系统疾病的基因检测 |
传统的孟德尔概念基于常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。简言之，根据定义，如果对于性状只有两个表型是可能的，和杂合子显示出一个表型，所表达的等位基因是显性在隐性之一。换句话说，在常染色体显性疾病中，一个突变的基因被认为足以引起疾病。相反，在隐性疾病中，传统上需要两个缺陷基因拷贝才能引起疾病。传统的孟德尔概念的简单的适用性，然而，已经在发现隐性疾病的受影响的患者中仅携带一个突变等位基因而非预期的2挑战。相反，有许多临床上未受影响的显性传播疾病归因于年龄依赖性的外显率下降。在没有明显的基因剂量效应的情况下，对在显性遗传的疾病基因中具有纯合突变的患者的识别也令人费解，例如在纯合状态下频繁出现的p.G2019SLRRK2突变而在纯合和杂合携带者之间没有明显的临床差异。
许多疾病具有表型变异性。在那些表现出这种疾病的人中，有些人受到的影响比其他人要严重得多，并且临床情况可能会千差万别。术语“穿透性”是指将产生症状或临床体征的突变携带者的比例。因此，尽管对于某些疾病而言外显率是完全的，这意味着基本上每个突变携带者最终都会发展该疾病，但在其他情况下，外显率则被轻度或显着降低。渗透率越低，“沉默地”将遗传改变传给下一代的未受影响的突变携带者的相对数量就越高。
例如，HD的渗透率为100％。相反，已知在某些肌张力障碍中渗透率降低，例如在DYT1变异体中降低到30％。在咨询患者及其家人有关疾病风险的建议时，必须考虑这一点。
环境以及其他遗传因素可能会影响某些基因突变携带者表达疾病而其他人则不表达疾病的原因。遗传影响可能位于同一个基因中，突变的等位基因内或健康等位基因内，紧邻致病基因，上游或下游并影响基因表达，或定位于功能相关的其他基因中。一个例子是调节DYT1效应的编码序列变异D216H。研究表明，反义基因中的H等位基因具有GAG缺失的蛋白具有高度保护作用，并且顺式的D216等位基因是该疾病的渗透性所必需的。随着对此类分子机制的深入了解，遗传咨询变得更加复杂，更具挑战性，但同时也更加准确。在DYT1肌张力障碍的情况下，对D216H等位基因进行健康等位基因检测可能会提供有关后代预后的其他信息。
特定突变可能对某些遗传背景没有影响，但是对其他遗传背景却有严重影响，或者可能仅在某些种族中发生。但是，由于主要基因和修饰子可能会独立分离，也可能不会独立分离，因此可能难以进行家族风险评估。
在聚谷氨酰胺疾病中，表型还受到重复长度的影响。这些疾病的特征在于三核苷酸重复扩增超过正常的，稳定的阈值，并引起疾病。例子包括高清，许多脊髓小脑共济失调和脆弱的X综合征。发病年龄和表型与重复序列扩展的长度相关。重复的中间长度可能与明显的表型有关，并且可能存在性别差异。
有广泛的临床和遗传异质性。临床异质性意味着疾病可能表现为各种临床表型。例如，在帕金森氏症的不同遗传类型中，表型的范围从模仿特发性PD的形式到临床症状复杂的综合征，其中帕金森氏症只是几种临床特征之一，如PARK9-或与PARK14相关的疾病。即使同一基因中的突变也可能出现不同的综合症。一个例子是FA2H基因的突变，可能出现“三个不同的面孔”：伴有脑铁积聚，白细胞营养不良或遗传性痉挛性截瘫的神经退行性变。
另一方面，遗传异质性意味着某些临床现象可能是由多个基因的突变引起的。例如，几种基因的突变已与临床上典型的PD相关，包括LRRK2突变和SNCA复制，还包括隐性基因Parkin，PINK1和DJ-1的突变。类似地，许多基因可能是亨廷顿舞蹈病的基础样表型。因此，仅凭临床理由很难选择特定的基因检测。
可以使用不同类型的基因测试。对症测试旨在阐明当前状况的根源。进行症状前测试以检测与可能在以后生活中发生的疾病相关的遗传改变，并且可以在具有明确家族史的精心挑选的个体中进行考虑，这些个体在测试时没有任何症状。根据《欧洲人权与生物医学公约》，预测性测试只能出于健康目的或与健康目的相关的科学研究而进行，并且应接受适当的咨询。在某些情况下存在更精确的规定；例如，必须在全面的测试前和测试后咨询之后在多学科环境中对HD进行症状前测试。植入前的遗传诊断定义为对植入前阶段的胚胎或卵母细胞进行遗传缺陷检测。已经为潜在后代有严重孟德尔疾病，线粒体疾病或平衡染色体重排风险的夫妇开发了植入前基因测试。植入前诊断可以选择没有致病突变或重复扩增的胚胎。如果父母不希望知道自己的遗传状况，也可以在不将检测结果告知父母的情况下进行。
儿科检查和新生儿筛查应引起特别注意，关于这个微妙的主题，已有大量文献可供参考。鉴于对未成年人进行延迟性疾病的预测性测试可能会违反他们的“拥有开放未来的权利”，有人建议将测试推迟到成年。可采取预防措施的疾病除外；因此，可以在症状发作之前开始测试，以便可以考虑采取此类措施。
与有症状和有症状的测试相反，在未来使用敏感性测试来测试出现迹象的可能性更高，而不是确定性。对于个人而言，临床效用仍然有限。药敏试验与更大的高风险人群更为相关。因此，仅应在研究环境中进行，而不应在常规临床实践中进行。
通常，只有在临床上有指征时才应进行基因检测，并且必须权衡学术好奇心和对受试者的实际益处。
近年来，随着互联网作为健康信息和消费产品的来源迅速发展，提供低成本，直接面向消费者基因测试的公司已经出现在传统健康范围之外。护理系统，主要在美国，英国，以及加拿大，日本和一些欧洲国家，包括瑞士和德国。其目的是使特权科学信息大众化。除了祖先，相关性和特质测试，DTC服务还提供“健康观察扫描”。这些包括测试单基因严重疾病和可能与常见复杂疾病有关的遗传变异。例如，23andMe提供携带者状态和疾病风险的测试。然而，有趣的是，总体而言，与目前通过国家卫生部门提供的基因检测的清单几乎没有重叠。
在没有疾病经验的情况下，订购测试和解释结果可能会造成重大困难。实际上，不仅是外行人，而且常常是他们的主治医师会感到困惑，这可能导致不必要的困扰和不适当的预防性手术。一般而言，这增加了公众对基因检测的不确定性。因此，对包括全科医生在内的医务人员，以及公众和媒体的继续教育非常重要。
对DTC的批评很多。这包括缺乏有关测试的充分和对消费者友好的信息或网站上的证据来源参考，以及测试前后缺乏适当的面对面遗传咨询。此外，人们批评批评未经许可的同意过程是因为在家中抽取样本可能会导致未经适当同意甚至在不了解所涉人员的情况下获取样本的风险。DTC广告被认为具有侵略性，并具有误导性夸大了预测性信息的潜力以及对未来健康的影响。但是，由于公司认为他们的服务是“教育性的”而不是“诊断性的”，因此它们逃避了严格的诊断服务法规，并且几乎没有联邦法规限制DTC。这尤其对保险问题产生了影响。在下面进一步讨论。
考虑和订购基因测试并解释结果的过程并不总是那么简单。通常，如果首先对受临床影响的家庭成员进行检测，则基因检测将提供最多的信息。在进行预测性测试之前，至关重要的是确定家族中特定的遗传学测试是否能提供信息，因为否则测试是某种随机的，结果用处不大。
尽管目录可能会提供有关特定综合症的有用信息，以获取在全球范围内提供运动障碍基因检测的实验室列表，但必须强调目前，运动障碍协会国际组织尚未针对运动障碍的基因测试制定正式指南。对于个别疾病，例如高清或脆性X相关疾病，多学科焦点小组或国际社会已提出建议。
诊断测试应由经认证的诊断实验室进行，以确保提供高质量的基因检测服务。实验室应遵守现代技术标准，进行全面测试，并以清晰及时的方式提供测试结果。作为测试过程的一部分，实验室应在测试前向提出要求的医师提供费用估算，并协助确定基因测试的优先级并解释个别病例的结果。
直接的技术问题很少见。但是，针对各种疾病的基因检测通常在各种情况下使用不同，可能使用不同的方法，或者可能具有不同的检测率。很少有结果研究在学术背景之外检查敏感性，特异性和检测方法的使用。中心。
随着基因大小的变化，突变分析可能会很费力。一些基因很小。其他的则相当大，或包含相当数量的外显子。对于某些疾病，进行常见改变的测试可能就足够了，但是对于其他疾病而言并不全面或不适当。基因剂量的改变也会发生。对于聚谷氨酰胺疾病，检测的技术方面相对简单。然而，关于正常与病理性重复大小的阈值存在争议。
尽管价格正在缓慢下降，但是测试仍然很昂贵。下一代测序，阵列比较基因组杂交以及整个外显子组或基因组的测序也可能用于鉴定基因突变。未来将降低测序成本。但是，这种技术方法的革命并不是未来基因测试的简单解决方案。高通量筛选分析和针对运动障碍的测序芯片可用于测试已知突变或已知基因。
保护个人权利和限制不正当歧视是主要的基本价值。但是，在自由社会中也有契约自由。这些如何兼容？已经作出努力来规范遗传技术和遗传信息的使用，以保护患者的基本权利，从而鼓励普遍利用遗传检测。即，立法旨在限制雇主，团体健康计划以及健康和人寿保险公司对遗传信息的不当使用。在美国，2008年《遗传信息非歧视法》实施了此类法规。同样，欧洲联盟国家“反对工人进行任何形式的基因选择。这意味着，基于……易感性或易感性的预测性评估进行的基因筛查在雇佣关系中必须被视为非法……。”许多国家和地区都遵循类似的准则，并禁止雇主使用遗传信息进行雇用，解雇，工作安置或晋升决定。
遗传信息的知识可能会基于遗传易感性疾病而导致更高的溢价。因此，保险选择的偏见可能导致挑选出遗传上处于不利地位的人，并出现“遗传下层阶级”。因此，在订立合同之前，保险公司是否或如何获得遗传信息一直存在着公共，政治和司法方面的争论。因此，核心问题是：应允许还是禁止保险公司使用遗传信息来计算健康或人寿保险单的保费？
各国之间的法规差异很大。在某些国家，特定法律禁止完全或在某些情况下使用遗传信息。例如，为了保护预期的被保险人，明确获得和使用遗传结果，甚至是是否进行任何遗传分析的问题被执行，可能被禁止。与此相反，而且荒唐地，关于表型性状的信息可以明确指出遗传疾病并获得家族史，而后者也清楚地询问了遗传风险，这并不违反法律规定。同样，允许获取有关妊娠和流产的信息，尽管反复流产可能反映了潜在的遗传风险。因此，关注靶向药的肿瘤基因检测网如何定义“遗传信息”？
保险公司可以根据表型特征目录进行计算。保险公司将这些目录组合在一起的原则是模糊的。列出了哪些疾病，它们的繁殖因子是什么？仅单基因疾病会影响溢价计算吗？易感性变量是否已进入DTC市场而进入了保险市场？减少了外pen能力的方面？这些问题似乎仍然没有被现行法律发现。
人们批评新法规不仅要保护患者及其亲属，而且还要适得其反。如果某人患病的风险增加，但已针对该家族中发生的特定突变进行了阴性测试，则禁止同时从预期的被保险人那里接收任何遗传信息破坏了自我声明的权利。因此，无法通过基因检测来撤销历史记录中虚假分配的信息，并且被保险人将被错误地判处更高的保险费。
总体而言，保险法在国内和国际上仍然存在差异，一些国家根据保险公司的规模制定了针对保险公司的例外规定。因此，法律似乎是一项及时而紧迫的任务，尤其是考虑到基因检测和保险业务的国际市场日益商业化。不同国家和地区的不同价值观可能使这一任务具有挑战性。
尽管患者可以向保险公司披露其临床档案，但医生应承担保密义务。但是，医师在道德上对患者有多大的义务？让关注靶向药的肿瘤基因检测网假设对遗传性疾病的高度怀疑，尚未被分子证实。当保费仍然被计算得很低时，医生可以建议患者寻求保险吗？这种建议在道德上是否有问题，会否不利于同一集体中的所有其他受保人？这不是合法的欺诈行为吗？关注靶向药的肿瘤基因检测网如何定义咨询医师的道德和法律责任？据关注靶向药的肿瘤基因检测网所知，还没有法律案件涉及这种情况。
有时，医生在遗传信息公开方面会发生冲突。根据法律，只有在法律授权或患者同意的情况下，才可以透露遗传信息。这不仅适用于向承运人透露信息，还适用于可能与血统相关的家庭，或者可能对了解其后代的风险感兴趣的配偶。
在某些情况下，如果患者坚持对结果保密，则在需要保护其他权利或履行其他义务的情况下，违反职业保密义务是合理的。例如，如果存在治疗或预防措施，则避免伤害可能大于保密的义务。但是，还必须考虑亲戚是否真的想知道他们的风险。
从历史上看，在基因鉴定之前和突变分析之前，都是通过连锁分析的方法进行基因检测。因此，有必要从谱系的其他成员那里获取样本，其中一些成员可能不希望知道其基因状态，但又觉得有义务为其他成员而参与。在注册之前，应仔细确定为什么要参加基因测试的动机。然而，尽管事实是，对于许多遗传疾病，直接检测已成为可能，但这种检测的家族意义一定不能低估。一个例子是以下情况：一个临床上未受影响的个体，其父母健康，但祖父母受遗传性晚发性运动障碍的影响，寻求遗传评估。从理论上讲，患这种疾病的风险为25％。在这种情况下，阳性测试会确定父本也携带HD基因突变。另一个例子是接受基因测试的单卵双胞胎，其结果同样会影响另一对双胞胎。
祖先的家庭数据对于遗传咨询很重要。但是，尽管个人权利在死亡后就消失了，但是即使在这种情况下，个人数据保密的义务仍然存在。
考虑到“不知道的权利”，大多数伦理委员会和国家法律不允许在诊断环境中对患者的整个基因组进行未经选择的筛查，因为这可能会揭示与疾病相关的遗传异常，而不是所关注的疾病。就研究结果而言，根据欧洲委员会医学数据保护委员会的建议，由于发现的突变意义不大或没有治疗或预防手段，因此并非必须披露与病理学无关的信息，或者如果不打算将其传播给后代。
许多临床医生尚未看到遗传信息在初级保健中的价值，因此没有意识到需要掌握这一领域的技能。例如，在一项研究中，只有30％正确确定了转诊患者进行遗传咨询的适当方案。
很少有研究系统地解决对运动障碍患者进行基因检测的态度。大多数经验来自高清，有40％至70％的高危人群表示对症状前的检测感兴趣，然后再进行诊断。同样，在PD中，大多数人会对基因检测和遗传咨询感兴趣。然而，有关实际接受检测的数据显示出比态度调查建议的要低得多的比率。实际上只有10％到20％的人会进行HD测试，因此，大多数有风险的人选择在实现可用性之前就不进行症状前测试。
提出测试的最重要原因是计划生育，因为对携带者身份的了解会严重影响有关生殖的未来生活决定。研究表明，如果70％的患者携带突变，他们会决定不生育孩子，而57％的患者会选择进行产前检查。然而，由于缺乏有效的治疗方法，人们担心歧视，健康保险的潜在损失，测试的财务成本以及无法“撤消”知识是有风险的个人可能推迟测试的原因。
已经观察到文化和教育上的差异。最近对美国和亚洲人群中PD的基因检测知识和态度的比较显示出明显的差异。美国患者对PD遗传学的知识水平高于亚洲患者，他们更经常表现出积极的态度，以获取基因检测的潜在医学优势。同样，决定接受高清测试的人的教育水平也比普通人群更高。妇女人数过多，可能反映了她们传统上对生殖的更多参与。
即使正常，接受基因检测结果也会造成情绪困扰。在HD病例中，如果检测结果为阳性，则发生灾难性事件的发生率只有2％。重要的是要注意，心理困扰不仅与考试结果有关，而且与个人特征有关，包括心理病史，考试动机，准备水平和社会支持。因此，对于使用既定规程和经验丰富的多学科团队提供广泛的咨询至关重要，并在评估有风险的个人以确保心理健康时评估测试资格时应保持警惕。所有这些数据进一步强烈强调了对医护人员和患者进行科学教育的必要性。
越来越多的遗传变异被发现，包括那些具有不确定临床意义的变异。平均而言，每个人在注释的基因中携带约250至300个功能丧失的变异体，以及先前与遗传性疾病有关的50至100个变异体。但是，已经鉴定出的基因中突变范围的图像仍然不完整，并且仍可能存在尚未鉴定出的基因。使上述问题变得更加复杂的是前哨兵减少和疾病表达能力的降低。
这种种族背景和不同种族背景可能对遗传结果的解释带来挑战。为了启发人群的遗传变异范围，“1000基因组计划”使用外显子靶向测序研究了来自七个人群的697个个体，并提供了约1500万个SNP，100万个短插入片段的位置，等位基因频率和局部单倍型结构和删除，以及20,000个结构变体，其中大多数以前没有描述。
在为患者提供基因检测咨询服务时，需要提供机会来全面讨论和权衡所有可能的检测益处和检测限制，从而做出最佳的知情决定。需要使患者意识到，无法提供确切的个人预后，并且由于缺乏任何经过验证的神经保护和基因特异性治疗，对运动障碍的阳性基因型的诊断尚不能导致任何不同的对症治疗方法。例外包括多巴反应性肌张力障碍，患者对左旋多巴治疗表现出良好而持续的反应。但是，在DRD中，诊断通常是在临床上进行的，通常在阳性左旋多巴试验后而不是在其之前进行基因检测。
基因测试及其相关问题很复杂。需要清晰的基础设施，工具，资源，指南和程序来进行结构设计，更重要的是在分子，细胞遗传学，生化和临床水平上协调和改善遗传服务的整体质量。关注靶向药的肿瘤基因检测网鼓励发展已建立的针对运动障碍进行基因测试的指南。但是，在没有基因分析的情况下，不应轻易进行基因分析，并且需要伴随测试前和测试后的咨询。与在高清中获得的通常信息量高的结果不同，在神经退行性疾病的基因检测中，HD是历史上的先行者，而对其他疾病的基因检测的结果通常是不确定的。
在对每个个案进行仔细考虑之后，可建议在阳性家族史或近亲血统知识存在的情况下进行基因检测。此外，当通常具有晚发型的疾病出现在生命的早期存在非典型特征时，它可能会有用。可以对某些个体进行症状前检查；然而，应大力强调显性突变的外显率降低和隐性遗传基因中杂合突变的未知的临床意义，并且不建议使用基因检测来代替疾病状态的生物标记。测试必须包括广泛的测试前和测试后咨询。
在某些情况下，基因检测可以最大程度地减少进一步的检查，阐明治疗方法并协助将来的计划生育。随着神经预防，神经保护和神经修复的未来发展以及基因特异性治疗策略成为全球范围内大量研究工作的主题，对有症状和无症状运动障碍基因突变携带者的识别已成为一种趋势。具有重要的现实意义，并将深刻改变关注靶向药的肿瘤基因检测网目前对基因测试的实用性的看法。
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