癫痫基因检测标准 |
癫痫病是一种慢性脑疾病，其特征是易患反复发作的，无故的癫痫发作。癫痫病是第二常见的神经系统疾病，安大略省约有75,000名成年人和15,000名儿童患有癫痫病。安大略脑研究所估计，每年大约有6100新医生诊断病例在安大略省。第一个癫痫基因CHRNA4于1994年发现。从那时起，分子遗传学的进步导致人们为单基因和复杂遗传癫痫病鉴定了新基因。最近的评论报道了近1000个与癫痫相关的基因。基因检测现在在癫痫患者的临床管理中起着关键作用。目前尚不清楚继单基因和多基因突变后发生的癫痫病的确切比例。然而，在某些癫痫病的条件下，遗传病因的可能性可能更高，尤其是癫痫性脑病。因此，30％的癫痫病是药物难治性的，可能需要通过基因检测早期诊断。因此，尽管其中许多患者可能还有其他非遗传可证明的病因，但每年大约有1830名患者可能会在安大略省进行基因检测。
基因诊断对癫痫患者的影响可能非常显着。准确的基因诊断可以指导治疗，例如已知在某些癫痫综合症中有效的疾病缓解疗法药物。遗传诊断也可能有助于预测和限制具有相关风险和成本的进一步研究。此外，遗传诊断可能有助于识别或预测潜在的合并症，从而优化治疗方法。通过适当的遗传学诊断，可能为将来的怀孕提供遗传咨询。最后，遗传诊断使患有遗传病的人的家人都保持封闭和安心。癫痫病诊断评估中的阴性遗传结果同样重要。阴性测试可以使患者毫不延迟地进行关键疗法，例如大多数遗传性癫痫病中未指出的癫痫手术。因此，阴性的遗传结果可以避免长时间延迟进行适当的治疗。
然而，对基因检测的潜在担忧包括心理困扰，社会污名以及健康和人寿保险问题。尽管大量且不断增长的文献涉及特定的基因和突变，尤其是在某些癫痫病中，但是在指示基因检测和检测选择以指导最佳检测适用性和益处的情况下，几乎没有通用的指导。以下是在加拿大安大略省制定的有关癫痫病基因检测指南发展的说明，以帮助临床医生确定患有以下疾病的成年人和儿童的基因检测指征。
安大略省拥有由健康和长期护理部通过安大略省健康保险计划资助的单一付款人的医疗保健系统。当前，安大略省癫痫病的基因检测的主要手段是针对性的单基因检测，选择性基因检测或综合性癫痫基因检测。目前，这种癫痫基因检测是由OHIP在安大略省通过MOHLTC的国外/省外事先批准计划资助的。在过去的三个财政年度中，从2014-15到2016-17年度，通过此过程批准了大约180项癫痫基因检测，并每年送往美国或德国进行OOC检测，平均每年费用约为1美元。百万加元，或每次测试约5700加元。该过程是在获得适当的同意和预先测试遗传咨询的情况下，获取并存储患者的DNA，然后在进行测试之前先获得财政部的批准。对于全外显子测序，必须将癫痫患者转介给遗传学家，该遗传学家是安大略省唯一可以订购该研究的医师，该医师也在加拿大境外进行。
GTAC于2014年4月成立于安大略省，任务期限为3年，目的是审查基因检测的临床效用和有效性，并就提供基因检测的服务向安大略省卫生和长期护理部提供建议在安大略省。拟定这些建议，以指导该部关于安大略省基因检测公共资金的决策。作为检查基因检测在许多疾病过程中的临床有效性和实用性的任务授权的一部分，GTAC任命了一个工作组来制定特别是针对癫痫的基因检测的建议和指南。该工作组由三名来自安大略省的儿科癫痫病学家，一名成人癫痫病学家和四名医学遗传学家组成。
工作组认为，确定癫痫病基因检测标准的关键步骤是对所讨论的癫痫表型进行定义是理所当然的。这包括详细的临床评估，包括仔细的记录和癫痫发作符号学，癫痫综合征，相关的神经系统合并症，系统性表现，临床过程以及任何重要的家族史的描述。这种癫痫表型不仅有助于选择适当的基因检测，而且还有助于结果的解释和随后的咨询以及进一步的检测。进一步的研究需要医生，神经病学家、癫痫病学家，临床遗传学家和生化遗传学家之间的密切联系。鉴于这些注意事项，GTAC癫痫工作组对癫痫进行基因检测的建议如下。
如果癫痫病不受控制，则需要转诊至地区或区域癫痫中心进行癫痫病学咨询。癫痫病专家是指在其居住期间接受过至少6个月癫痫训练的成人或儿科神经科医生。安大略癫痫网络要求将癫痫治疗分为区域癫痫中心和卓越区域癫痫外科中心，这是MOHLTC最近开发的安大略省约1400万人口]全面癫痫治疗的模型。如果癫痫病得到很好控制或存在畸形特征，则需要转诊给临床遗传学家。如果存在发育性退化或其他临床特征提示先天性代谢错误，则强烈建议咨询生化遗传学家或接受过遗传性代谢疾病培训的医生。
代谢性的：这些检查应针对特定的临床表现；最常用的测试包括MR光谱，乳酸，血气和电解质，葡萄糖，氨，血浆CSF氨基酸，总高半胱氨酸，尿液有机酸，酰基肉碱谱，亚硫酸盐筛查，尿液S-硫代半胱氨酸，尿酸，生物素酶尿液a-氨基己二酸半醛，以及其他临床指示的检测。新生儿/婴儿癫痫发作：考虑进行吡ido醇，磷酸吡ido醛和亚叶酸的试验。脑脊液研究：常规细胞学，葡萄糖，乳酸盐和氨基酸；考虑难治性癫痫的神经递质测定。存在发育延迟/智力障碍畸形特征的染色体微阵列。这些调查中的任何一项都可以指导医生考虑进行单基因检测或特定的基因检测，例如，代谢基因，皮质畸形基因检测或线粒体基因检测的特定先天性错误。此外，如果正在考虑这些测试中的任何一个，或者如果结果需要其他专业知识来解释，则可能需要咨询临床生化遗传学家。
先天性的新陈代谢错误是癫痫发作的相对较少的原因。癫痫发作可能在临床表型中占主导地位，或者是更广泛的神经系统表型的一部分，该表型通常包括发育迟缓/退化，智力障碍运动障碍。早期先天性癫痫，消退史，多种神经系统合并症，生化参数改变，父母血缘病史和暗示性神经影像学是发现先天性代谢错误的线索。如果有这种怀疑，就必须由生化遗传学家或接受过代谢紊乱训练的遗传学家进行评估。最近已经综述了癫痫和先天性代谢错误。生化诊断通常通过基因测试来确认。
如果根据癫痫表型而怀疑是癫痫的遗传病因，则应将患者转诊至地区或区域癫痫中心进行专家咨询。首先要牢记可治疗的原因。如果缺乏提供测试前和测试后遗传咨询的能力，则不应进行基因测试。以下是癫痫病基因检测的适应症：当临床特征与国际抗癫痫联盟定义的独特癫痫综合征相符时，以下各节概述的综合征除外。当基于临床和脑电图结果的预后较差或致命结果的可能性较高时。当癫痫发作对ILAE定义的药物治疗无效。当癫痫伴有先天性代谢错误的特征时。当癫痫病与神经影像学研究确定的皮质发育畸形的独特模式相关联时。当癫痫伴有神经退行性变的临床体征。当癫痫发作与阵发性神经系统疾病有关，例如阵发性运动障碍，发作性共济失调和偏瘫性偏头痛。当癫痫伴有其他症状时，例如发育迟缓/智力障碍，多种先天性异常和畸形。存在家族性癫痫时，除非癫痫综合征是良性的，否则至少应定义为两个具有相关癫痫综合征的一级家庭成员。
通常，不建议在药物反应性癫痫或癫痫发作中进行基因检测，尽管将来可能会出现证据表明早期检测可能更具成本效益。下面列出了不保证进行基因检测的其他特定情况：可识别的良性过程性癫痫综合征；童年期癫痫伴中央颞尖峰；孤立性中颞叶癫痫伴海马硬化；典型的儿童缺席性癫痫；少年性肌阵挛性癫痫，药物控制良好，无智力障碍或任何神经变性迹象；获得性癫痫
癫痫表型，神经影像学检查和初步生化/代谢筛选可指导选择适当的基因检测。做出此决定时必须考虑各种方式的局限性。向临床遗传学家咨询通常会很有帮助。基因组芯片对伴有畸形，先天性异常或神经精神病学特征的患者特别有用。它检测到较大的拷贝数变化。罕见的CNV代表在<1％的人口中看到的至少1Kb长的基因组DNA序列变异。据报道，它们占儿童癫痫病的10％，高达癫痫性脑病的5％。这些区域中的大多数可能不包含任何已知的癫痫基因。例如，在遗传性全身性癫痫患者中经常观察到15q13.3微缺失和16p13.11缺失。有时，这些区域可能带有已知基因。此外，它们可能引起单基因疾病或充当危险等位基因。无法通过常规核型分析检测到它们。但是，微阵列可能会错过小的外显子缺失和重复。
在癫痫的遗传评估中，基因组芯片的报道产量是可变的。在805名癫痫/惊厥儿童中，有40例的癫痫表型由致病性CNV解释。在患有药物难治性癫痫的儿童中，通过阵列比较基因组杂交报道了13％的病例中有致病性缺失。在患有癫痫病的老年患者中，有26名患有罕见的CNV。在另一项研究中，据报道癫痫患者的收率为17.7％。核型直到今天仍对确定染色体重排和非整倍性有帮助。此检查应保留给可辨认的染色体综合征，染色体重排家族史或多次流产的患者。荧光原位杂交分析特定的染色体部分，通常用于确认通过其他技术鉴定的微缺失综合症/重复。多重连接依赖性探针扩增用于鉴定基因内的缺失或重复，例如有时在某些SCN1A或CDKL5相关性癫痫患者中观察到，而这些患者在常规测序或微阵列检测中呈阴性。
单基因测序检测单个基因的变化和随后的氨基酸变化。如果遇到经典表型或Dravet综合征，则可以使用它。它具有很高的准确性，但是一次只能靶向一个基因并且非常耗时。在存在遗传异质性和表型变异性的情况下，其使用受到限制。由SCN1A突变引起的Dravet综合征是一个很好的例子，显示了基因测试中涉及的这些复杂性。下一代测序分析面板中所选基因组的大量DNA片段。它通常具有出色的读取深度，并且还可以评估侧翼内含子序列以及基因内缺失和重复。目前，它是检测编码区突变的最具成本效益的方法。但是，小的删除和CNV需要通过删除/复制测试或MLPA进行进一步调查。使用30个基因面板和95个基因面板筛选了329例早期发作的难治性癫痫患者。总产率为20.3％，具有95个基因的组给出了6.3％的额外产率。报告患有药物难治性癫痫和全球性发育迟缓的儿童的产率为12.7％。全外显子测序涉及对大多数编码外显子和剪接点的蛋白质进行测序。然而，许多基因的第一个外显子的代表性不足和某些基因的低覆盖率导致人类基因组中几乎5-10％的编码序列未被WES筛选/捕获。此外，覆盖了5'-和3'-非翻译区，调控区和重复区。应当指出，可能的NGS/WES结果可能需要确认，例如通过Sanger测序。
在50例原因不明的早期发作性癫痫性脑病患者中，WES在11例患者中显示了致病变异。在另一组患有/不患有癫痫性脑病的智障患者中，另一组患者的收率高达32.5％。基因检测在新诊断的癫痫患儿中的作用。进行各种基因测试的总产率为40.4％。癫痫组和WES的产量高于微阵列。结果显示，在患有West综合征的儿童中，顺序检测是比较可取的。全基因组测序分析整个基因组的大多数DNA含量，覆盖范围均匀，但深度比WES低。但是，它在临床上不可用。然而，诸如三联体重复的异常需要基于聚合酶链反应的分析，而异常的甲基化需要特殊的基因检测。为了正确解释测序结果，需要对患病患者的父母进行同步或顺序测试。但是，这可能会受到费用和保险范围的限制。
如果癫痫表型提示特定的广泛性癫痫综合症/组，则可能需要重点关注基因组。另一方面，如果临床表型或实验室标记不能将患者分类为不同的癫痫组，则可以考虑采用全面的基因组。如果临床诊断明确，且遗传异质性低，则应指出集中的基因组，例如Dravet综合征，进行性肌阵挛性癫痫，皮质畸形组，Angelman综合征和Rett综合征。如果正在考虑可治疗的癫痫病，则应考虑针对可治疗疾病的STAT癫痫病专家小组。重要的可治疗病症的实例包括吡ido醇依赖性癫痫，吡pyr醛磷酸依赖性癫痫，肌酸缺乏综合征，葡萄糖转运蛋白缺乏症，脑叶酸缺乏症和丝氨酸生物合成障碍。这些就是所谓的“可操作的基因面板”。如果临床诊断明确且遗传异质性很高，但临床诊断不能指示可治疗的状况，则应进行集中基因组或全面性癫痫组。例子包括癫痫性脑病，如大田原综合症，婴儿痉挛，伴有局灶性癫痫发作的婴儿癫痫病和伦诺克斯·加索特综合症。值得注意的是，随着新的癫痫基因的发现以及已知基因的新表型的描述，可能需要对遗传结果进行重新评估，或者可能需要对患者重复进行基因检测阴性或不确定的基因检测结果。
除了上述癫痫基因检测指南之外，癫痫基因检测标准工作组还建议了未来的步骤，以最大限度地提高适当的检测水平，这一举措得到了GTAC的支持，其中包括探索最近成立的安大略癫痫网络在促进咨询方面的作用。无论省内地理位置如何，癫痫专家之间和之间的专家都可以为患者进行最佳的基因测试选择提供支持。此外，所有癫痫的基因检测都将移交给安大略省的实验室。目前在安大略省正在进行的下一步工作是成立癫痫基因检测实施工作组，以制定一项计划计划，以在安大略省作为地方服务机构实施癫痫面板检测，该计划与GTAC报告《有关遗传检测的标准》保持一致癫痫病。这项工作将导致为安大略的一组特定的癫痫病患者创建量身定制的，基于证据的癫痫基因面板。
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