甲状腺功能障碍增加患乳腺癌的风险 |
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤和最常被诊断的癌症，2012年全世界估计有167万例，死亡520,000例。Beatson在1896年使用甲状腺提取物治疗乳腺癌以探讨乳腺癌与甲状腺功能障碍之间的关系，并发现它们之间存在相关性。大多数学者认为，乳腺癌和甲状腺疾病可能具有常见的内源激素或致病因素。甲状腺激素，包括三碘甲状腺素，是由甲状腺细胞合成并释放到血液中的。甲状腺激素可维持人体的基础代谢，并促进神经系统的分化和成熟。最近的研究表明，甲状腺激素受体a的表达可能是乳腺癌信号的调节因子，因为高THRa2表达的乳腺癌患者的生存率有所提高。此外，近年来的研究还表明，甲状腺激素可以作用于膜表面整合素家族的avbeta3受体蛋白，并激活丝裂原激活的蛋白激酶途径，从而诱导核表面上内质网受体的磷酸化，并通过激活ER介导的途径促进血管生成和乳腺癌细胞生长。这样的方法可以通过PD98059和ICI182，780受阻。四碘甲状腺乙酸是一种avb3阻滞剂，已被证明可以抑制乳腺癌细胞的生长，因此，证实了甲状腺激素可以通过avb3受体蛋白激活MAPK和ER受体，从而促进乳腺癌细胞的生长。
乳腺癌发病率的区域差异可能归因于饮食中碘摄入量的差异以及碘对乳房组织细胞的影响。用富含碘的藻类喂食二甲基苯并蒽诱导的癌症的小鼠，该藻类可抑制乳腺癌的进展，证明碘具有抗肿瘤作用；他们推测这种作用可能是由于肿瘤细胞中转化生长因子B的表达上调，从而诱导了肿瘤细胞的凋亡。因此，碘可能在乳腺癌的发病机理中起重要作用。尽管动物研究证明了内源性甲状腺功能影响乳房发育，但流行病学研究的甲状腺功能不全和乳腺癌的病因学有矛盾的结果。一些研究发现，甲状腺功能减退患者和甲状腺功能亢进具有患乳腺癌的风险较高，而其他人发现甲减患者和甲状腺功能亢进具有患乳腺癌的风险较低。少数研究未发现甲状腺疾病与乳腺癌之间有任何相关性。此外，关于甲状腺补充剂在乳腺癌病因中的可能作用还引起了更多争议。
补充甲状腺会增加患乳腺癌的风险，尤其是在治疗15年以上的未产妇中。不过，这项研究的模型，并解释了批评和随后的研究未能证实甲状腺补充剂和乳腺癌的发病率之间的关系。之前已经发表了一些荟萃分析，检索MEDLINE并进行文献检索，直至2001年，包括13项研究。但是，他们的研究重点是桥本甲状腺炎与乳腺癌之间的关系。搜索了Mediline，Embase，Pubmed，Currentcontentconnect和Google，从开始到2010年。它们包括7项研究，汇总结果不支持甲状腺功能障碍与乳腺癌之间的关系。尽管已经发表了两项相关的荟萃分析，但由于缺乏严格的研究类型，不完整的数据库索引和较小的样本量，统计效果仍然不足。因此，为评估这些问题，肿瘤基因检测网进行了系统的综述和荟萃分析，以进一步探讨甲状腺功能障碍与乳腺癌之间的关系。
从开始到2016年6月，对PubMed，Cochrane图书馆，WebofScience，EMbase和中国生物医学电子数据库进行了系统搜索，以鉴定出准确描述乳腺癌和非乳腺癌患者甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的比例的研究。-乳腺癌人群。搜索没有语言限制。所有搜索均使用医学主题词和自由词的组合进行。通过执行多次检索前评估来确定检索策略。针对不同数据库的详细搜索策略。基于检索到的研究中所包含的参考文献，肿瘤基因检测网进行了二次搜索，并通过手动搜索扩展了文献检索范围。两名作者经过专业培训，可以独立查看记录。研究选择过程如下：将使用上述搜索策略识别的记录导入EndNote，并进行分类以从相同的数据库中删除重复的文献；分别筛选研究标题和摘要，以排除与研究对象，研究类型和干预措施无关的文章；对于那些无法通过标题和摘要进行评估的记录，则检索全文，以便根据包含和排除标准对它们进行详细评估。两位作者分别评估了纳入的研究并通过讨论解决了分歧。第三位作者对研究资格做出了最终决定。
符合这些纳入标准的研究被纳入荟萃分析：病例对照研究精确描述了人群，包括原发性甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的精确定义；将风险点估计值报告为比值比或可以从数据中计算出OR的研究；有95％置信区间的报告，或者可以根据显示的数据计算出CI；在重复报告的研究中，其中一项质量最高。以下研究不包括在内：信件，病例报告，评论和评论；药物性甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的研究；研究通过对患有乳腺疾病但没有甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进病史的女性的甲状腺激素水平进行评估来评估甲状腺功能障碍；文献包括重度肝肾功能不全或急慢性传染病患者；重复报道，质量差或信息不足的文献。
两位作者使用纽卡斯尔-渥太华量表独立评估了纳入研究的方法学质量。NOS从三个方面评估文献质量：研究对象的选择，组间可比性以及病例对照研究的暴露因子测量。接下来，两位作者提取了数据，并将其输入到标准化数据电子表格中。提取并总结每篇文章的特征，例如出版年份，原籍国，作者姓氏，研究设计和人口统计资料，包括乳腺癌的家族病史，激素替代治疗，同等，种族，绝经状态和年龄。这项荟萃分析中的新研究涉及甲状腺功能障碍和甲状腺补充剂与患乳腺癌风险的相关性分析。临床研究变量包括这三组的单变量和多变量比较。这些过程由两名训练有素的作者独立进行，他们正式评估并进行了两个初步实验，以确保评估的一致性和准确性。两位作者之间的结论不一致，是通过协商解决或征求了第三位作者的意见。证据的质量通过基于荟萃分析结果的推荐，评估，发展和评估等级的方法进行评估，可分为四个质量等级：高质量；质量中等；质量低下；质量很低。
在本研究中，对证据质量进行了三个评估，包括甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进和甲状腺补充剂与乳腺癌的发生率相关。可能由于以下五个因素而降低了证据的质量：偏见的风险，发表偏见的风险，不一致，不精确和间接。GRADEpro软件用于编辑和分析证据等级以及起草。使用STATA软件12.0版进行统计分析。使用随机效应模型计算甲状腺疾病对乳腺癌风险的综合OR。异质性通过Cochran的Q统计量进行评估，P值<0.05，表明异质性很高。异质性可以通过I2统计进行量化，分别为75％，50％和25％，分别对应于高，中和低异质性。通过进行敏感性分析探索了高异质性的潜在原因。荟萃分析的结果使用森林图可视化。显着水平设定为a=0.05。
最初检索了总共4658篇原始研究。删除重复的引文后，剩下4324篇，其中4080篇基于标题和摘要被排除在外，原因是与研究主题缺乏相关性。在对其余244篇精选文章进行全文审查后，肿瘤基因检测网排除了不符合纳入标准的231篇研究。最后，13病例对照研究的患者。含有来自24571箱子数据，评估与乳腺癌甲状腺功能减退的发病率，和10周的研究评估了21889例乳腺癌与健康对照组或良性乳腺疾病对照组之间甲亢的发生率。在13个纳入研究包含少于200个的情况下，具有200-2000的情况下，一项研究包括2569案件和一个研究包括4575案件。三个研究报道的的种族登记参加者，其主要是白种人。四项研究涉及绝经前和绝经后妇女。四项研究报道乳腺癌和乳腺癌家族史的家族史。两项研究报道雌激素替代疗法的管理，其中4519名妇女接受治疗，而7780没有。其中，两项研究显示与对照组相比，患有乳腺癌的受试者组中雌激素替代治疗的频率更高。
12个研究包括在本荟萃分析回顾性分析乳腺癌和非乳腺癌患者中甲状腺癌的发病率。总样本量达到24571例，其中12106例和12465例分别包括病例组和对照组。根据相关研究，原发性甲状腺功能减退症对乳腺癌具有保护作用，可以降低乳腺癌的发病率。荟萃分析的结果表明，原发性甲状腺功能减退症与乳腺癌的发病率之间没有统计学相关性。但是，I2=66.3％，P=0.001，表明存在异质性，P<0.05，表明具有统计学意义。由于甲状腺功能减退和乳腺癌研究之间存在很大的异质性，因此肿瘤基因检测网根据研究国家进行了亚组分析。八个研究在欧洲进行具有9377案件总样本大小，包括分别4679箱子和4698个对照。荟萃分析的结果表明，甲状腺功能减退症与乳腺癌风险之间没有统计学相关性。但是，I2=0，P=0.542。四项研究分别在美国和加拿大的组进行的，用的15194案件共样本大小。荟萃分析的结果表明，在美国和加拿大组中，甲状腺功能减退症与乳腺癌风险之间没有统计学相关性；但I2=88.8％，P=0.000，表明该组具有很大的异质性。肿瘤基因检测网在该组中进行了敏感性分析，以探讨异质性，I2降低至0。同样，合并结果的OR为0.93。
10项研究报告了甲状腺功能亢进和乳腺癌之间的关系，与21889箱子共样本大小。一项研究得出结论，甲状腺功能亢进症增加了乳腺癌的发病率。但是，本荟萃分析的结果表明，甲状腺功能亢进症妇女的乳腺癌风险比对照组高3％。甲状腺功能减退的患者应给予甲状腺激素替代疗法。六项研究评价甲状腺激素补充和乳腺癌的危险性之间的关系;这些，五项研究发现甲状腺激素补充和乳腺癌的发病率之间不存在统计相关性，而一个报道，甲状腺激素治疗增加了乳腺癌的发病率。因此，肿瘤基因检测网进行了荟萃分析，以研究甲状腺激素治疗与乳腺癌风险之间的关系。荟萃分析显示，甲状腺激素替代疗法与乳腺癌风险之间无统计学相关性。但I2=82.4％，P<0.001，表明该结果存在很大的异质性。因此，肿瘤基因检测网进行了敏感性分析以探索异质性。合并的估计效应变为1.01的OR。
该研究的阴性结果与文献中的大多数报道一致，并且进一步证明甲状腺疾病或对该病的治疗都不会极大地改变患乳腺癌的风险。由于异质性很大，因此根据研究人群的国家和结果进行亚组分析，以评估甲状腺功能减退症与乳腺癌发病率之间的关联。结果表明，欧洲组没有异质性，而美国和加拿大组则存在严重异质性。在一个进行多变量分析和四个研究分别在欧洲和美国和加拿大的小组中。由于尚无相关数据，两组之间未进行进一步的荟萃回归分析或人口统计学比较。一些研究表明，乳腺癌家族史增加患乳腺癌的危险性，这可能会影响肿瘤基因检测网的荟萃分析的结果。但是，没有研究报告有关乳腺癌家族史的数据，因此肿瘤基因检测网无法对家族史进行亚组分析。
一些研究表明，胎次，首次分娩年龄，怀孕，流产史和母乳喂养会影响乳腺癌的发生。未怀孕，未分娩以及初次分娩年龄增加会增加患乳腺癌的风险。足月生产的频率增加与患乳腺癌的风险降低有关。无效妊娠不育妇女的风险增加可能反映了荷尔蒙异常持续时间更长。然而，在荟萃分析，只有四个研究关于生育史，而其他文章没有考虑这一风险因素进行多因素分析。类似地，雌激素是导致乳腺癌，这是所必需的乳腺的完整的开发和推广的乳腺细胞转化的另一个重要因素。因此，雌激素可能在乳腺癌的发病中起重要作用。但是，只有一项研究将雌激素纳入甲状腺功能减退症的多变量分析中；然而，对于甲状腺功能减退症的多因素分析却没有涉及。结果表明，原发性甲状腺功能减退症与乳腺癌风险降低相关。因此，绝经状态可能在患乳腺癌的风险中起重要作用。其中女性患者根据荷尔蒙状态分为两个亚组：绝经前后出现的乳腺癌患者。研究结果发现绝经后诊断出的乳腺癌与甲状腺疾病之间存在显着相关性。但是，肿瘤基因检测网的荟萃分析未能对绝经状态进行亚组分析，因为未报告相关数据。大量研究发现乳腺癌与体重指数有关，并且BMI较高的女性和体重增加的女性的OR分别高于BMI较低或保持体重的女性。这些发现支持了肿瘤基因检测网的假设，即脂肪组织较多的人可能与脂肪较少的人存储和代谢多环芳烃的程度不同，这可能导致长期，长期接触这些亲脂性致癌物。然而，只有两个研究在本分析中提到BMI，导致一些偏差。
此外，肿瘤基因检测网发现，只有少数研究认为乳腺癌阶段，其中之一报道，原发性甲状腺功能减退，用更大的可能性相关联的发展相对于妇女与甲状腺机能正常局部疾病，无淋巴结受累。有甲状腺功能减退病史的患者比处于Tis期和良性乳腺疾病的患者更容易患乳腺癌，但差异无统计学意义。两项研究评估甲状腺激素的循环水平或甲状腺的体积和在诊断阶段之间的关系，不管甲状腺机能减退的历史。尽管大量论文报道了自身免疫性甲状腺功能低下和甲状腺抗体与乳腺癌发病率的相关性，但由于缺乏有关自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺抗体相关数据。两项研究包括在展示了荟萃分析的高度TPOAbs的存在和TGAB进行与乳腺癌的风险alifted;然而，另一项研究发现TPOAb的高水平与患乳腺癌的风险之间没有关联。同时，无关联是由另外两个包括研究发现自身免疫性甲状腺炎之间与乳腺癌的风险。然而，一项研究显示，乳腺癌患者自身免疫性甲状腺疾病的发生率高于对照组。此外，研究表明乳腺癌患者中血清抗TPO抗体的平均值高于对照组，而两组间血清抗甲状腺球蛋白抗体的平均值差异无统计学意义。
此外，肿瘤基因检测网发现患乳腺癌的风险没有显着增加，这提示甲亢的不良反应。此外，甲亢患者患乳腺癌的风险比对照组高3％。然而，这种差异没有统计学显著，符合九个病例-对照研究的结果。因此，甲状腺功能亢进症的妇女可能会从更严格的健康控制和生活方式改变中受益，这有助于早期诊断并降低患乳腺癌的风险。肿瘤基因检测网的荟萃分析未证明甲状腺激素替代疗法在改变乳腺癌风险中具有统计学意义。在肿瘤基因检测网对甲状腺激素补充剂与乳腺癌之间关系的研究中，研究间的高度异质性主要归因于一项基于敏感性分析的研究。当排除该研究后，总体异质性最小化为0。根据研究报告，研究的局限性包括研究的回顾性和根据报告的病历信息对原发性甲状腺功能减退症病例的定义。因为他们可能会引入错误分类偏见可能会影响积极结果。
此外，最近的研究还报告说，甲状腺激素替代治疗也与甲状腺激素的口服的持续时间，第一个和最后管理和剂量日期。但是，肿瘤基因检测网荟萃分析中的研究并未调查患者年龄或时间以及口服甲状腺激素剂量对乳腺癌发病率的影响。因此，在本荟萃分析中无法进行相应的亚组分析。这些发现为未来研究者对口服甲状腺激素与乳腺癌之间的关系提供了新的指导。在分析的研究中，没有明确报告碘的摄入，只有一项研究报告该人群来自相同的碘摄入区。在类似的研究中，碘被认为是重要的病因。有关乳腺癌与饮食中碘摄入量减少的联系的报道暗示，这种缺乏症可能导致甲状腺功能低下，易患乳腺癌。碘过量不仅会导致甲状腺功能亢进的风险，还会通过以下方式增加甲状腺功能减退的发生率。过量的碘会导致甲状腺细胞凋亡增加，这可以通过以下方式实现：增加凋亡促进基因Bcl-2的表达，减少凋亡抑制基因Bax的表达，从而增加凋亡的发生。因此，碘缺乏症可导致甲状腺功能减退症的发生率增加，而碘缺乏症应成为乳腺癌的危险因素，这进一步证实了本研究的结论。然而，过量的碘是引起甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进症发生的混杂因素。由于所纳入研究缺乏关于碘摄入量的报道，因此无法进行更深入的分析。
显示了对证据质量的评估，表明甲状腺功能减退症和甲状腺激素替代疗法的总体证据质量较差。该研究结果还表明，将来有更多研究可能会影响评估效果的置信度，并且可能会改变估计值。评估不佳的主要原因是研究是观察性研究。因此，混淆偏见的风险尚不清楚。降低证据质量的另一个因素是甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进和甲状腺补充剂在乳腺癌发病率中的置信区间宽。该研究的优势包括不受语言限制的大规模综合文献和数据库搜索。此外，通过特定的诊断标准确定了甲状腺疾病的类型和对内部对照组的要求，从而提高了定量分析的质量。这项研究遵循严格的文献纳入和排除标准，并且在严格的质量控制和数据提取之后，使用NOS系统为所有入选文献分配了半定量评分。通过刚性异质性测试在数据分析中选择了相应的计算模型。最后，对荟萃分析的结果进行敏感性分析。
肿瘤基因检测网的研究还存在一些局限性：一些因素也可能影响乳腺癌的发展，但是肿瘤基因检测网的荟萃分析中的大多数研究并未报告这些因素的细节，可能会削弱肿瘤基因检测网对研究结果的信心；从病例对照研究得出的入选研究可能会产生偏差；样本量不够大；因此，应谨慎解释研究结果。肿瘤基因检测网的荟萃分析结果未显示甲状腺功能障碍与乳腺癌风险之间存在关联。但是，肿瘤基因检测网可以假设患有甲状腺功能亢进症的女性可能会从更严格的健康控制和生活方式改变中受益，这有助于早期诊断并降低患乳腺癌的风险。证据质量很差，因为通过回顾性研究设计引入了重大的研究间异质性，并且大多数研究未能进行多变量分析。尽管本研究中存在一些混杂因素，这可能会削弱荟萃分析的结果，但肿瘤基因检测网认为，这些发现为对甲状腺功能障碍患者预后感兴趣的利益相关者提供了有用的信息。必须进行更广泛的前瞻性研究，包括甲状腺功能低下的女性，以阐明甲状腺功能低下与乳腺癌之间的潜在联系。
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