晚期转移性甲状腺癌 |
尽管甲状腺癌构成了最常见的内分泌恶性肿瘤，但它包括多种组织病理学实体，最常见的是分化良好的甲状腺癌。通常，除间变性癌外，TC已被认为总体预后良好，大多数患者可通过手术治愈，尽管甲状腺髓样癌的一部分也可能表现出侵袭性病程。除手术外，传统的WDTC疗法包括放射性碘和甲状腺刺激激素抑制疗法，而手术是MTC的主要疗法。然而，根据上述标准疗法，一些患者被诊断出患有确定的局部晚期和远期疾病，甚至表现出进展。这些患者的治疗是一个多学科领域，在TC遗传学和分子发病机制方面有许多近期创新，并具有相关的治疗意义，特别是在MTC患者中，其一部分可能在家族综合症的情况下发展。重要的是，对于无法切除转移性TC的患者，全身细胞毒性化疗的反应率令人失望，而且毒性价格很高。但是，最近的随机临床试验已证明新型小分子多激酶抑制剂在TC中具有主要的抗肿瘤活性，尤其是RAI难治性WDTC和髓质TC，食品药品监督管理局批准了某些MKI。
近年来，人们已认识到MAPK和PI3k/Akt途径的分子改变在与TC细胞增殖，细胞迁移和凋亡抑制相关的基因表达中起着关键作用。在WDTC中，BRAFV600E构成关键突变，并具有侵略性的组织病理学特征和令人沮丧的临床结果。其他关键突变是在滤泡和差分化的TC中发现的H-，K-和N-RAS突变。和PTEN缺失，在滤泡性TC中也遇到。在MTC对应者中，大多数情况是偶发性的，而约25％则与多发性内分泌肿瘤2A或MEN2B相关。特别是，大多数散发形式的MTC患者在编码RET蛋白的基因中鉴定出了体细胞突变，而MEN2A或MEN2B的患者表现出具有紧密的基因型-表型关系的种系RET突变。在无RET突变的零星MTC中，通常会遇到RAS基因突变。最后，血管内皮生长因子和MET通路与MTC中的血管生成，侵袭和促进转移有关。迄今为止，许多MKI已用于晚期转移性TC，包括VEGFR1–3，RET，RAF和PDGFRβ，索拉非尼的MKI。RET，VEGFR和EGFR酪氨酸激酶Mvandetanib的MKI；VEGFRs1-3，FGFR1-4，PDGFRα，RET和KIT信号网络的MKI，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）；MET，VEGFR和RET的MKI，卡波替尼。然而，将这些结果转化为临床实践仍面临某些挑战，因为目前尚缺乏用于晚期转移性疾病的RR-WDTC和MTC的治疗参考标准，并且仅将这些MTT与安慰剂进行了比较。因此，在选择一种MKI药剂而不是另一种MKI药剂时，临床决策变得复杂。此外，针对RR-WDTC和MTC的MKI中的RCT根据标准指南报告了与治疗相关的毒性，因此构成了与MKI相关的毒性的完整资源。目前针对TC的MKI的系统评价和网络荟萃分析提供了关于晚期转移性TC的新型MKI疗法的抗肿瘤活性和毒性的所有可用随机证据的综合摘要和比较。
本研究是根据Cochrane指南进行系统评价和干预的荟萃分析及其对网络荟萃分析的扩展而设计和进行的。肿瘤基因检测网的目的是确定所有潜在的符合条件的RCT，以比较晚期转移性TC中的系统性MKI。开发了一种广泛的搜索算法，该算法使用MeSH术语和摘要中的文字词结合治疗干预和研究设计过滤器。有关治疗选择和研究设计的搜索策略和应用的过滤器。一直搜索到PubMed，Embase，SCOPUS，WebofScience和Cochrane对照试验中央登记册，直到2019年3月25日为止。还搜索了ClinicalTrials.gov网站，以查找可能合格的未发表试验。关键搜索词包括甲状腺癌，治疗方法和随机对照试验。肿瘤基因检测网纳入了将MKI与安慰剂或不同剂量的相同药物进行比较的RCT，报告了疾病控制率，客观缓解率，无进展生存期副作用发生率。其中两名作者独立进行重复研究，筛选了所有可能符合条件的标题和摘要，以及所有潜在相关试验的全文手稿，以最终确定资格。通过MT和KD之间的共识解决了分歧，或者与第三作者讨论了分歧。遵循了系统评价和荟萃分析报告的首选报告项目。在进行研究之前，尚未发表或注册用于该荟萃分析的研究方案。关于MKI的抗肿瘤活性的主要结果是疾病控制率，客观反应率和无进展生存期。次要结果是MKI的安全性，包括严重的副作用。DCR，ORR和SE的绝对值；提取PFS率为95％置信区间的危险比。还提取了有关肿瘤类型，研究规模和行业赞助的数据。两位作者重复提取了所有数据，并且独立提取。与研究选择一样，通过共识解决了数据提取中的不一致问题。
使用Cochrane偏倚风险工具，对所有纳入研究的偏倚风险进行了“建议评估，发展和评估等级”评估。给出了以下标准域的分数：每个域的随机序列生成，分配隐藏，参与者和人员盲目，结果评估盲目，结果数据的完整性。两位作者一式两份地独立评估了所有RCT。关于偏差评估风险的分歧已通过共识解决与第三审稿人讨论。肿瘤基因检测网采用常识性方法进行了网络荟萃分析。研究的终点包括RR-WDTC和MTC的DCR，ORR，PFS和严重的SE。通过对所有细胞频率加0.5，肿瘤基因检测网对细胞数为0的研究应用了连续性校正。肿瘤基因检测网通过研究方差τ，CochranQ和I2之间的差异来评估异质性。肿瘤基因检测网通过全局不一致测试评估了不一致，并实施了不一致模型，该模型中比较了直接和间接估算值以及CochranQ的设计间部分的计算分析。拟合了一致性和不一致性模型后，肿瘤基因检测网制作了网络森林图以评估每个RCT和每种处理的效果大小。但是，不能确定所有调查网络的一致性或异质性。因此，在研究中假设所有网络的一致性和缺乏异构性。
间隔森林地块用于综合效果评估。肿瘤基因检测网使用STATA中累积排名命令下的表面对疗法进行排名，以确定所研究疗法之间的优势。数据分别与RR-WDTC和MTC的竞争疗法的排名图和聚类排名图一起显示。肿瘤基因检测网对跨不同器官/系统的MKI严重SE档案的亚组进行了荟萃分析。肿瘤基因检测网使用随机效应模型来呈现研究特定的比值比。为了探究研究之间的异质性，使用了I2统计。当我2如果>0.50％，则统计异质性被认为是可观的。统计显着性水平设置为5％。肿瘤基因检测网在STATA软件包中使用了mvmeta应用程序。
肿瘤基因检测网最初在Clinicaltrials.gov上从所有数据库中筛选了1347个标题和摘要，并进行了548项其他临床试验，并确定了25个潜在合格的RCT报告。最后，总共有7个RCT报告了DCR，ORR PFS，并被纳入网络荟萃分析中。一些RCT的报告不止一份出版物，而两项RCT的结果仅可从Clinicaltrials.gov获得，即尚未发表。仅包括具有局部晚期转移性TC的患者。特别是，四个RCT包括RR-WDTC，三个包括MTC。总共招募了1934名独特患者；评估了四个不同的MKI。网络荟萃分析中的所有RCT都是行业赞助的。在七个包括在内的RCT中，随机序列生成中存在偏倚的高风险，分配隐瞒，对参与者和人员造成盲目，对结果评估盲目，不完整的结果数据，并且在所有研究中均未发现选择性报告。
四个RCT比较了RR-WDTC中三个不同MKI的DCR和PFS。网络荟萃分析发现，就DCR和PFS分析而言，与安慰剂相比，所有研究的MKI单一疗法均非常有效。分别显示了DCR和PFS所有比较的估计汇总效果。具体而言，索拉非尼在DCR为0.11时显示。对于300毫克Vandetanib，相应的合并评估为DCR_OR：0.26和PFS_HR：0.99；对于靶向药乐伐替尼（lenvatinib），DCR_OR分别为0.26和PFS_HR为0.99。对于所有纳入的研究，RR-WDTC的证据质量很高。四个RCT比较了RR-WDTC中三个不同MKI的严重SE。索拉非尼对严重SE的OR为0.30；凡德他尼300mgSE_OR为0.49；靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的SE_OR为0.96。对于MTC，对范德他尼300mg的总效应估计为SE_OR：1.20，vandetanib150mgSE_OR：1.07和SE_OR：0.41：卡博替尼与安慰剂相比为：0.22–0.75。在严重的SE中，肿瘤基因检测网对每个器官/系统进行了亚组荟萃分析。肿瘤基因检测网的研究结果表明，在RR-WDTC和MTC诊断中，MKISE谱存在差异，更常见于代谢/营养失调和胃肠道SE。在本荟萃分析中包含的五个已发布的RCT中，最新的WDTC和MTC的美国甲状腺协会共识指南中包括了四个RCT，而MTC的欧洲甲状腺协会指南中包括了两个RCT。但是，WDTC的ETA指南是从2008年开始的；因此，这些准则中未考虑RR-WDTC的MKI，并且仍在等待ETA建议。
在这里，肿瘤基因检测网介绍了可用的RCT的系统评价和网络荟萃分析，评估了MKI治疗晚期转移性TC的抗肿瘤活性和安全性。肿瘤基因检测网确定了七个随机对照试验，这些随机对照试验将1934名晚期转移性TC患者随机分为四种不同的MKI治疗。肿瘤基因检测网的结果表明，一系列MKI单一疗法优于安慰剂，包括RR-WDTC中的索拉非尼，vandetanib和靶向药乐伐替尼（lenvatinib），MTC中的vandetanib和cabozantinib。肿瘤基因检测网的发现表明，在研究的MKI中，对于靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在RR-WDTC中的抗肿瘤活性具有更高的疗效。此外，就每种药物的安全性而言，MKI表现出严重SE的广泛风险，并且跨不同器官/系统的治疗相关SE有所不同；因此，倾向于采用更具患者量身定制的方法，并具有指导临床医生治疗决策的预期毒性。尤其是，在RR-WDTC和MTC诊断中都出现严重的SE，表明有证据表明更普遍地涉及代谢/营养障碍和胃肠道SE。肿瘤基因检测网的研究结果还强调了需要进行进一步研究，以评估不同的MKI治疗的严重毒性及其对生活质量的影响。
在MTC中，对vandetanib进行的ZETA试验报告，安慰剂组的ORR高达45vs.8％，安慰剂组的PFS获益中位数为30.5vs.19.3个月％CI0.31-0.69。相反，在卡博替尼的EXAM试验中，参与者需要疾病进展的放射学证据才有资格。该研究报告安慰剂组的ORR为28vs.0％，并且安慰剂组的PFS延长为11.2vs.4.0个月，后者是最相关的临床终点。然而，迄今为止，尚无任何临床试验证明在晚期转移性TC中使用任何MKI可以使OS受益，尽管这很可能是由于所包括的RCT和数据的安慰剂组交叉率高所致不成熟。此外，MKI与多种毒性有关，这些毒性影响患者的生活质量。确定合适的时间和选择开始MKI治疗的药物代表了未来最重要的任务之一，例如，放射碘的难治性特征本身不足以确定WDTC患者是否是MKI治疗的良好候选者，并且当前可用的生物标记物，即甲状腺球蛋白和降钙素在治疗选择和监测治疗反应方面缺乏预测价值。MKI。另外，在WDTC中研究的MKIs的临床效果还没有与突变状态明确相关。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗的患者的BRAF或RAS突变。最后，由于许多尚未在RCT中进行测试的治疗方法，包括放射性碘再敏化，免疫疗法，特定分子靶标的新型抑制剂以及检查点因子，尚需确定疾病进展后治疗方案的确切顺序。
应仔细咨询适合MKI的患者这种特殊疗法的潜在风险和益处，因为这些药物与许多SE相关，包括疲劳，高血压，肝毒性，皮肤变化和许多胃肠道疾病。这些潜在的SE具有一定的可能性，会对生活质量产生负面影响，并且有必要降低剂量或中止治疗。然而，MKI与更严重的风险相关，包括血栓形成，出血，心力衰竭，肝毒性，胃肠道瘘管形成和肠穿孔。在目前的荟萃分析中，对于接受靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗的患者，对RR-WDTC进行严重SEs网络分析显示出较高的风险，而在MTC中，以300mg剂量的vandetanib与发生严重SE的风险较高相关。每个器官/系统的进一步分析表明，晚期转移性TC的MKISE谱变化很大，通常涉及代谢/营养失调和胃肠道SE。因此，不鼓励患有某些合并症的患者进行MKI治疗。活动或近期肠道疾病，包括近期胃肠道出血，憩室炎，炎性肠病，根据2015ATA指南的近期肠切除术。
这项研究有一些局限性。由于缺乏随机序列生成和分配隐藏的报告细节，大多数RCT尚存在偏见风险。由于分析中包含的RCT数量非常少，因此对不一致性以及异质性和发布偏倚的评估受到了限制。然而，少量的RCT可能会导致网络比较不精确，即95％的CI可能确实包括统计学上显着但与临床无关的影响。最后，肿瘤基因检测网的研究受到原始RCT中遇到的偏见或混杂因素的影响；因此，研究结果仅适用于符合这些试验条件的患者组。但是，肿瘤基因检测网这项研究的优势在于肿瘤基因检测网采用了综合搜索策略和敏感搜索算法，还从针对所有可用随机证据的未发表RCT中获取数据。肿瘤基因检测网纳入了分别报告RR-WDTC和MTC患者的DCR，ORR PFS的研究；从而确保直接性。此外，这些定义明确的TC人群和患者结果导致网络具有相当高的传递性。然而，对MKIs的RCT中报告的严重治疗相关SE的全面分析至关重要，因为它可能为治疗TC的临床医生提供参考。
肿瘤基因检测网的系统评价和网络荟萃分析对临床医生，研究人员和指导委员会具有重要意义。它提供了关于晚期转移性TC的MKI治疗的随机证据的全面概述，以及在RCT中未直接比较的治疗的最佳可能比较，旨在协助临床决策并指导进一步的研究。领域。如肿瘤基因检测网的网络分析所示，MKI的抗肿瘤活性结果和严重的毒性特征，以及跨不同器官/系统的毒性，都可能有助于治疗决策，也有助于实施MKI相关毒性监测策略。在个性化医学的时代，包括组织病理学和分子参数在内的经过验证的预测性生物标志物具有指导个体水平MKI治疗选择的潜力，因此是必要的。MKI治疗中遇到的毒性促使进一步研究，尤其是针对TC患者的生活质量方面，以实现抗肿瘤活性和毒性之间的平衡。 |
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