晚期肝细胞癌患者进行全身治疗 |
肝细胞癌是第六大最常见的恶性肿瘤，也是与癌症相关的死亡的第三大主要原因。影响肝癌发展的因素已经很成熟，包括慢性感染B型病毒性肝炎和C型病毒性丙型肝炎以及其他原因，例如酗酒，肥胖和糖尿病。在这些因素中，已知约80％的HCC病例与慢性HBV和HCV感染有关。对于诊断为早期HCC的患者，需要进行根治性治疗，包括手术切除或射频消融。然而，肝癌通常被诊断为不可切除的晚期，全身治疗是唯一的治疗选择。自2000年代后期以来，索拉非尼已被用作晚期HCC的标准一线治疗药物。鉴于HBV相关性HCC和HCV相关性HCC的预后不同，越来越多的证据表明索拉非尼对总体生存的影响取决于HCC的病毒病因。一些研究报告说，生存获益幅度是更大的慢性HCV感染比那些没有HCV。这些结果表明，考虑到整个人群的治疗效果，HBV相关HCC患者对索拉非尼的反应可能相对较低。
索拉非尼和最近被批准的药物来华替尼作为一线治疗药物，瑞戈非尼，卡波替尼，雷莫昔单抗和检查点抑制剂作为二线或后继药物是目前推荐用于晚期肝癌的药物。批准的靶向药物和已在随机对照试验中进行过功效测试的几种化合物具有相似的靶标分布，包括血管内皮生长因子或血小板衍生的生长因子途径。患者HBV和HCV已经表明在几个试验中的全身性治疗已测试了这些靶向药物的功效为晚期HCC迄今不同生存益处。基于这些观察，肿瘤基因检测网进行系统的文献综述和网络荟萃分析，以根据HCC患者的病毒状况评估分子靶向药物治疗晚期疾病的相对疗效，并提供临床上有用的决策信息。
肿瘤基因检测网从开始到2019年1月1日对文献进行了系统的检索。使用以下关键字检索PubMed，EMBASE和Cochrane对照试验中央登记册：不可切除的转移性肝细胞癌和随机对照试验请参见电子补充材料。文献检索仅限于无语言限制的人体试验。肿瘤基因检测网还筛选了美国临床肿瘤学会，欧洲医学肿瘤学会，美国肝病研究协会和欧洲肝病研究协会的会议摘要，以及相关参考资料，以发现其他合适的方法。学习。网络荟萃分析选择评估分子靶向药物在晚期或转移性肝癌患者中疗效的随机对照试验。选择符合以下详细标准的文章以最终纳入分析：可获得根据HCC病毒病因学获得的总体生存率信息；不包括局部疗法，例如放射疗法或经导管动脉化疗栓塞；没有针对靶向药物的剂量调整或中止研究；作为全文发表。两名独立审稿人选择并审阅了所有筛选的文章。以下信息是由其他两名评论者从每个选定的研究中提取的：试验的缩写；第一作者姓名；日志;出版年份；优势种族；干预和控制治疗；治疗范围；总患者数；HBV阳性和HCV阳性亚组中接受干预和对照治疗的患者人数。还收集有关研究患者的临床信息，包括中位年龄，性别，区域和肝癌病因。其他两位作者解决了提取数据中的任何不一致问题。此外，两名评价者使用Cochrane协作偏倚风险工具评估纳入研究的质量。
在肿瘤基因检测网的研究中，采用固定效果模型的网络荟萃分析被认为是适当的，其原因如下：纳入的研究是精心设计的随机对照试验，并且在重要方式上组成网络每个边缘的试验数量有限。使用贝叶斯框架中总体生存率的危险比和相应的95％置信区间进行网络荟萃分析。为治疗的相对效果设置了非信息性先验。自动生成四个不同的马尔可夫链，每个链产生5000个适应和20,000次迭代。计算该过程的输出，即报告为HR且总生存期为95％可信区间的各种治疗的相对效果。为了估算所有纳入方案的总体等级，肿瘤基因检测网计算每种治疗方法的累积等级曲线下的表面。SUCRA表示每种疗法的相对排名概率的总和，代表每种干预措施在其相对功效方面达到每种可能等级的可能性。SUCRA值的范围从0到1，在这种情况下，某些具有最高SUCRA值的治疗可以被认为是最好的。由于所有用于二线或后线治疗的试验均包括在索拉非尼上经历过疾病进展的患者，因此，分别分析了晚期HCC的一线和二线或后线治疗，以减少因肝癌引起的偏倚。分析非均质群体，并为临床领域提供实用信息。
通过初始数据库搜索共找到2824条记录。在删除467个重复结果之后，肿瘤基因检测网筛选2357条记录的标题和摘要。筛选资格后，总共筛选出2326项研究，并对31项潜在合格研究的全文进行了审查。因此，16项试验满足纳入标准包括在定量分析。该试验包括来自九个随机对照试验6095名患者在第一线设置来执行，并且来自七个试验3528名患者在第二行或后续行设置中。最后，一线试验中包括2771名HBV阳性HCC患者和1409例HCV阳性HCC，二线或以后试验中包括1327例HBV阳性HCC和903例HCV阳性HCC。显示所包括研究的基线特征。十六项试验包括17种治疗选择，其中包括目前推荐的所有用于晚期HCC的系统疗法，这些疗法在随机对照试验中证明了疗效。一线试验中进行的所有九项试验均使用索拉非尼作为干预剂或对照药，二线或以后试验中的所有七项试验均使用安慰剂作为对照。在九项一线试验中，主要是在亚洲进行的，而大多数二线或后一线治疗的试验中，大多数来自亚洲以外的患者。HBV和HCV亚组中被分配为干预和对照的患者比例与原始干预相对于对照的随机比例没有显着差异。由于可用于成对比较的试验数量稀少，因此无法评估发表偏倚。纳入试验的总体质量良好，提供偏差摘要的详细风险。在大多数纳入的研究中适当地报告了随机序列的产生和分配的隐蔽性。尽管一些试验的检测偏倚风险尚不清楚或很高，这是通过是否由独立的审阅者进行反应评估来评估的，但由于本研究的总体结果是荟萃分析的总体偏倚不太可能受到影响生存。在所有纳入的研究中均未发现损耗和报告偏倚。
一线设置的分析中包括九种治疗选择：索拉非尼，厄洛替尼加索拉非尼，雷米司他加索拉非尼，替加妥珠单抗加索拉非尼，利尼法尼，布瑞瓦尼，舒尼替尼，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和安慰剂。在HBV阳性子组中的治疗的相对功效示于和ESMS1A。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）被认为是HBV亚组患者的最佳治疗选择，因为它与sorafenib相比具有最低的HR，并且在包括的治疗中，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的SUCRA值最高为87％。比较者索拉非尼的SUCRA值为52％，在该亚人群中排名第六。揭示的在HCV阳性子组中的第一线治疗的相对有效性。同样，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）是HCV病因患者的最佳选择，因为它报告的HR比索拉非尼更有利，最高SUCRA值达85％。索拉非尼的SUCRA值为77％，表明它是HCV患者第二好的选择，因此索拉非尼在HCV亚组中的相对排名高于HBV亚组。
二线或后一线治疗的全身治疗包括八种治疗方案：聚乙二醇化精氨酸脱亚氨酶20，依维莫司，雷戈非尼，雷莫昔单抗，依维替尼，布瑞瓦尼，卡波替尼和安慰剂。在HBV阳性亚组中，雷戈非尼报告的HR优于安慰剂，被确定为最佳药物。雷戈非尼，依维莫司和卡博替尼是三种选择，它们的生存期均显着高于安慰剂。在进展或对索拉非尼不耐受后，替万替尼是HCV亚组中最好的药物。与安慰剂相比，它显示出最高的SUCRA值为81％，最低的HR。但是，HCV亚组中没有一种药物比安慰剂具有统计学上显着的生存获益，这可能是因为该亚组中的患者人数很少。
由于大多数HCC患者直到疾病进展到晚期才很少抱怨任何症状，因此有效的全身治疗被认为是晚期HCC治疗的重要方面。由于该疾病的分子异质性高，并且缺乏可以选择最有可能从全身治疗中获益的有效生物标志物，因此与索拉非尼相比，一些分子靶向疗法的随机试验未能显示出生存获益。最近，一些研究提供支持证据表明，HCV阳性可能是预测从索拉非尼更好的生存获益的有用标志物。基于此背景，肿瘤基因检测网认为患有HBV和HCV的晚期HCC患者将从具有相似分子靶标的全身靶向疗法中获得不同的生存获益。在此假设下，肿瘤基因检测网尝试根据病毒病因来评估治疗的相对疗效，并通过贝叶斯模拟基于排名统计分析每个亚组的最佳干预措施。这项荟萃分析表明，索拉非尼在HCV亚组中的相对排名高于HBV亚组，并根据病毒病因提供了作为一线和二线或后线治疗的每种治疗的排序顺序信息。
美国食品药品监督管理局最近根据III期REFLECT试验批准靶向药乐伐替尼（lenvatinib），该试验报告靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在晚期HCC一线治疗中总体生存率不逊于索拉非尼。尽管总体生存率未达到统计学显着性，但靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的总体缓解率高于索拉非尼。在肿瘤基因检测网的研究中，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在两个病毒亚组的治疗方案中均显示出最高的SUCRA值，尽管在这两个亚组中均未达到统计学显着性，但在HBV亚组中与索拉非尼相比的相对疗效比HCV亚组更为显着。索拉非尼治疗失败或不耐受后，瑞戈非尼目前被接受为标准疗法，因为RESORCE试验显示其与安慰剂相比有效。肿瘤基因检测网的结果表明，瑞戈非尼是HBV亚组二线或后线治疗的最佳选择，而在模拟中它可能是HCV亚组的第二佳选择。但是，被证明是HCV亚组中最好的药物的tivantinib用于少数人群，因此在解释该亚组的结果时需要谨慎。
HBV和HCV的慢性感染仍然是HCC的主要病因。在亚洲和非洲，大约60％的HCC可以解释为慢性HBV感染，而20％与HCV相关。相反，在欧洲，北美和日本则出现相反的趋势，大约60％的HCC与HCV有关，而20％与HBV相关。通常，与HBV相关的HCC往往具有较大的晚期肿瘤，且由年轻患者组成，而与HCV相关的HCC患者的肝功能相对较差，晚期肿瘤较少。这些不同的两种病毒相关类型的HCC的性质似乎诱导这两种疾病的不同的预后，特别是对于诊断患有晚期HCC。也有一些观察结果可以证明肝癌对索拉非尼有异质性。SHARP，索拉非尼亚太地区和SUN1170试验表明，根据病毒病因，索拉非尼在总体生存率方面存在明显差异，患者的生存期持续更长在所有三个试验中，HCV相关的HCC均高于HBV相关的HCC。类似地，最近有报道，索拉非尼的效力只限于HCV阳性患者。所有这些发现表明，对索拉非尼的反应可能有所不同，具体取决于晚期肝癌的病毒病因。
病毒病因反应不同的原因尚不清楚。临床前数据表明，索拉非尼具有抑制HCV的病毒复制的潜力，并因此能抑制连接于HCV相关HCC炎症状态。提示HCV核心蛋白通过与14-3-3蛋白相互作用来激活Raf-1激酶，而Raf-1激酶是索拉非尼的已知靶标。同样，HCV感染可能会打开细胞外信号调节激酶途径，即Raf-1的下游成分，进而促进HCC的癌变。其他建议是索拉非尼的antiportal高血压效果，以及索拉非尼通过多种分子途径对抗肿瘤和抗病毒免疫的影响。但是，迄今为止，尚无确切数据可以得出确切的机制来解释HCV相关HCC对索拉非尼有更好的反应。每种病毒病因对全身治疗的不同反应的具体机制应在以后的研究中阐明。
虽然两个界标试验相比索拉非尼晚期肝癌的安慰剂显示出相似的HR，在主要在欧洲进行的SHARP试验中，索拉非尼的绝对生存获益被认为更好。存在生存差异的潜在因素，例如索拉非尼亚太试验中有更多的患者比肝癌患者有肝外肿瘤，肝肿瘤病变数量更多，东部合作肿瘤小组表现状态较差。SHARP试用。但是，这种绝对生存差异提出了一个问题，即索拉非尼的疗效是否因种族不同而归因于进行这两项试验的主要地区不同而对晚期肝癌患者的种族差异。然而，一些后续分析得出结论，观察到的反应差异不是由于种族，而是由于进行每个试验的主要地区之间存在的病毒原因比例的差异。同样，在另一项回顾性研究中，在调整相关协变量之后，在同一机构接受索拉非尼治疗的亚洲和高加索患者具有相似的生存数据。这些结果表明，对索拉非尼的反应差异不取决于种族，而取决于HCC的病毒病因。
进行这项研究时，肿瘤基因检测网遇到了一些限制。首先，由于亚组数据分析的固有局限性，每个亚组的干预和控制之间患者分布和特征可能有些不平衡。尤其是，在缺乏有关HBV或HCV感染的抗病毒治疗，HCV的基因型以及诊断肝病毒感染与HCC发生之间的时间的详细信息的情况下，很难评估亚组的准确失衡。值得注意的是，在用于二线或后线治疗的HCV亚组中，每种药物都分配相对较少的患者，这意味着肿瘤基因检测网的分析不足以检测实际差异。其次，肿瘤基因检测网没有考虑HBV和HCV合并感染的亚组。然而，由于在这项荟萃分析所包括的试验中，只有极少数患者被报告患有HBV/HCV双重感染，因此肿瘤基因检测网仔细得出结论，该少数人群不会对肿瘤基因检测网的研究造成实质性偏见。第三，由于没有关于每个病毒亚组的不良事件报告，因此未分析每个亚组中所含药物的毒性概况。人们认为，由于HCV相关的HCC几乎总是伴随着肝硬化由于没有关于每个病毒亚组的不良事件报告，因此未分析每个亚组中所含药物的毒性概况。人们认为，由于HCV相关的HCC几乎总是伴随着肝硬化,由于没有关于每个病毒亚组的不良事件报告，因此未分析每个亚组中所含药物的毒性概况。人们认为，由于HCV相关的HCC几乎总是伴随着肝硬化，在这一亚组中靶向药物的毒性发生率可能比在HBV亚组中更高。实际上，索拉非尼亚太试验中的药物停药率显着低于SHARP试验，后者的HCV病因比例更高。尽管肿瘤基因检测网的研究有局限性，但作者认为肿瘤基因检测网的发现可以促进利用每个患者的病毒病因学状况进行临床决策的过程。肿瘤基因检测网建议，针对晚期肝癌的全身治疗的未来试验应根据病毒病因进行分层，并根据每种病因确保足够数量的患者，以检测被测药物的真正益处。
|
|
|
|
| 肿瘤基因检测网，致力于将基因检测前沿产品带给大家，通过网站、微信、快递等平台，建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁，省去医院、医生、医药销售代表等中间成本，以非常实惠的价格，享受非常前沿的技术，一起战胜癌症。 |
|
|
|
