早期肺癌诊断后戒烟对预后的影响 |
在世界范围内，肺癌是最常见的癌症诊断形式。在英国，其年发病率仅次于乳腺癌，仅次于乳腺癌，每年约诊断出39000例新癌症。在吸烟率很高的国家，大约90％的肺癌诊断与吸烟有关。吸烟的发生率增加与吸烟史的长短和强度成正比。与一生不吸烟者相比，一生吸烟者患肺癌的风险平均增加20倍。与过去的吸烟率密切相关，肺癌在男性中比女性更常见，并且80％的病例是在60岁以上的人群中诊断出来的。诊断前戒烟可降低罹患所有主要组织学类型肺癌的原发性肿瘤的风险；在小细胞和鳞状细胞肿瘤中观察到最大的减少。然而，在诊断出肿瘤后戒烟是否可以提高生存率还不清楚。烟草烟雾中的毒素导致肺癌的生物学机制很复杂，但仍未完全了解，但是烟草烟雾中的致癌物不仅可以充当遗传诱因，而且可以促进疾病的发展。除了潜在地降低与癌症相关的发病率和死亡率的风险外，在诊断时戒烟还可以降低总体死亡率，因为戒烟可以降低其他疾病的死亡率。
肺癌的预后很差；约有7％的患者可以存活5年，并且大多数患者从诊断中得到姑息治疗。戒烟的困难和不适可能意味着许多患有晚期疾病的患者选择继续吸烟。但是，约有20％的患者出现的时间足够早，可以接受治愈性治疗并且预后相对较好。随着治疗和筛查的改善以及人口老龄化，这一组患者可能会增长。英国癌症改革策略已呼吁改善癌症幸存者的服务和支持，诊断后针对肺癌患者的戒烟干预措施可能是其中的一部分。这种干预措施应基于有力的证据，证明戒烟实际上可以改善结局。肿瘤基因检测网系统地回顾了文献，总结了确诊原发性肺肿瘤后戒烟对预后的影响的证据。
肿瘤基因检测网搜索了肺癌患者的随机对照试验或纵向观察性研究，无论其组织学或呈报阶段如何，均测量了确诊后戒烟对所有原因死亡，癌症特定死亡率，第二原发发生风险的影响肿瘤或复发。肿瘤基因检测网搜索了CINAHL，Embase，Medline，WebofScience和CENTRAL到2008年12月，使用了在信息专家的支持下开发的搜索策略包括爆炸性的术语，以及与吸烟和肺癌有关的文字。由于从搜索中识别出大量研究，因此肿瘤基因检测网在返回大量研究的数据库中分别使用两种类型的过滤器进行研究设计。首先，肿瘤基因检测网使用特定于数据库的过滤器过滤了Medline和WebofScience中随机对照试验的搜索结果。其次，肿瘤基因检测网通过使用“预后特异性”数据库专用过滤器，分别在Embase和Medline中过滤了纵向观察研究的检索结果，并在WebofScience中使用了与研究设计相关的文字来过滤检索结果。所有搜索都合并到参考管理器数据库中，并且删除了重复项。肿瘤基因检测网还搜索了纳入研究的参考清单。所有搜索都合并到参考管理器数据库中，并且删除了重复项。肿瘤基因检测网还搜索了纳入研究的参考清单。所有搜索都合并到参考管理器数据库中，并且删除了重复项。肿瘤基因检测网还搜索了纳入研究的参考清单。
两名独立的审阅者阅读标题，摘要和全文，并应用了纳入标准。两名审稿人从包括的全文中独立提取数据。对于每项研究，肿瘤基因检测网都提取了研究人群的基线特征的数据，这些数据可能会混淆吸烟与结果之间的联系。肿瘤基因检测网还提取了持续吸烟者的数量，戒烟者的数量以及随访时间。肿瘤基因检测网以95％的置信区间提取生存结局作为危险比。如果未提供这些信息，肿瘤基因检测网将按照Parmar描述的方法从Kaplan-Meier曲线，P值或生存百分比中提取它们。如果数据没有以可用形式提供，肿瘤基因检测网联系了作者。在一些研究中，观察到的风险表示为通过泊松回归模型与一般人群数据计算得出的预期风险的比例。在这些情况下，肿瘤基因检测网通过间接比较计算了危险比。肿瘤基因检测网在Stata中使用随机效应反方差模型组合了提取的危险比。肿瘤基因检测网分别比较了非小细胞肺癌和小细胞肺癌中每个结局的调整后和未调整后的估计值，并使用I2检验测试了统计异质性。用英语以外的其他语言翻译了论文。
肿瘤基因检测网在Altman提出的评估预后研究的框架的基础上评估了研究质量。对于纳入标准的明确性，控制合并症，控制吸烟数据的方法，明确吸烟类别的定义以及随访的时间有两个要点。假设评价的结果反映了戒烟与所有原因致死风险之间的因果关系，肿瘤基因检测网通过为假设的100名65岁的早期肺癌患者建立生命表来进一步调查数据，以估计有多少人死亡通过在五年内在非小细胞肺癌和小细胞肺癌人群中戒烟可以预防这种情况。肿瘤基因检测网应用了本次回顾研究中估计的持续吸烟的平均死亡风险，该研究报告了生存曲线，以估计五年后存活的患者人数。肿瘤基因检测网通过应用连续吸烟者的死亡率乘以本评价中提出的所有原因死亡率的多变量危险比的倒数，来估计诊断出的戒烟者五年生存率。
戒烟患者生存率改善的一种可能解释可能是减少了心肺原因的死亡率，因为这些疾病导致的死亡风险在戒烟后会降低。因此，肿瘤基因检测网通过使用上述生命表来估算普通人群中因戒烟而预防的心肺死亡人数，从而估计了心血管疾病和呼吸道疾病的预期贡献。根据国家统计局的数据，肿瘤基因检测网估算了65-69岁的普通人群因心肺原因而导致的死亡风险。肿瘤基因检测网假设该死亡率大约是非吸烟人群的死亡率，因为该年龄组中约有12％吸烟。肿瘤基因检测网将这一比率乘以终身吸烟者心肺原因死亡的相对风险，以估算65岁吸烟的普通人群在五年内因心肺原因死亡的人数。然后，肿瘤基因检测网应用了停止戒烟所带来的风险降低，以估计可以预防的死亡人数，并将其与非小细胞肺癌和小细胞肺癌人群中可以预防的死亡人数进行比较，如本综述所述。
肿瘤基因检测网没有发现任何随机对照试验来测试戒烟对肺癌预后的影响。此外，在所有确定的研究中，只有21个患者中有早期肺癌，因此结果反映了戒烟仅对早期肺癌而不是对晚期疾病的可能影响。肿瘤基因检测网获得了268篇论文的全文文章，其中包括10项独立的队列研究。小部分的检索研究比较了继续吸烟的参与者和诊断前后左右戒烟的参与者产生感兴趣结局的风险。其中，有五项研究估计了持续吸烟对所有原因死亡率的影响，四项研究着眼于第二原发性疾病的发展，两项研究着眼于原发肿瘤的复发。没有研究报告持续吸烟对癌症特定死亡率的影响。在八项报告有性别的研究中，大多数参与者是男性，比例从55％到86％不等。所有研究都报告了疾病的阶段。九项研究使用了一个样本患者，其中超过75％的患者处于潜在可治愈的早期阶段，即1-3a期非小细胞肺癌或有限期小细胞肺癌。只有一项研究报告了肿瘤分级。
总体而言，研究质量得分在5到9分之间，最高为11分。大多数研究根据自我报告对吸烟的暴露进行回顾性测量，吸烟状态的定义通常不清楚。由于缺乏对合并症的充分控制，质量分数也丢失了。在5项研究对患者的吸烟状况进行了随访，随访时间为六个月或更长时间，但在4项研究，仅在诊断或治疗时对吸烟进行了测量，其中一项未定义随访研究。两项研究将戒烟定义为从开始治疗起六个月内到持续最长的随访，和一项研究将戒烟定义为治疗期间和治疗后的持续戒断。其余研究没有给出戒烟的定义。在三个研究中例患者纳入分析，如果他们免费存活2年病，一项研究只包括谁曾无病三年。
四个研究报告续吸烟和所有原因的死亡率之间的关联的估计值，一项研究报告与第二原发肿瘤的发生的关联，并与复发非小细胞肺癌的一项研究。估计值来自样本，其中至少80％的患者被诊断出患有1-3a期肿瘤。未经调整的估计数表明，与戒烟相比，继续吸烟与所有原因致死风险增加有关，尽管这并不重要。四项研究中的一项报告了基线预后指标与吸烟状况之间的关联，并且在分布方面无显着差异，这表明混杂因素有限。但是，对主要预后变量的调整导致持续吸烟者全因死亡率的风险几乎增加了三倍。调整后肿瘤基因检测网发现第二原发发生率没有显着增加；然而，一项研究报告说，持续吸烟者的复发风险几乎增加了两倍。
调整前后，小细胞肺癌持续吸烟者的所有原因死亡率均显着增加，调整加强了这种关联。估计值来自至少有79％的患者被诊断出患有有限期疾病的人群，一项研究表明，只有29％的患者患有有限期疾病。肿瘤基因检测网发现未调整分数之间没有异质性，尽管在演讲时的人群之间存在显着差异。未经调整的估计表明，发生第二原发肿瘤的风险增加了86％，在将继续吸烟者的风险调整为诊断出戒烟者后增加了四倍后，风险得到了加强，尽管置信区间为宽。一项研究报告了未经调整的持续吸烟与复发之间的相关性的估计值具有统计学意义。这项研究的基线特征是由吸烟组呈现的，并且与继续吸烟组中女性比例显着不同，分布均匀。
生命表分析基于65岁吸烟者的理论队列，这些人群被诊断患有早期非小细胞肺癌或有限期小细胞肺癌。假设戒烟与所有原因死亡率之间存在因果关系，对于非小细胞肺癌，连续吸烟者的五年生存率估计为33％，戒烟者为70％，持续吸烟者的五年生存率分别为29％和63％。肺癌。在基于普通人群数据的生命表分析中，吸烟者心肺死亡的五年生存率估计为吸烟者93％，戒烟者95％。
肿瘤基因检测网回顾了10项观察性研究，所有这些研究均显示出一些证据，与那些当时停止吸烟的人相比，诊断出早期肺癌后继续吸烟的人与复发，第二原发肿瘤或所有引起死亡的风险更高时间。尽管未经调整的估计表明继续吸烟的相关风险增加幅度很小，约为20％，但经调整的估计值表明，持续吸烟导致死亡的风险增加了一倍以上。在早期非小细胞肺癌和有限期小细胞肺癌中，肿瘤基因检测网发现持续吸烟与原发肿瘤复发之间存在显着关联。在有限期的小细胞肺癌中肿瘤基因检测网还发现了第二原发肿瘤发生率显着升高的证据。这些升高的风险在诊断后的七年内显而易见。在寿命表模型中，假设这些观察是因果关系引起的，肿瘤基因检测网估计戒烟的好处是可观的。所有死亡率的益处似乎主要归因于癌症进展的减少而不是预防心肺疾病，但是没有研究报告癌症特异性死亡率可以证实这一点。
这项研究的重要优势是详尽搜索相关研究。10项研究中有5项表面上是关于其他可能的预后变量与结局的关系，但碰巧提供了吸烟状况的数据，认为是这些关系的潜在混杂因素。这样的策略减轻了对发布偏见的担忧，因为发布的决定与吸烟状况和癌症结局的发现无关。肿瘤基因检测网进行了这项综述，以寻找证据表明戒烟可以改善肺癌患者的预后，但是在缺乏随机对照试验数据的情况下，无法做出因果推断。这是该研究的最重要限制。同样，只有一项研究报告了主要表现为晚期疾病的患者样本中戒烟与预后的相关性，因此这些发现提示戒烟有益于仅适用于患有早期疾病的患者。
对观察性研究进行系统评价的一个主要挑战是不受控制的混淆的可能性。10项纳入研究中的4项提供了有关按退出状态划分的潜在混杂因素基线分布的数据。两项研究发现基线因素分布不均;在两项研究中，戒烟人群中男性患者比例较高，而一项研究中有更多癌症史患者。如果一般而言，潜在的混淆变量与戒烟状态无关，则研究中未调整与调整后危险比的比率应随机分配为大约1。对于那些呈现出未经调整和调整后的危险比的研究，这些比率低于1，多变量分析显示出增强的作用。这表明，有不利预后因素的吸烟者最有可能戒烟，因此未经调整的估计值低估了戒烟的好处。肿瘤基因检测网根据提出的标准评估了质量，肿瘤基因检测网发现研究质量中等，占总得分的44％至67％。戒烟的定义通常很差，在10项研究中，只有5项是根据诊断后六个月或更长时间记录的吸烟状况将患者划分为吸烟类别。在这个领域的未来研究需要使用公认的标准来测量戒烟。
以前没有发表过系统的综述，没有评估过戒烟对肺癌诊断后预后的影响。但是，已经对其他癌症进行了研究。对观察性研究的系统评价表明，膀胱癌术后戒烟是有益的，但由于纳入研究的混杂性和方法学问题，无法得出确切结论。观察性研究还表明，头颈癌患者戒烟与疾病进展和死亡率降低的风险之间存在关联，但是缺乏系统的综述和荟萃分析意味着这种关联的强度尚不确定。肿瘤基因检测网的审查还收集了有关诊断后戒烟率的数据。文献中关于诊断后继续吸烟的肺癌患者比例的报道相互矛盾，估计范围为13％至60％。报告率的差异可能是由于研究人群的临床特征，治疗过程以及戒烟方法的不同所致。在本评价所包括的研究中，目前被诊断为继续吸烟的吸烟者比例为6％至83％。这种异质性的原因可能是某些研究回顾性地收集了吸烟状况数据，没有研究使用生化确认，并且某些研究仅在诊断或治疗时测量了吸烟状况的变化，而没有进行后续测量。这可能混合了真实的暴露状态，这可能低估了戒烟的益处，因为戒烟者更有可能复发。
假设戒烟与所有原因致死风险之间的关系代表因果关系，而不是由于偏见或混淆所致，则至少存在两种可能的解释。首先，戒烟可以减少由于其他与吸烟有关的原因而导致的死亡风险。其次，戒烟可能会降低疾病进展和死亡的风险。生命表模型显示，一般人群中因戒烟可导致的心肺死亡的减少绝对值将使五年生存率绝对值增加2％，而在诊断出早期非小细胞肺癌和分期受限后戒烟小细胞肺癌使五年生存率分别提高了37％和34％。该练习基于可能低估戒烟可能带来的死亡率收益的假设。对于65-69岁的普通人群，心肺死亡率的基线估计是基于以下假设：该人群为非吸烟者；但是，尽管吸烟率仅约12％，但许多人将是前吸烟者，其基线风险要比完全不吸烟的人群高，这会高估心肺原因的减少。另一方面，肺癌患者中已有的心肺疾病患病率较高，这意味着在普通人群中观察到的绝对死亡率增加可能低于肺癌患者。两种假设似乎都不足够准确，无法挑战表明戒烟的主要益处的癌症特定风险的降低所带来的数据，前提是本次审查中发现的降低的风险是由戒烟引起的。
已知冠心病患者戒烟后心血管相关疾病和死亡的风险降低，在头三年中显着降低，但是降低戒烟后患肺癌的风险通常需要更长的时间。这项审查发现有证据表明，在诊断出肺癌之后，第二次原发或复发的风险降低与7年内戒烟有关，这表明即使在此阶段，戒烟也可以改善预后。烟草烟雾的成分是否会影响肺癌的进展目前尚不清楚，尽管最近的评论表明，烟草衍生的致癌物可能会诱导细胞病变，从而导致疾病进展。另一种可能性是尼古丁可能在血管生成中起作用，因此促进了肿瘤的生长。肿瘤基因检测网的审查结果支持继续吸烟会影响肺肿瘤行为的假说。确定香烟烟雾在癌症进展中的作用不仅将为实施戒烟干预措施提供必要的证据，而且还可能有助于确定治疗靶向的细胞机制。
英国的癌症改革战略强调需要对癌症幸存者进行康复治疗，以降低疾病进展的风险并改善生活质量。这些数据提供了一个强有力的案例，说明无法戒烟的早期肺癌患者的戒烟治疗可能在二级预防中起重要作用。此类计划应基于以下证据：戒烟与改善结局有因果关系，并且该人群中的戒烟干预措施具有成本效益。这篇综述提供了足够的证据来支持一项随机试验来研究这些问题。
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