新鲜与选择性冷冻胚胎的移植 |
玻璃化方案的改进使所有胚胎可以选择性冷冻，然后在随后的循环中转移，也称为选择性冷冻胚胎转移，“全部冻结”，延期ET或循环分割。最初，这种策略是针对高反应者的，因为这些个体处于发展卵巢过度刺激综合征的高风险中。1999年发表了第一个比较冷冻和新鲜ET的随机对照试验，以评估eFET在有OHSS风险的患者中的安全性和有效性。由于该研究于1999年发表，因此应仔细评估有关临床结局的结果，并且在过去几年中FET周期的结局已大大改善。后来，有人假设控制性卵巢刺激会导致子宫内膜产生不良影响，破坏成功的胚胎-子宫内膜相互作用。因此，建议进行eFET不仅可以降低发生OHSS的风险，而且可以改善IVF治疗的生殖结果。这样，根据最初的试验，建议对一般IVF/ICSI人群使用eFET，因为根据首次荟萃分析，该策略优于新鲜ET，两者在减少OHSS的发生率和改善生殖结果方面。尽管上述荟萃分析报告了较高的临床；和正在进行的妊娠率有利于eFET，纳入的研究均未报道活产率。重要的是，荟萃分析仅包括评估633例患者的三个RCT，其中一项纳入研究已从文献中撤回。由于荟萃分析发表后方法上的缺陷。
上述发现的生物学上合理的假设与在COS结束时达到的超生理激素水平有关，激素水平引起子宫内膜的发展，导致植入时子宫内膜“异相”。此外，即使在子宫内膜处于“同相期”，使用COS达到的类固醇水平升高也可能对子宫内膜的接受性产生不利影响，执行新鲜的ET，从而降低了植入率。具体而言，晚期卵泡孕酮水平的升高被认为对成功植入不利。然而，由COS引起的超生理性类固醇水平的可能的不利影响在COS后的周期中消失，从而可以成功地进行冻融胚胎的转移。尽管上述证据有限，但一些生育诊所对eFET采用宽松的方法，增加了其整体使用率。同时，在特定IVF/ICSI人群中，例如多囊卵巢综合征患者中，比较新鲜的ET和eFET时，新的RCT报告在生殖结局方面的混合结果。女性排卵期，没有PCOS的女性，以及接受植入前非整倍性基因检测的患者。在最近的一项包括4项RCT和1892例患者的Cochrane荟萃分析中，中等质量的证据表明累积LBR的差异无统计学意义为1.09，将eFET与新鲜ET进行比较。但是，在进行这项荟萃分析时，只有两项试验报告了OHSS发生率和妊娠并发症，导致模棱两可的结果，因为eFET与OHSS发生率降低有关，但是复合结果增加，称为“妊娠并发症”。自Cochrane综述发表以来，总共发布了另外五种RCT。此外，先前试验中有关产科和围产期结局的其他数据已经发表，这些数据共同支持荟萃分析获得更优质证据的潜力。值得注意的是，先前的荟萃分析比较新鲜ET和EFET之间的产科和围产期结局是基于观察性研究，使它们容易出现偏差。当前的系统评价和荟萃分析基于RCT，旨在提供有关eFET对IVF/ICSI周期生殖结果的影响的最新信息。
在研究馆员的支持下，使用PubMed/MEDLINE和EMBASE进行了系统的文献检索，以鉴定2016年1月1日至2018年3月22日发布的有关eFET策略的所有相关RCT，即从2002年1月1日起更新文献检索。最新的Cochrane评论包括所有RCT。此外，对相关研究的参考文献清单进行仔细审查，以查找文献检索未涵盖的任何其他研究，并联系作者以获取未发表的数据。文献检索结合了以英语发表的文献中与eFET相关的术语和描述符。重复项被删除，所有引文随后由两位作者进行标题和摘要的筛选。通过讨论解决了任何差异，如果需要，可以在高级作者的帮助下达成共识。仅以摘要形式发表的试验，半随机试验以及在其发表后从文献中撤回的研究均被排除在前。接下来，获得符合条件的RCT的全文，以评估研究的资格，然后按照Cochrane手册第5.1版中的说明，按照偏倚评估的风险提取数据。对于以下列出的每个结局，总结从所有研究中提取的数据。主要结局指标是每位女性随机分组的LBR。次要结局指标是累积LBR和植入率，流产，OHSS，异位妊娠，早产，妊娠高血压，先兆子痫，出生体重和先天性异常。仅有很小的变化，结果定义遵循了国际委员会监测辅助生殖技术/世界卫生组织的词汇表。LBR定义为每名妇女随机分娩的分娩数与至少一活产的比率。两名独立审稿人引用了建议评估，发展和评估等级来评估每种结果的证据质量。
所有分析均基于意向性治疗进行，并定义为分母中包括所有随机参与者，但失踪患者除外。累积LBR是通过计算每位随机患者从刺激周期获得的所有胚胎转移后的活产率计算得出的。汇总与二分结果相关的数据，以确定具有相应95％CI的RR。使用逆方差模型合并来自连续结果的数据，并计算各组之间的平均差异以确定效应大小。肿瘤基因检测网使用Mantel–Haenszel模型合并纳入研究的结果数据，并应用了随机效应模型。使用I平方统计量评估异质性，并在漏斗图中评估发布偏倚。通过漏斗图不对称对结果进行敏感性分析，以评估研究对结果的影响。最后，进行子分析以评估eFET对不同患者亚组LBR的影响：将卵巢反应，分层PCOS患者和卵母细胞≥15的高反应性患者分层，将其与非PCOS/正常反应者进行比较，即<15个取回的卵母细胞；冷冻保存方法；胚胎选择；胚胎发育阶段，以及在FET周期中对黄体期支持的不同干预措施，即阴道/口服孕酮，im孕酮和自然周期FET方案。统计学显着性设定为P<0.05。肿瘤基因检测网使用ReviewManager进行统计分析。
文献检索检索到502条引用文献，其中有19条在筛选标题和摘要后符合进一步考虑的条件。其中，有7条被排除在外，因为它们只能作为摘要使用。两次重复。一项研究不是有效的RCT，因为根据COS期间获得的成熟卵泡的数量将患者接受新鲜的ET或eFET治疗。一项研究对PGT-A进行了随机研究，而另一项研究并非真正的RCT，作者也通过信件证实这一结论。Cochrane评论中增加了三个未出现在最新文献检索中的RCT，最后，由于系统筛选2018年6月对新研究进行的最终筛选，在完成系统文献检索后又添加了一项研究。总体而言，有11项研究符合肿瘤基因检测网的纳入标准，其中包括5379例随机分配至eFET或新鲜ET的女性的数据。在这些研究中，有九项研究报告LBR，而两项研究是对先前发表的三项RCT进行事后分析，在评估初始生殖数据后在随后的出版物中报告了产科结局。
关于PCOS/高反应患者的卵巢反应的亚组分析表明，eFET增加LBR的RR为1.16。证据质量低。然而，在非PCOS/正常应答者中，考虑使用LBR的组之间无显着差异。在卵裂期ET，LBRs无差异。相比之下，当转移囊胚时，eFET与新鲜ET相比LBR增加。证据质量非常低。肿瘤基因检测网还考虑eFET周期中孕激素给药的不同途径进行亚分析。观察到在LBR利于EFET组增加对谁收到IM孕酮例如在EFET循环。阴道孕酮治疗时，eFET组和新鲜ET组之间没有差异和口服孕激素在eFET周期中给药。
胚胎冷冻保存的方法不影响接受eFET的患者的LBR。三项研究使用慢速冷冻方法，六项研究使用玻璃化。没有PGT-A的患者的亚组分析显示，两组之间在LBR方面无显着差异。在患有PGT-A的患者中，eFET增加了LBR，RR为1.55。
包括2674名随机患者在内的5项研究提供12个月随访后累积LBR的信息。这些研究要么直接报告了累积的LBR，要么通过与作者的联系获得更多信息。eFET和新鲜ET组之间的累积LBR基于女性人数没有显着差异。包括3377名患者的五项研究提供了植入率的数据。eFET组和新鲜ET组之间的植入率没有差异；但是，异质性很大。包括5183名患者在内的八项研究评估流产率。在生化妊娠中，eFET和新鲜ET周期之间的流产率没有差异，但是异质性很大。
这项分析包括7项研究，其中包括5111例患者。eFET组的中度/重度OHSS总体风险明显低于新鲜ET组中，尽管异质性很大。这项荟萃分析汇总了包括4572名患者的四项研究。总体而言，eFET和新鲜ET周期之间的异位妊娠率没有差异。分析包括4727名患者在内的四项研究。eFET和新鲜的ET周期导致的妊娠中，早产的总体风险没有显着差异。此分析使用了三项研究，包括4447例患者。总体而言，eFET和新鲜的ET周期导致的妊娠中发生妊娠高血压的风险没有差异。该分析汇总三项研究，包括4447例患者。由eFET引起的妊娠中先兆子痫的风险高于新鲜ET。分析了包括4706名患者在内的四项研究。总体而言，未注意到因涉及eFET和新鲜ET周期分娩而导致的新生儿平均出生体重差异。该分析仅汇总了两项研究，包括3665名患者。总体而言，eFET和新鲜的ET策略导致的后代先天异常发生率没有差异。敏感性分析仅对有关平均出生体重的合并效应量产生重大影响。
低质量的证据表明，在接受IVF/ICSI的总体人群中，优先使用eFET而不是新鲜的ET可以增加LBRs。但是，将第6天的胚泡期eFETPGT-A周期与新鲜ET进行了比较，低质量的证据表明，在整体上，使用eFET优先于新鲜ET的LFET在LBR中没有差异接受IVF/ICSI的人口。GRADE的证据质量较低，主要是由于研究间存在大量异质性，这可能是由于研究人群的差异以及在FET周期中使用不同类型的黄体期支持物所致。同样，研究PCOS/高反应者和正常反应者的亚组分析表明，仅在PCOS/高反应者组中，eFET与新鲜ET的LBR显着相关。相反，在正常应答者组中未观察到效果。然而，只有在冻融的ET周期中立即给予孕酮时，才能观察到eFET在LBRs方面的优势。最后，在整个IVF/ICSI人群中，eFET和新鲜ET组之间的累积LBR值没有显着差异。
肿瘤基因检测网的发现部分证实了最近一次Cochrane评价的结果，得出的结论是eFET和新鲜ET之间的累积LBR不变。尽管肿瘤基因检测网的研究表明eFET在整个IVF/ICSI人群中对LBR的优越性，但亚组分析显示，仅在反应过度的患者中，这种作用仅在高反应者中保持周期，以及经历PGT-A的夫妇。在正常反应者中，甚至在口服或阴道黄体酮在FET周期中用于支持黄体期的高反应者中，上述有利于eFET的合并效应大小都不明显。此外，在不使用PGT-A进行IVF/ICSI的夫妇中，eFET与新鲜ET一样有效。综上所述，本研究纳入的患者比上述Cochrane评论的患者高出近三倍，比较两种不同策略在ART中的累积结局时要考虑的另一个重要结局是怀孕时间活产时间。然而，本系统综述和荟萃分析中仅包括一项研究解决了TTP问题。在他们的研究中，随机化12个月后的临床结局事后分析表明，与新鲜ET相比，接受eFET的患者的TTP中位数有所增加。
早期的IVF/ICSI研究表明，带有外源促性腺激素的COS可能会对子宫内膜的接受性产生负面影响。因此，在子宫内膜进展超过3天的女性中进行的ET几乎没有怀孕。以前，已在刺激周期中观察到晚期卵泡基质和腺体孕酮受体的过表达以及雌激素受体的下调。总体而言，与自然周期相比，受刺激的周期中与植入相关的200多个基因过表达或过表达。这些观察结果主要来自于涉及高反应性患者的研究；或排卵触发当天具有超生理性孕酮水平的患者。但是，需要确定这些发现对接受IVF/ICSI的妇女总体的普遍性。实际上，在触发日孕酮水平升高的患者中，只有一项RCT将eFET与新鲜ET进行比较。在这项研究中，孕酮截止水平为1.8ng/mL，eFET和新鲜ET组之间的LBR差异无统计学意义。这些发现与最近发表的综述和一项大型前瞻性观察研究，结论是根据卵泡晚期孕酮水平的升高，没有足够的证据推荐eFET。此外，目前尚无用于比较卵巢反应不良患者中新鲜ET和FET的RCT。现有的一些观测研究的结果是模棱两可的。虽然一些报告表明POR患者在持续妊娠率和LBRs方面没有从eFET中受益，但其他出版物指出在POR中使用eFET可以提高植入率和妊娠率。
本荟萃分析的一个有趣发现是，仅当使用孕酮支持FET周期时才观察到LBR支持eFET的差异。相反，当在FET周期中使用阴道黄体酮支持黄体期时，LBR并无差异。仅使用阴道孕酮在FET周期中达到的循环血清孕激素水平不足，可以解释这一新发现。但是，结果的差异可能与偏倚有关，因为使用im孕酮的研究主要在对卵巢刺激反应过度的患者或接受PGT-A的患者中进行。毫无疑问，在FET周期中黄体酮支持黄体期的给药途径值得进一步研究。关于在PGT-A周期中使用eFET，只有1个RCT在对总括约肌活检进行基因筛查后随机分配到eFET或新鲜ET的179名妇女中评估了这个问题。作者发现，eFET组的LBR比新鲜的ET组更高。然而，在调整女性年龄和两个中期卵母细胞的数量之后，LBRs并没有显着差异。值得注意的是，新鲜ET组的患者在第5天进行了胚胎活检，并在第6天进行ET。它仍然模棱两可是否新鲜ET较差生殖结果在这项研究是由胚胎的子宫内膜不同步造成先前研究的建议。
与新鲜的ET相比，低质量的证据更倾向于eFET来降低OHSS。尽管异质性很大，但是执行敏感性分析时，合并效应的大小并没有受到影响。除一项研究外，在所有研究中，hCG均被用于两臂触发。在正常反应患者中，接受eFET或新鲜ET的女性的OHSS率没有差异。尽管OHSS率异常高，但有趣的是，在唯一使用GnRH激动剂触发最终卵泡成熟，随后进行改良的黄体期支持的RCT中，eFET和新鲜ET之间的OHSS率在统计学上没有差异。此外，在迄今为止最大的RCT的按方案分析中，新鲜ET组和eFET组之间的OHSS风险没有显着更高，因为患者被认为是高风险出于安全原因，无论随机化如何，OHSS的数量都重新安排为eFET策略。总的来说，目前的证据表明，就降低正常应答者和高应答者接受hCG触发的患者的OHSS风险而言，eFET方法优于新鲜的ET。然而，尚不清楚在GnRH激动剂，改良的黄体期支持和新鲜的ET触发的患者中OHSS是否降低。
中等质量的证据表明，使用eFET的先兆子痫风险要比新鲜ET高。肿瘤基因检测网的发现与观测研究和最近的荟萃分析。子痫前期风险增加的可能解释与在人工FET周期中使用雌激素进行子宫内膜启动有关。值得注意的是，发现在自然周期中进行eFET时新鲜ET和eFET在先兆子痫或高血压疾病中无差异。其中大多数FET周期均在戊酸雌二醇引发后进行。在这项研究中，作者还报告说，eFET周期出生的婴儿的平均出生体重要比新鲜ET周期的婴儿的平均出生体重高，从而证实了先前的流行病学研究。有趣的是，在自然周期中进行大多数FET周期，单胎妊娠的平均出生体重没有发现任何显着差异。在本分析中，eFET和新鲜周期组之间的平均出生体重没有显着差异。在分析FET和新鲜ET之间的结局时，使用子宫内膜灌注来准备FET似乎是一个关键问题。实际上，肿瘤基因检测网的敏感性分析表明，平均出生体重的合并效应量受移除的影响。该结果是导致漏斗图中与该结果度量有关的不对称的原因。
关于异位妊娠，早产和先天性异常的发生率，肿瘤基因检测网的研究显示新鲜的ET和eFET之间没有差异。在这方面，肿瘤基因检测网的结果与那些以前的荟萃分析的不同，其中报告早产，低出生体重和小胎龄的新鲜ET一个显著较高的风险相比EFET，以及与新鲜ET相比，FET的较大胎龄和较高的出生体重的风险较高。尽管作者进行了广泛的文献综述和调整后的分析，因此不能排除明显的偏差，因为其中包括的大多数研究都是观察性的。此外，研究的设计使得很难根据所应用的冷冻保存方法，胚胎发育，FET的子宫内膜灌注以及孕激素给药途径进行组比较。
根据PRISMA声明进行系统的综述和荟萃分析，从而确保了较高的方法学质量。患者总数超过5000，加上预定义的子分析可以评估统计异质性。但是，肿瘤基因检测网不能排除亚组分析中的合并效应估计值因亚组的性质和不同的孕激素方案而混淆。这些因素可能并存或互斥，因为某些亚组分析中包含的研究彼此非常相似。另外，由于未将数据发布为全文文章，并且以英语以外的其他语言发布的数据被排除在荟萃分析之外，因此可能引入偏差。重要的，本研究获得了以前未发表的累积活产数据。此外，肿瘤基因检测网参考GRADE评估证据的强度。目前，有关eFET策略在生殖，产科和围产期结局方面的可用研究数量有限。未来评估eFET策略的研究和荟萃分析应进一步探讨其与卵巢反应，COS期间的激素水平，特定亚组的冷冻类型和胚胎发育阶段的因果关系。此外，研究应报告有关相对罕见的新生儿和儿童期结局的随访数据，以便在将来的荟萃分析中汇总，目的是对FET的影响提供更可靠和有用的答案。按照同样的思路，审判序列分析可以提供更精确的估计，从而提高了结果的普遍性，并建立时累积荟萃分析达到确凿的证据。此外，在由许多胚胎学家，妇产科医生和许多妇产科医生组成的多个中心进行的试验中一致观察到的效果，应该使人们对根据最佳质量证据实施最佳干预策略抱有更大的信心。
eFET战略的成本效益也需要澄清。据信这种方法有助于提高估计效应量的精确度，从而更好地进行临床决策。尽管在过去十年中一些中心对所有IVF/ICSI患者使用eFET策略，据报道超过2万名患者的LBR率为51％，但重要的是要考虑到这些发现缺乏控制组进行比较。因此他们的研究人群总共有68％患有输卵管因素不育的患者，这表明选择偏见对研究结果的普遍性提出了质疑。eFET策略似乎是基于早期荟萃分析的结果可能已提前引入的一种新治疗方式的示例。尽管对高反应者的eFET指示似乎是封闭的一章，但只有一个RCT将新鲜的ET周期中的GnRH激动剂触发与eFET进行了比较，报告OHSS没有增加并且生殖结果没有差异。因此，即使在高反应性亚组中，也需要更多的RCT，尤其是eFET和先兆子痫之间的关联性值得进一步研究，并且对eFET的使用持保守态度。
目前，尚无临床数据支持对所有提交IVF/ICSI的患者滥用eFET。根据可用的RCT，似乎在有OHSS风险的患者，高反应者和在胚泡期接受PGT-A的患者中实施该策略是合适的。相比之下，在其他临床情况下使用eFET不可能在临床，产科或围产期结局方面都没有任何改善。相比之下，eFET可能会增加治疗成本和工作量，从而需要额外的胚胎操作，并最终增加活产时间。综上所述，目前的数据表明，eFET政策应根据现代患者处理方法进行个性化处理。
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