放射性碘难治性分化型甲状腺癌 |
甲状腺癌是最普遍的内分泌恶性肿瘤，在过去的几十年中发病率呈上升趋势。分化型甲状腺癌表示所有甲状腺癌的约93％，而髓和间变性类型组成分别为4％和2％。分化型甲状腺癌的治疗包括手术，甲状腺残余物的放射性碘消融和TSH抑制。远处转移患者的5年生存率为50％，这主要是由于转移性疾病对RAI治疗的敏感性，但是肿瘤对RAI不能充分反应的患者的5年生存率仅为19％。放射性碘难治性DTC的治疗选择有限。由于传统的细胞毒性药物和全身治疗缺乏疗效，分化型甲状腺癌患者，尤其是放射性碘难治性和转移性疾病患者需要新药。对甲状腺癌病理生理学的了解导致了临床试验的发展，该临床试验评估了多靶点酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性，如今代表了晚期疾病治疗的一项突破。几个激酶抑制剂已在I期和II期临床试验，包括阿西替尼，卡博替，靶向药乐伐替尼（lenvatinib），莫特塞尼，帕唑帕尼，索拉非尼，舒尼替尼，凡德他尼和被评估。这些试剂，靶向药乐伐替尼（lenvatinib），索拉非尼，凡德他尼，和卡博替的四个已完成III期临床试验，并取得了延长反应和改进的无进展生存期。
2015年5月28日，欧洲药品管理局的人类使用药品委员会批准靶向药乐伐替尼（lenvatinib）用于治疗进行性，局部晚期或转移性分化甲状腺癌的成人，尽管接受了RAI，但疾病仍在发展。索拉非尼于2006年7月首次获得欧盟批准，具有相同的适应症。由于DTC被认为是一种罕见疾病，因此靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib被指定为孤儿药。对于放射性碘难治性甲状腺癌，索拉非尼和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）分别于2013年11月和2015年2月获得美国FDA的批准。由于使用靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib的注册适应症相同，因此重要的是确定RR-DTC的最佳治疗方法。因此，肿瘤基因检测网进行了医学数据库的系统评价，以评估靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在具有放射性碘难治性分化型甲状腺癌的成年患者中的治疗潜力，并将其与索拉非尼进行比较。肿瘤基因检测网从最佳的临床证据中确定了优选的激酶抑制剂，然后在系统评价中揭示了所有评估靶向药乐伐替尼（lenvatinib）或sorafenib治疗晚期RR-DTC疗效的随机对照临床试验。
根据系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目以及Cochrane手册中描述的方法进行了评价。系统地搜索了电子数据库以及截至2016年5月发布的所有合格研究的参考文献，以收集本次综述的所有相关临床数据。搜索策略包括MeSH，EMTREE术语和符合人口和干预要求的字词：分化的甲状腺癌，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib结合Boole的逻辑运算符。应用的限制包括人类主题和英语。首选全文文章，因为它有机会验证潜在有用研究的可靠性，但是由于全文论文缺乏某些结果，肿瘤基因检测网从相应的摘要中提取了必要的数据。分析中包括评估使用靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗被诊断为RR-DTC的成年患者的随机对照试验，以及适合与索拉非尼进行间接比较的RCTs也符合纳入条件。
两名审阅者执行了独立的搜索和选择过程。通过讨论解决分歧以得到最终共识。根据预定义的纳入或排除标准对全文文章进行了审查。对于纳入的研究，提取了有关研究设计，研究参与者的特征，干预措施，治疗时间和临床结果的信息。使用Jadad量表评估了本评价中包括的随机对照试验。感兴趣的预定义结果是：总生存，PFS，客观缓解率和安全性。由于无法从研究的研究者那里获得单个患者的数据，因此事件至事件时间的分析基于患者的汇总数据。事件发生的中位数或平均时间，危险比，Kaplan-Meier或生命表在指定的试验随访间隔生存率以及有风险的治疗意愿人群的比例每个研究都获得了每个随访间隔内事件的发生率。对于二分数据，干预的影响表示为相对获益-RB，而阴性终点总结为风险比-RR，所有这些均具有95％的置信区间。如果每个研究的一个分支中都没有特定事件。
在缺乏随机头-头研究中，情况下，调节在治疗患有晚期RR-DTC的功效和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼的安全的间接比较用改性布赫尔方法执行的处理。肿瘤基因检测网应用了一种有效的，经过调整的间接比较评估方法，即所谓的Bucher方法，该方法是进行随机对照试验的间接治疗比较的最合适方法之一。该方法基于间接证据与直接比较一致的假设。它比较了干预措施与安慰剂或对照组在RCT中的治疗效果价值。假设在一个RCT中比较了处理A和C，在第二个RCT中比较了处理B和C；然后根据A和B的间接比较，通过普通干预的直接比较结果进行调整。在试验之间评估方案，基线特征的患者以及符合间接比较条件的研究的主要结果，以评估其同质性和潜在偏见。P值低于0.05的所有结局均被认为具有统计学意义。P值是使用t检验，卡方检验和对数秩检验获得的。所有统计分析均使用StatsDirect软件进行。间接比较是在加拿大卫生与药物技术局创建的ITC软件中进行的。
从电子检索中选择标题和摘要会产生35条可能相关的记录，其中大部分是被排除的，因为这些摘要具有已经发表的文章的不重要数据的摘要或没有对照组的研究。最后，2完成随机，安慰剂对照试验符合预定义的纳入标准：III期试验靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的患者RR-DTC和在患者的III期试验的索拉非尼与RR-DTC。它们都是双盲和多中心试验。尽管两个合格的试验均以类似的方式进行设计，但在解释时应考虑到主要研究终点的资格标准和分析方法方面的一些重要差异数据。在SELECT试验中，患者以前只能接受VEGF/VEGFR抑制剂的一种疗法，而在DECISION试验中不允许以VEGFR为靶标的疗法。在SELECT试验中，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和安慰剂组分别有25.3％和20.6％的患者接受过VEGF/VEGFR靶向治疗。这意味着SELECT试验中的患者RR-DTC的严重性更高，因为他们可以接受VEGF/VEGFR抑制剂的预先治疗。
这项研究之间的另一个重要区别是，在SELECT试验中，在随机分组之前集中确认了进行性疾病，而在DECISION试验中，则没有这种要求。SELECT试验中符合条件的患者在入选研究前的12个月内符合RECIST1.1规定的疾病进展证据，而在DECISION试验中，根据改良的RECIST1.0，疾病进展的纳入标准为14个月。此外，与DECISION研究相比，参加SELECT试验的患者有更多的骨转移与预后较差有关。两项试验之间的其他差异涉及入选患者的地理位置；在SELECT试验中随机分为对照组的受试者中，来自北美的患者比例较高，而来自欧洲的患者比例较低。
参加这两项试验的患者在主要基线特征方面相似，例如中位年龄，性别，种族，东部合作肿瘤小组的表现状态，转移性疾病和分化型甲状腺癌的组织学亚型。乳头状TC占优势。在SELECT和DECISION试验中，两项试验均为随机试验和双盲试验，研究期分别为36个月和21个月。SELECT试验的患者以24mg的剂量每天2次随机分配给靶向药乐伐替尼（lenvatinib）或安慰剂，而DECISION试验的患者则以1：1随机接受索拉非尼400mg或安慰剂，均每天两次。
两项试验的主要终点均相同-PFS，PFS的定义为从随机分组之日到独立的放射学检查记录的首次疾病进展乃至死亡的时间。足以进行间接比较的常见次要终点包括ORR，OS和疾病控制率，定义为完全或部分反应或疾病稳定。两项试验均使用略有不同的RECIST版本每8周评估一次肿瘤评估。分别根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0评估SELECT试验中靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的安全性和DECISION试验中索拉非尼的安全性。这两个RCT均报告了有关患者退出研究和退出研究的数据。由于在SELECT试验中缺乏描述盲法的方法，并且在两个试验中均缺乏简单的随机化，因此SELECT和DECISION研究的Jadad评分分别为3分和4分。由于基线时研究设计和患者特征的差异，如进行初次比较评估，SELECT和DECISION试验的结果存在显着差异，即在每个研究中不对对照组进行调整的比较，肿瘤基因检测网评估它们的均质性足以完成一项通过Bucher的调整进行间接比较，并使用安慰剂作为常见比较器。
由于SELECT和DECISION试验在方法学上存在差异以及随访期间的差异，因此应谨慎解释PFS初次分析和OS中期分析的间接比较结果。SELECT试验招募的患者比DECISION试验更具进展性和侵略性，因此与索拉非尼相比，它可能导致靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的疗效更高。此外，SELECT试验中使用的RECIST1.1版本在靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗组中也可能产生有利的结果。为了进行安全性分析，肿瘤基因检测网决定比较两个参考研究中以相同/非常相似的方式定义的所有终点。
关于主要疗效结果，在改善PFS方面，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）比sorafenib的疗效显着。SELECT和DECISION试验的OS结局尚不成熟，中期分析发现偏爱治疗组无统计学意义上的显着差异。间接比较表明，考虑到两项试验的中期分析数据，以及考虑后期更新分析的数据，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib在OS方面均无统计学差异。关的日期和使用RPSFT模型。间接比较的结果表明，在对治疗和疾病控制的客观反应方面，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）与sorafenib一样有效。
来伐替尼和索拉非尼治疗的安全性相似，总体不良事件无统计学差异；以及严重不良事件以及因任何不良事件而终止治疗的风险在所研究的药物之间没有显着差异；还显示，与索拉非尼4.02相比，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）组与治疗相关的不良事件发生的频率明显更高。与索拉非尼相比，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）显着增加了发生任何级别高血压的风险。另一方面，与索拉非尼相比，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗可显着降低脱发风险。考虑到在≥10％的患者中报告的任何级别的其他治疗急救不良反应，分析的两个TKI在以下方面的发生率无统计学差异：腹泻，恶心，疲劳或乏力，食欲不振或厌食，体重减轻，口腔炎，呕吐，头痛，手掌plant足红斑综合症，皮疹，发声困难，便秘，腹痛，口咽痛和低钙血症；来伐替尼组与治疗相关的不良事件发生的频率更高。
在过去的十年中，临床研究一直在评估血管内皮生长因子，转染过程中重新排列的原癌基因和原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF的多激酶抑制剂的作用。鼠肉瘤病毒癌基因同源物在患有DTC到RAI以及甲状腺髓样癌。在针对晚期RR-DTC阶段患者的新治疗方案中，最有前途的似乎是索拉非尼和靶向药乐伐替尼（lenvatinib），直到目前被认为是孤儿药。在美国和欧盟，索拉非尼和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）被批准用于RR-DTC的治疗：目前需要相对评估这些药物的疗效和安全性，以建立RAI难治性DTC患者的治疗方案。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）是一种口服抑制剂，可选择性抑制VEGF。它是一种抗肿瘤药物，能够干扰血管生成，局部浸润和致癌细胞转移。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）指导众多能够调节血管生成和淋巴管生成的细胞外和细胞内颗粒中的三个。索拉非尼是一种弱BRAF抑制剂，用于靶向VEGF的治疗中，因此尚不清楚其治疗效果在多大程度上取决于BRAF抑制或VEGF。对数据库的系统搜索显示，索拉非尼和靶向药乐伐替尼（lenvatinib）用于治疗局部晚期或转移性RR-DTC的两项已完成，随机，安慰剂对照和双盲试验被评估为适合于两种TKI的调整间接比较。
PFS改善是显著更好靶向药乐伐替尼（lenvatinib）组较索拉非尼治疗的患者，但结果应谨慎解读，由于参考的研究相对异质性。伦伐替尼以比索拉非尼更有效的方式影响PFS，而与患者的临床情况恶化以及疾病的恶化阶段无关。此外，SELECT研究允许先前使用VEGFR进行治疗，但是缺乏先前的VEGFR治疗是评估索拉非尼的一项纳入标准。在DECISION试验中排除先前接受VEGF/VEGFR靶向治疗的患者会限制研究结果的推广性。试验中的种族分布也有所不同，从而导致间接比较的组之间存在严重的失衡，这可能会使结果产生偏差。重要的是，在DECISION试验中，疾病进展已由研究者确认，而不是像SELECT试验中那样通过独立审查确认，并且有可能影响PFS。间接比较表明，考虑到定期分析的数据，以及随后更新的分析数据，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib之间的OS时间在统计学上无显着差异。截止时间并使用RPSFT模型。肿瘤基因检测网在靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib之间进行了全面的安全性比较，显示了合并不良事件的结果以及对个别不良事件的分析。总体不良事件无明显差异，严重不良事件发生；然而，与索拉非尼相比，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）显着增加了任何等级高血压的风险，并降低了脱发的风险。考虑到来自定期分析的数据，还要考虑在以后的截止时间使用RPSFT模型的最新分析数据。
肿瘤基因检测网搜索数据库以查找比较这两种药物的研究，但肿瘤基因检测网仅发现了一份会议摘要，其中涉及在分析的适应症中靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib的比较。这些摘要的作者获得了间接治疗比较的相似结果，支持了肿瘤基因检测网对PFS和OS的评估。尚无关于靶向药乐伐替尼（lenvatinib）与sorafenib的安全性比较的数据。激酶抑制剂构成了晚期甲状腺癌治疗的实质性进展，已经实现了长期的反应，并且在没有疾病进展的情况下改善了生存率。在不久的将来，肿瘤基因检测网将为这种患者群体提供一系列治疗选择。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）或sorafenib的治疗不会伴随化疗引起典型的骨髓毒性症状，例如中性粒细胞减少，贫血或血小板减少。因此，在用这两种药物治疗期间，实验室检查的频率可能比化学疗法期间的频率低得多。不过，根据对靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib进行的测试分析，注意到以下最常见的不良事件：腹泻，恶心，疲劳或感觉不足，食欲下降，体重减轻，口腔发炎，呕吐，头痛，掌-红斑感觉异常，皮疹，发声障碍，便秘，胃痛，口腔和喉咙痛以及低钙血症。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗组中有30.3％的患者发生严重的与治疗相关的不良事件，索拉非尼组中有37.3％的患者发生了严重的不良事件，但与对照组中该终点的可能性有关–间接比较显示，终点有利于索拉非尼。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）治疗包括肺栓塞和出血性中风时有6例与治疗有关的死亡。间接比较尚未显示出在治疗期间发生严重不良事件的频率方面，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib之间在统计学上没有显着差异。同样，在两种测试药物之间，由于任何不良事件而中止治疗的风险也没有显着差异。考虑到这两个因素，有可能精确地选择应该使用新的靶向治疗方法治疗的患者，首先是要获得临床收益，而且还要维持生活质量。值得强调的是，在大多数情况下，甲状腺癌患者保留了社交和专业功能，因此，估计社会经济影响似乎是该疗法的重要方面。
对于RR-DTC预后较差的患者，分子靶向治疗是重要的治疗选择。有强有力的证据证明靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib治疗RR-DTC的有效性，并且药物之间的PFS有显着差异。尽管靶向药乐伐替尼（lenvatinib）似乎会增加高血压并需要进一步研究，但安全性是可以接受的并且相当可比。基于间接比较，肿瘤基因检测网目前是唯一可用的方法，但由于参考研究的异质性而存在一定的局限性。有必要进行进一步的研究，进行直接比较靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib的临床研究，这将是最有价值的信息来源。进行的分析显示，靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib在RR-DTC治疗中具有潜力。似乎有必要寻找新的有效药物疗法并优化现有的治疗方案以获得最佳效果，因此有必要对该领域进行进一步的研究。
在未来5年内，研究应致力于开发具有更好安全性和更高疗效的新分子和治疗方案。对于RR-DTC患者，进一步的研究正在进行中，它提供了其他治疗方法，包括联合细胞毒性化学疗法，序贯疗法和免疫疗法。进行直接比较靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib的临床研究。靶向药乐伐替尼（lenvatinib）和sorafenib是治疗RR-DTC的有力证据。根据Bucher的间接比较，在PFS改善方面，雷伐替尼在RR-DTC治疗中比索拉非尼更有效。药物的安全性是可以接受的，并且具有可比性。
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