成年神经系统疾病患者的基因检测 |
遗传学方面的最新技术进步导致了越来越多的临床可用诊断工具来识别与神经系统疾病有关的序列变异。然而，这些更新的基因检测策略在临床实践中的实施似乎滞后于它们的可用性。障碍包括解释序列变体所需的工作，诊断结果的不确定性以及第三方付款人缺乏偿付的感觉。下一代测序在不同的神经系统综合征技术，最初与定制基因面板，但越来越多地与整个外显子测序的产率，已经由不同的基团进行评估。这些报告通常是研究协议的结果，因此不会遇到临床测试的障碍，例如报销。对于各种表型，它们通常可实现15％至30％的诊断产率。另一方面，由于认为缺乏患者的兴趣或报销以及其他潜在原因，因此在成人神经病学实践中采用诊断基因测试存在滞后性。确定是否可以在此临床环境中成功进行基因检测，掌握患者的兴趣及其诊断结果可能有助于实践中的神经科医生提高对这种不断发展的诊断技术的采用程度。在这里，肿瘤基因检测网评估了如何在第三级转诊中心的神经内科门诊实践中进行商业化诊断基因测试。目的是确定受临床实验室报告的结果约束的临床基因检测的产量，包括所有基因检测方式，并且没有表型限制。这些结果为神经科医生提供了有关NGS技术如何在“现实世界”中表现的客观观点。
肿瘤基因检测网回顾了2016年1月至2017年4月在新创建的PennNeurogenetics计划中在宾夕法尼亚大学的门诊神经病学实践中接受基因诊断评估的所有成年患者。在此期间，通过肿瘤基因检测网的电子医疗系统识别出的受试者已由该计划的唯一临床遗传咨询师评估。对于所有受试者，均对其电子病历进行了审查，以收集基本的人口统计学信息，表型，建议的基因检测方式，是否进行了检测以及临床实验室提供的检测结果和解释。
在Penn神经遗传学计划中对患者进行评估，以进行诊断测试，由神经科医生转诊，他们基于临床特征，存在类似综合征的其他家庭成员或已知的神经遗传性疾病强烈怀疑神经遗传性疾病。结果，几乎对程序中看到的每个主题都提供了诊断测试。在其他地方达到遗传诊断后转诊进行临床评估的患者或仅接受遗传咨询的患者不包括在本研究中。宾夕法尼亚神经遗传学计划包含两个临床设置。首先，在部署了遗传咨询师的专科诊所中，包括肌肉营养不良协会，肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿舞蹈病诊所。评估是由经过专科培训的神经科医生进行的，并与遗传咨询师一起请求诊断测试。第二种情况是普通神经遗传学诊所，其中遗传咨询师和对神经遗传学感兴趣的神经病学家评估任何其他神经学表型。在这个普通的神经遗传学诊所中，仅在会诊的基础上对患者进行诊断评估，而不是随访和管理。基于临床的怀疑，神经科医生与遗传咨询师讨论了有助于完成测试的每位患者的诊断测试类型。遗传咨询师和对神经遗传学感兴趣的神经学家对其他任何神经系统表型进行评估。在这个普通的神经遗传学诊所中，仅在会诊的基础上对患者进行诊断评估，而不是随访和管理。基于临床的怀疑，神经科医生与遗传咨询师讨论了有助于完成测试的每位患者的诊断测试类型。对神经遗传学感兴趣的遗传咨询师和神经科医生对其他任何神经系统表型进行评估。在这个普通的神经遗传学诊所中，仅在会诊的基础上对患者进行诊断评估，而不是随访和管理。基于临床的怀疑，神经科医生与遗传咨询师讨论了有助于完成测试的每位患者的诊断测试类型。
在对基因测试方式进行分类时，针对性测试是指对单个基因的评估，有时是基于高度怀疑而具体请求的两个基因的评估，以便根据表型或家族史进行特定诊断或杜兴氏肌营养不良症，或DM1和DM2当怀疑是强直性肌营养不良时。小组测试包括基于表型的市售基因小组。此外，在本研究期间，WES报告未包含有关拷贝数变异的信息以评估重复缺失。尽管随后在有指示时要求这样做，但该研究可能会错过一些相关的致病变体。这项研究得到宾夕法尼亚大学机构审查委员会的批准。作为IRB批准的回顾性分析，已得到道德标准委员会批准进行这项研究。商业实验室或其代表均未参与该项目的任何阶段或任何方面。宾夕法尼亚州神经遗传学计划的遗传顾问对总共377名患者进行了评估。其中，在亚专科门诊见到182，在普通神经遗传学诊所见到195。建议对研究中包括的所有377例患者进行基因检测，其中303例完成了基因检测。对于那些未进行测试的人，有71人在接受咨询后拒绝接受测试，而3人同意了建议的测试，由于缺乏保险或无法自费，因此无法进行测试。由于患者的选择，在HD高危受试者的预测性测试中，测试完成率最低。
寻求并完成了所有年龄组的诊断基因测试，这表明年龄并不是患者对基因诊断评估兴趣的限制因素。在255例患者中要求使用单一测试方式，而在48例中完成了顺序测试。无论是作为单个测试或通过顺序检测，基因板是最常见的最终测试模态一个。每个表型组的基因检测的诊断结果，超过30％的具有明确病原学发现的患者达到了诊断。通过分离研究，对现有数据库的查询其他临床研究对VUS进行了评估。这些方法导致92例VUS患者中的25例得以解决，其中11例移至病原体组，并建立了14例表现为良性。这使通过临床测试获得诊断结果的患者总数增加到107，而67继续以VUS作为最终结果。
尽管没有正式量化，但遗传咨询师平均每位患者花费约45分钟的面对面时间进行测试前咨询，另外花费30分钟进行测试后协调。用于预授权的时间是有限的；由于26％的测试由机构帐单支付，因此4％通过免费测试计划获得保障和70％从临床实验室订购的测试，这些测试需要事先授权。结果，平均而言，遗传顾问花费了不到10分钟的时间来协助每个患者事先获得授权/开具账单。一般而言，保险涵盖了所有形式的保险，
从这项研究中可以得出几个重要的结论。首先，可以在各种表型和年龄的绝大多数有临床指征的患者中，在临床实践中成功获得基因检测。第二，在选定的成年神经病学人群中，可商购的基因检测的诊断产率超过30％，类似于先前在不同临床环境中的报道。第三，这种诊断方式的成本不是主要障碍，测试通常由第三方付款人承担。最后，NGS的出现增加了诊断测试可以识别一个或多个VUS的受试者的数量，其中一些可以通过可用资源解决。总体而言，这些结果支持该诊断方法在临床神经病学中的使用。肿瘤基因检测网在所有成人年龄段的推荐患者中成功完成了约80％的患者测试。肿瘤基因检测网的结果与Mayo诊所以前的研究结果一致，在该研究中，大多数政府或私人保险患者都接受WES保险。在肌张力障碍患者中，基因面板的使用使确定的病因学诊断数量翻了一番，并将诊断过程的总成本降低了30％，并将诊断时间降低了75％。除了减少患者的“诊断异常”，避免进行昂贵的不必要的检查，治疗和其他转诊是增加适当的基因检测的强烈理由。此外，在一名患者中进行诊断可以降低其他家庭成员的诊断成本。
已在不同环境中评估了NGS技术在未诊断的神经系统疾病中的产量。在一个早期的例子中，评估了100例神经发育障碍患者中WES的成功性。他们在大约20％的患者中鉴定了以前与人类疾病没有联系的基因中的序列变异，在另外10％的已知致病基因中鉴定了其他变异。使用WES评估了76名病因不明的共济失调患者，并在20％的患者中发现了明确的致病变异。尽管不仅仅针对神经系统疾病，但梅奥诊所个性化医学诊所在51例患者中测试了WES的产生，诊断率为30％。最近的报告使用定制的基因组对肌张力障碍患者进行遗传诊断的比例为15％。总的来说，这些报告和肿瘤基因检测网的研究表明，在具有各种通常复杂的表型的某些成年神经病患者中，NGS的诊断产率约为30％。
基于NGS的基因面板和WES的使用越来越多，这有助于遗传诊断，但也大大增加了VUS的数量。通过家庭隔离研究，或通过商业平台或学术联盟，肿瘤基因检测网能够解决近三分之一的VUS。但是，此附加步骤需要具有临床遗传学知识的临床医生，他们愿意使用这些资源。肿瘤基因检测网认为，对于一般的神经科医师，应在指示时要求NGS测试是一种合理的方法。如果肿瘤基因检测网的数据可以被概括，那么这种测试策略应该可以对三分之一的患者进行分子诊断，避免转诊至专门的遗传学诊所，并有可能降低医疗保健系统的成本。大约三分之一的患者患有VUS，可以通过其他工作来解决，最好由对遗传学更加熟悉的专业人员来完成，在这种情况下，可以通过转诊至专科门诊进行。已经确定了对高胆固醇血症等疾病进行基因检测的成本效益。肿瘤基因检测网相信在神经病学实践中也会取得类似的结果，尽管这仍有待评估。总而言之，肿瘤基因检测网的研究表明，可以在神经病临床实践的“真实世界”中要求进行基因检测，且诊断结果合理。进行明确的病因诊断是向精密医学转变为临床实践模型的第一步。肿瘤基因检测网希望这里报告的信息将鼓励实践中的神经科医生采用这种有价值的诊断方式，并简化获得第三方付款人的承保范围的过程。 |
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