家族性高胆固醇血症 |
家族性高胆固醇血症是脂质代谢的常染色体显性遗传疾病，可导致血浆中低密度脂蛋白胆固醇浓度显着升高。长时间暴露于高水平的循环LDL会加速动脉粥样硬化性心血管疾病，尤其是冠心病。如果不加以治疗，具有杂合性FH的男性和女性通常分别在55岁和60岁之前发展为CHD，而具有纯合性FH的个体通常在20岁之前发展为CHD，并且无法生存到30岁以上。在79％的病例中，FH是由LDL受体基因的突变引起的，导致LDLR的合成，组装，运输和回收有缺陷，或LDL的内吞作用受损。载脂蛋白B帮助LDLR结合LDL，而前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型降解LDLR。APOB和PCSK9基因各自的突变分别占FH病例的5％和<1％。其余15％的FH病例是多基因的或由APOE，SREBP2和STAP1基因中其他罕见的单基因突变引起的。FH的一种非常罕见的隐性形式是由LDLRAP1基因突变引起的。大多数受影响的个人的杂合子家族性高胆固醇血症，并根据最近的研究，HeFH的患病率比之前想象的要高：它现在认为它1/200和1之间的影响/300位受试者，因此它是最常见的单基因疾病。相比之下，纯合子个体的全球患病率要低得多，每160,000-300,000名受试者中就有1人发生。纯合患者可以在同一基因的两个等位基因中具有相同的突变，或更常见的是，它们是在同一基因的每个等位基因中具有不同突变的复合杂合子，或者最终，它们可以是在两个不同基因中具有突变的双杂合子LDLR功能。
可以通过临床诊断，检查个人和家族史或通过基因检测来实现对FH患者的识别。该疾病的关键特征是血浆LDL-C浓度升高，腱黄瘤或角膜弓arc以及早发性CHD家族史，已被用于开发诊断中支持医生的最广泛应用的工具。这些是荷兰血脂临床网络标准，进行早期诊断以预防早期死亡标准和西蒙布鲁姆注册标准。MEDPED标准仅取决于年龄和家庭相对特异性的总胆固醇水平，而DLCN和SBR都包括许多其他类似的标准。但是，目前没有标准化的国际工具。基因检测可以确认临床诊断或帮助确定其近亲随后需要进行筛查的个体；由于FH是一种以常染色体显性遗传的疾病，因此级联筛查是通过系统的家庭追踪过程来识别高危人群的一种极具成本效益的方法。有几种类型的基因测试，它们采用不同的方法。最快速的测试旨在鉴定LDLR，APOB或PCSK9基因中已经在另一家族成员中鉴定的特定突变。相反，极端的测试是检查公认的疾病基因中所有已知和可能的突变即用于全面突变检测或特定目标基因座的下一代测序。
尽管当前的DNA检测已显示出高水平的特异性和敏感性，尤其是与临床标准结合使用时，未能发现突变并不一定排除诊断FH。因此，需要改善FH的早期检测，这对于有效降低CVD患者的发病率和死亡率至关重要。这是特别恰当考虑到问题的严重性：据估计，有14和34万个个人与FH世界各地之间，但潜在患者在许多国家已经确定的是小于1％。因此，本指南的系统综述旨在评估基因检测在FH患者的筛查，诊断和管理中的作用和重要性，并总结相关的卫生保健途径。
为了找到有关FH诊断和治疗的现有指南，在2017年3月至4月之间使用PubMed数据库和GoogleScholar对搜索文献进行系统的文献综述AND和指南以及GoogleScholar的“家族性高胆固醇血症”。此外，还搜索了控制心血管风险领域的领先的国家和国际科学学会的网站，以获取有关FH的指南。从电子数据库和网站中检索这些文章，并删除了重复的文章。在筛选标题后，其他一些文章被排除在外。如果指南的重点是基因测试及其在FH患者的诊断，筛查和管理中的作用，并且使用英语或意大利语，则认为其余文章合格。如果从同一个科学学会获得多个指南，则保留最新的指南。两位作者从检索到的指南中独立提取了结果，第三位作者解决分歧。指南研究与评价II的评价-currently最广泛认可的评价工具-was使用由两个作者独立评估准则的质量。AGREEII由六个领域中的23个关键项目组成。每个项目的评分为7分制。遵循了PRISMA的系统评价和荟萃分析报告指南。
总体而言，有10项指南符合纳入标准，并被纳入肿瘤基因检测网的系统评价中。三个准则由国际板，并且每一个指南由意大利，比利时，英国，以及台湾面板。这些被2011和2017间发表。四个指南宣布社论独立性，三载约的利益冲突索赔，以及三个没有做出声明。根据AGREEII，平均总得分为4.6，范围从6到3。平均协议百分比最差的领域是适用性，其次是发展严谨性，编辑独立性和利益相关者参与。合规性较高的领域是陈述的清晰度和范围和目的。根据各种指南识别需要进行FH基因测试的受试者的特征。六个准则表示要搜索的LDL-R，APOB和PCSK9基因的突变，而其他没有指定采用哪种检测方法建议。一项准则断言，没有必要对一般人群进行筛查。在儿童中，遗传分析，当胆固醇水平高，根据三项准则表示，尽管这些准则在临界值以及是否同时考虑总胆固醇和LDL-C方面有所不同。六个准则表示的孩子，他父母有FH的确诊的DNA测试。一项指南建议即使在死亡或父母不明的情况下也要进行DNA分析。对于成年人，五个指南推荐基因测试，其中个体呈现与高的总胆固醇或LDL-C水平。三个原则表示的一个基因测试，以确认FH和四个准则临床诊断，其中有FH的临床表现。六个准则建议DNA在FH家族史的情况下测试，而两项准则，表明这即使家族史只是暗示FH或有是黄瘤或过早的CHD/CVD的家族病史。六个准则表明使用DNA测试对于级联筛选。只有一项指南建议应为有后代发生HoFH风险的夫妇提供遗传咨询。考虑到只有约80％的受测患者对LDL-R，APOB或PCSK9基因突变呈阳性，因此阴性试验并不排除FH的诊断。七个准则特别建议考虑患者负遗传测试落入临床标准内为可能的FH的诊断。描述应向HeFH和HoFH呈阳性的患者提供的医疗保健途径。由于有大量建议，肿瘤基因检测网仅在下面报告最相关的建议。
关于非药物治疗，六条准则，建议咨询关于改变生活方式的成年患者;他们三个人的建议采取的体力活动至少30分钟，每天建议患者戒烟，并实现和保持健康的体重。三个准则载有关于营养习惯的建议。六个准则指出，所有的成年患者的heFH应接受调脂药物治疗，以减少LDL-C;三项准则建议他汀类药物，作为实现目标LDL水平的主要药理学手段;和六个准则推荐的组合疗法时，不会实现LDL-C的目标。四项准则，建议药物治疗期间监测肝，肾损伤的指标。三项准则表明，在最大的药物治疗下病人谁仍不能达到的LDL-C目标LDL单采;两项准则建议LDL血浆分离置换时CVR非常高，并且LDL-C是高于160毫克/分升;一项指南建议CVR高，LDL-C高于200mg/dl或LDL-C高于300mg/dl的患者进行LDL血液分离，即使没有其他CVR。关于LDL-C的目标，五条准则推荐的LDL-C的目标<100毫克患者无其他CVR或即使在两个准则的情况下，而一项指南建议目标值<70mg/ml；5个指南推荐的目标LDL-C水平<70毫克/分升的患者具有非常高的CVR，或与临床CVD。AACE/ACE指南建议将患有临床CVD的患者的LDL-C水平保持在70mg/ml以下。对于HoFH患者，五项准则推荐LDL单采，而四项准则建议这些患者中存在临床CVD的目标LDL-C水平<70mg/dl。
四项准则推荐的调脂治疗尝试受孕期间不应该继续和三种的建议，提供孕前咨询。只有两个准则建议对提供避孕的女性患者咨询。三个准则建议在怀孕的情况下，他汀类药物治疗的立即中断，并把它们两个建议提供CHD风险评估。在母乳喂养，五个准则建议他汀治疗被暂停，并且一个准则建议使用树脂。两项准则建议从LDL血浆置换，但仅限于HoFH女性。对于儿童，对于LDL-C靶的建议包括<160毫克/分升，<135毫克/分升，和<100毫克/分升。五项准则建议您在开始8年与他汀类药物治疗和10年而四项准则，表明对生活方式的改变和非脂质风险操作因素。三个原则还建议您定期监测生长和青春期发育。四个准则推荐从10岁开始他汀类药物治疗只有当其它对CVRs都存在，并且这三个表示LDL-C的目标血清浓度低于130毫克降低/dl，而一个表明减少至少30％。七个指引包含HoFH儿童的具体建议：三表明在血清目标LDL-C浓度比135低毫克/分升和他汀类药物作为具有或不具有依泽替米贝主要干预。此外，四项准则推荐LDL血浆置换，这在两种情况下应为5岁和8岁后无法启动。
在对FH诊断和管理指南的系统回顾中，肿瘤基因检测网将重点放在与基因检测相关的医疗保健途径上，既要介绍个人进行检测，又建议由检测结果以及家族或个人病史触发的正确预防方案。肿瘤基因检测网搜索中包含的所有文件均使用AGREEII仪器进行了评估，并被评估为平均水平至良好实践的准则。尽管在目的明确和建议说明方面被认为是足够的，但主要的关注仍围绕着大多数指南中对用于产生建议的方法的描述不充分，以及缺乏有关已获得和获得的资金的信息。利益冲突。即使声明了利益冲突，也没有关于如何处理的描述。如果建议对FH进行DNA检测，肿瘤基因检测网的结果表明该检测可用于FH的早期检测，对于鉴定携带者患者的家属特别有用。因此，基因检测可以帮助医生使用综合诊断模型发现可能的FH病例。
尽管各种指南提出了不同的LDL-C临界水平，但大多数人同意在测量胆固醇水平或观察到其他与FH有所不同的物理发现后，或者在某些情况下，家族病史极富暗示性的情况下，对潜在的FH携带者进行基因检测FH。此外，如果DLCN得分>5，建议进行遗传分析，但需要其他标准来确认FH诊断。只有SBR标准接受DNA突变的存在作为FH的确定性确认，而MEDPED标准甚至在FH诊断中甚至没有考虑基因检测。但是，在任何指南中均不建议通过基因检测对FH进行通用筛查，其中一个指南特别建议不要这样做。
一旦致病突变已经在索引中患者被发现，DNA测试高度指示为一级的家庭成员，并且也可能对第二和第三级亲属，一个所报告的方法是非常经济有效地发现FH患者。不幸的是，近年来一些作者已经证明无效的情况下，指数识别。实际上，通常认为可用于辅助FH诊断的可用工具不够有效，因此，最近已经开发了一种在初级保健中增强FH检测的预后模型。此外，未发现突变并不排除对FH的诊断，因为所使用的分子技术不是100％敏感的。这与肿瘤基因检测网的结果一致，这表明当临床标准可以强调可疑的FH病例时，需要在索引患者评估期间进行基因分析。研究表明，实施新技术可以提高FH突变致病的检测率，与传统测序进行的DNA检测相比，具有较低的成本和人工。将来在更新指南时，必须考虑使用这些技术的研究，因为本评价中所包含的指南并未明确说明。
关于基因检测结果之后的医疗保健途径，本系统综述强调了基因检测在区分杂合患者和纯合患者方面的重要性。各种指南采用不同的LDL-C水平作为治疗目标，但是在每个患者组中它们都是相似的，纯合子组比杂合子组需要更严格的治疗方法和更低的LDL-C目标水平。但是，大多数指南都根据患者的遗传状况和LDL-C水平在渐进式干预的定义上达成共识：LDL血液分离术是立即降低胆固醇水平的首选治疗方法，对于HoFH患者的管理至关重要常规的降脂药物疗法通常是不够的。特别重要的是，对儿童进行DNA分析，因为他们知道他们的遗传状况可以确定较早采取积极的治疗策略以预防早发冠心病；特别是HoFH儿童患CVD的风险很高，因此从一开始就需要对其进行有效管理。
总而言之，这项研究强调了DNA检测对于尽早发现FH患者及其携带者身份的重要性，这在死亡率和发病率方面具有重要的意义和意义。当前，确保基因治疗和临床方法相结合的最佳方法可能是通过基因检测和临床方法相结合的方法，以在FH病例识别中达到最高的准确性。此外，一旦在索引患者中发现了导致FH突变的病因，使用DNA分析进行级联遗传筛选是获得有效检测患病亲属的绝佳工具。确实，尽管跳频是CVD的重要危险因素，它也是可治疗的疾病，其遗传性使得在索引病例的家庭成员中发现FH病例至关重要。出于这个目的，关于如何改善对索引病例的检测的进一步研究可以开始解决对早期和有效治疗FH患者以及随后阻止早发CHD发作的需求。
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