多靶酪氨酸激酶抑制剂 |
神经内分泌肿瘤是异质性肿瘤家族，起源于分散在不同器官中的神经内分泌细胞，最常见于消化系统和肺中。在过去的几十年中，新的NEN诊断持续增长，但这是否是由于更好，更准确的诊断和真正的流行病学上升尚待了解。此外，重大的努力使人们对这些肿瘤的病理学有了更深入的了解，2010年采用了一种新的，与预后相关的WHO分类标准，该分类标准于2017年针对胰腺NENs更新。简而言之，将NENs按形态在组织学上分类为高分化和低分化的，然后根据有丝分裂指数和标准截断后的三个层次根据有丝分裂指数和基于Ki67的增殖指数进行分级。根据形态和增殖进行分类已使治疗算法的构建成为可能，例如ESMO，NCCN，ENET，其中包括多种治疗方法。的确，在过去的几年中，NEN的治疗方法在批准了几种新型靶向疗法之后发生了巨大变化。此外，使用生长抑素受体激动剂，奥曲肽，兰瑞肽和帕瑞肽，也被示出，以提供进一步的治疗优势。在这些不同的方法中，多靶酪氨酸激酶抑制剂，苹果酸舒尼替尼已获监管机构批准用于胰腺NEN。但是，MTKI类还包括其他几种分子，目前正在研究这些分子用于NEN治疗。
这项审查是“NIKE”项目的一部分，该项目采用多学科研讨会的方法，旨在扩大NENs的知识和研究。该综述仅简要介绍了舒尼替尼，因为舒尼替尼是NEN中使用最广泛的MTKI，并且在文献中已经有足够的空间，而本文将更加强调与MTKI作用有关的致癌途径的描述以及新型MTKI本身。如阿昔替尼，卡波替尼，法米替尼，兰瓦替尼，任他尼，帕唑帕尼，索拉非尼和磺胺替尼。
TKIs是小分子，与三磷酸腺苷竞争与RTKs的胞内结构域结合，从而防止磷酸化，从而以抗血管生成和抗肿瘤活性阻止信号转导。不幸的是，由于不同受体系统的激活可以绕过被抑制的受体，因此在相同的细胞内机制上会聚的多种受体通常是导致获得性耐药的原因。由于这个原因，同时靶向多种受体的治疗策略的发展已成为关注点。目前正在开发几种MTKI，通过降低细胞增殖和存活以及具有抗血管生成特性，一些MTKI表现出特别有利的概况，从而成为有前途的实体瘤新方法。RTK代表一组不同的细胞表面受体，负责介导细胞对细胞外信号的反应。现已公认，RTK是细胞增殖和存活的主要调节剂，尽管根据细胞环境和激活状态，它们也可以诱导细胞分化和生长停滞。RTK的活性在正常细胞过程中受到严格调节，异常激活通常在肿瘤中发生，可提高增殖速率，延长细胞存活时间，并有利于转移的发展。在癌症中经常上调的RTK包括表皮生长因子，血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子，成纤维细胞生长因子和胰岛素/胰岛素样生长因子的受体家族1。RTK的活性导致多种转导系统的激活，包括经典的Ras信号传导途径，导致ERK1/2的激活，ERK1/2可以控制分化，增殖和细胞迁移等过程，从而使RTK成为相关的抗肿瘤靶标。另一方面，PI3K/Akt的激活是主要的抗凋亡细胞内机制之一。
与本综述更相关的是，已在胃肠道和pNENs中鉴定了各种生长因子及其受体活性的改变。特别是，VEGFR和PDGFR已广泛参与驱动pNET致癌作用。NEN细胞中VEGFRs的存在，进一步突出了VEGF在肿瘤细胞增殖中的作用，除了控制血管生成外，还增强了该受体家族抑制剂作为NENs治疗选择的作用。已对NENs的血管生成进行了详细研究，因为大多数分化良好的NENs在成像时都是血管过度的，并且在组织学上表现出发育良好的脉管系统，并具有高水平的VEGF-A分泌和VEGF受体表达。实际上，正常的内分泌组织也高度血管化并且能够分泌高水平的VEGF，因为正常的内分泌功能必须具有丰富的血管网络。VEGF-A的分泌和血管生成已被证明在NEN的发展和进程中起着重要的作用，如使用转基因小鼠的研究所证实的，其中肿瘤内分泌细胞具有血管生成特性，且VEGF的分泌上调。但是，如果肿瘤基因检测网将肿瘤内微血管密度与NEN的侵袭性相关联，那么有趣而矛盾的发现就会浮出水面。与低分化神经内分泌癌相比，高分化NEN具有潜在的延长生存期，显示出明显更丰富的血管网络，这一发现与肿瘤基因检测网所知的其他癌症类型中的血管生成性形成鲜明对比，在其他癌症类型中，肿瘤内微血管密度高是侵略性的标志。WD-NENs由于其缓慢的生长和产生高水平VEGF的能力而呈现出组织良好的血管网络，而PD-NECs中的血管生成可能是继发于缺氧的继发性坏死后者而不是前者分泌的VEGF较低。VEGF的分泌部分受缺氧诱导因子的控制，特别是缺氧条件下的HIF1α会积累和增强缺氧诱导的基因的转录。HIF1α的过表达和生长抑素受体表达的丧失预示着生存率的降低，而不同的研究小组已经暗示或驳斥了VEGF表达在NEN中的预后作用。可以肯定的是，WD-NENs具有高度的血管生成作用，因此抗血管生成治疗仍然具有重要的原理，例如人源化的抗VEGF-A人源化抗体贝伐单抗NEN中的抗血管生成活性。
配体和受体之间的相互作用是雷帕霉素PI3K/Akt/哺乳动物靶标途径的可能激活位点之一，这是NEN中研究最多的途径之一，两者均起着重要的致瘤作用在生存和扩散中。除VEGFR以外的其他各种可靶向酪氨酸激酶受体和胰岛素样生长因子受体在具有致瘤和血管生成活性的NEN中过表达。总之，大多数新开发的TKI's结合了几种受体，并具有抑制VEGFR2的主要作用。除了上一节中所述的直接抗增殖作用外，抑制血管生成是抗肿瘤TKI活性的另一种机制。然而，对TKI在NEN中的主要作用机理的定义仍然知之甚少。
舒尼替尼是NEN中使用最广为人知的MTKI，因为它已被全球公认的转移性或不可切除且正在分化的pNEN患者使用。它是多种受体酪氨酸激酶的口服多靶点抑制剂，可导致血管生成，生长，增殖和减少转移扩散。舒尼替尼是在一项随机，双盲，安慰剂对照的III期研究的基础上批准的。招募了171例分化良好的转移性或不可切除的pNEN患者，无进展生存期是主要终点，而总生存期，客观缓解率，患者报告的结局和安全性是次要的终点。有利于舒尼替尼早期结果以及安慰剂组中不良事件和死亡的发生率更高，这导致研究人员在进行预先指定的中期分析之前及早结束了该试验。与安慰剂相比，舒尼替尼治疗的患者的PFS显着延长;批准时尚无OS数据。舒尼替尼的ORR为9.3％vs安慰剂为0％，但其中不包括一些部分缓解的患者。常见的不良反应包括疲劳，腹泻，恶心，中性粒细胞减少，高血压和掌-红斑感觉异常综合症。
批准后研究，应计的入选标准最近显示出初步结果。总队列中位PFS为13.2个月，未接受过治疗的患者与先前接受过治疗的患者之间没有差异。舒尼替尼现已成为pNEN可用治疗算法的一部分，但不再孤单。现在，许多其他的MTKI正在接受测试，至少在临床试验中，有一些已进入临床。这篇综述旨在突出这些新兴疗法，并详细介绍其临床前和临床研究以及临床试验。每个新兴的MTKI在不同的NEN设置中都有其自身的特性和可变的疗效。
关于ReCT，确定了101项。在分析的ReCT中，有11项符合初始要求，因此专门针对审查的目的。简而言之，肿瘤基因检测网发现了一项关于阿昔替尼的研究，两项关于卡博替尼的研究，一项关于法米替尼的研究，一项关于靶向药乐伐替尼（lenvatinib）的研究，一项关于nintedanib的研究，帕唑帕尼两项研究，Sulfatinib的三项研究，总共估计有1667名患者入组。阿昔替尼是一种有效的，选择性的VEGFR-1，-2和-3抑制剂，目前被批准用于治疗晚期肾细胞癌。迄今为止，关于阿西替尼在NEN中的作用的研究很少。在体外模型中，阿昔替尼在胰腺内分泌QGP-1细胞系中诱导生长抑制，而不会通过与细胞抑制机制一致的机制干扰VEGFR2的活化。在转基因的动物模型从头pNENs的在肿瘤脉管系统，阿西替尼产生显着减少与广泛缺氧尽管在治疗期间开发显著的mTOR依赖性抗性机制。
发表了II期开放标签，单臂，前瞻性临床试验结果，在评估进展性无法切除/转移性胰腺外NEN患者的肿瘤生长控制和阿昔替尼的安全性。该研究共包括30位胃肠道，胸腔和未知原发性患者，其中18/30位患者正常工作。入组前已切除22/30例原发肿瘤，肿瘤分级为G1：21例，G2：9例。在研究进入时，有25/30例患者使用奥曲肽LAR。每天两次以5mg的剂量口服阿西替尼，直至进行性疾病或出现不可接受的毒性。在中位随访29个月后，研究显示中位PFS为26.7个月，其中12个月PFS率为74.5％。27％的患者因毒性而提前退出治疗，其中高血压是最常见的AE，需要暂停治疗的6名患者。作者得出的结论是，即使阿昔替尼似乎对肿瘤的生长有抑制作用，高血压的高发病率也可能代表了其使用的潜在限制。II/III期随机双盲试验正在研究非胰腺源性晚期G1-G2NEN患者中奥曲肽LAR与阿昔替尼vs奥曲肽LAR联合安慰剂的研究。估计入组人数约为250名患者，主要终点为PFS。数据应该在2020年可用。
帕唑帕尼是一种口服MTKI，可通过靶向VEGFR-1，-2和-3，PDGFRα和B，FGFGR-1，-2和-3，c-Kit，白介素2受体-发挥抗肿瘤和抗血管生成活性。诱导性T细胞激酶，白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶，跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶和v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B。它于2009年被FDA批准用于转移性RCC的治疗，并于2012年被批准用于晚期软组织肉瘤。各种临床前实验已经研究了帕唑帕尼的作用。它在非肿瘤细胞和NCI-H526肿瘤细胞中剂量依赖性地抑制配体诱导的VEGFR-2自身磷酸化和PDGF诱导的c-Kit和PDGFRB磷酸化，并抑制VEGF诱导的增殖。还显示帕唑帕尼在体外抑制肿瘤细胞的生长，存活和迁移以及抑制VEGF诱导的内皮细胞和肿瘤细胞黏附分子的上调。在临床前的体内研究中，帕唑帕尼在两种不同的小鼠血管生成模型中以剂量依赖的方式抑制了FGF和VEGF诱导的血管生成，并在几种人类肿瘤小鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。实体瘤的特征。
来自临床试验的数据表明，帕唑帕尼在晚期NEN中具有抗肿瘤活性，特别是pNEN。第一个证据来自I期篮子试验，其中包括63例晚期难治性实体瘤患者，其中一名NEN患者经历了帕唑帕尼的部分缓解。因此，一项非随机，开放标签，中心的II期研究评估了帕唑帕尼单药治疗在37例转移性混合GEP/未知原发性NEN患者中的抗肿瘤活性和安全性。这项研究表明ORR为18.9％，疾病控制率为75.7％，中位PFS为9.1个月。低基线嗜铬粒蛋白A水平与更长的OS和对帕唑帕尼的更好反应有关。所述PAZONET研究，一项多中心，开放标签，II期试验，评估了帕唑帕尼单药治疗在转移性或局部晚期NEN患者中的疗效和安全性原发部位至少已经使用一种先前的治疗方法进行了治疗。在登记的44名患者中，有25名患者在6个月时未进展，中位PFS为9.5个月。pNENs患者的帕唑帕尼活性似乎比胃肠道或其他原发性NEN患者高。临床受益率因先前接受的治疗而异，因为在先前用MTKI和mTOR抑制剂治疗的患者中可比较，但在两种药物治疗的患者中均较低。与接受帕唑帕尼单药治疗的患者相比，同时接受长效生长抑素类似物的患者的中位PFS更长。最常报告的3或4级AE是肝毒性，乏力，腹泻和高血压。
一项多中心，单组，II期研究重点研究了转移性或局部晚期1级或2级胰腺或胰腺外NEN的患者，每天口服帕唑帕尼800mg加奥曲肽LAR在他们的协议前剂量。总共招募了52位患者，在32位pNEN患者中有7位观察到ORR，而在胰腺外NEN患者中均未观察到ORR。pNENs和胰腺外肿瘤的中位PFS时间分别为14.4和12.2个月。治疗通常耐受良好。嗜铬粒蛋白A减少与对帕唑帕尼的放射线反应之间也有很强的联系。有两个ReCT正在募集中或正在进行中，且端点不同。第一项是在晚期pNEN中替莫唑胺和帕唑帕尼联合治疗的I/II期研究，其主要目的是评估替莫唑胺和帕唑帕尼联合治疗的最大耐受剂量以及ORR。第二项试验是帕唑帕尼与安慰剂在进行性非胰腺分化型NEN患者中进行的前瞻性随机II期试验。该最后试验招募了165名患者，目前仍在进行中，但尚未招募。
索拉非尼是经EMA和FDA批准的口服MTKI，用于治疗HCC，晚期RCC和进展性分化的甲状腺癌，对放射性碘难治。索拉非尼靶向大量的各种激酶，如RAF，VEGFR，PDGFR和c-KIT，从而减少血管发生和肿瘤细胞增殖的。由于其抗增殖，抗血管生成和凋亡作用，它在广泛的实体恶性肿瘤的临床前模型中抑制了肿瘤的生长。索拉非尼通过在体外生化测定中抑制促血管生成的VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-B酪氨酸激酶发挥抗血管生成作用，并诱导几种肿瘤细胞系的凋亡。索拉非尼在NENs中的潜在活性已经在少数临床前研究中得到了研究，这主要归因于其抗血管生成作用。在转移性NENs的II期临床试验中，索拉非尼已显示出适度实体与频繁的3级毒性相结合的抗血管生成和抗增殖作用。由于毒性是一个令人关注的问题，并且有报道称贝伐单抗联合贝伐单抗对实体瘤具有抗肿瘤活性，西班牙神经内分泌肿瘤小组进行了II期研究，以评估贝伐单抗和贝伐单抗联合治疗的安全性和有效性。索拉非尼治疗晚期NENS。这种药物组合可提供较高的肿瘤控制率和延长的PFS，但毒性再次显着。毒性似乎对某些不良事件具有累加作用，因此作者得出结论，应提倡按治疗顺序而不是联合使用。Chan及其同事在评估索拉非尼与依维莫司联合治疗晚期NENs的I期试验中，描述了类似的发现，具有部分缓解和重要的剂量限制性毒性。据肿瘤基因检测网所知，尚无可追溯性研究索拉非尼在胃肠道或肺部NEN中的研究。总之，索拉非尼在治疗GEPNENs中表现出适度的活性和高毒性，尤其是与其他药物联用时。
Nintedanib是靶向VEGF，PDGF和FGF受体的口服MTKI。它已被EMA和FDA批准用于治疗局部晚期，转移性或局部复发性非小细胞肺癌和特发性肺纤维化，尼达尼布对肺癌和胰腺癌的临床前模型无抗增殖作用;然而，它已显示出可减慢原发性肿瘤的生长和转移进程，降低微血管密度和成纤维细胞活化以及诱导缺氧而不会促进内皮向间充质的转化。Nintedanib对神经内分泌胰腺癌的Rip1Tag2转基因小鼠模型的治疗显示出强烈的血管生成抑制作用，伴随着肿瘤负担的减少，与明显延长的生存期相关。先前的研究表明，同时靶向VEGF和FGF途径会导致Rip1Tag2小鼠肿瘤生长受到抑制，因为VEGF信号传导在肿瘤血管生成的启动中占主导地位，而FGF似乎有助于其维持。
据肿瘤基因检测网所知，目前尚无有关NENs中nintedanib的临床研究发表。然而，已显示出在其他实体癌中有希望的活性具有良好的耐受性。与尼达尼布相关的胃肠和肝毒性的风险最近荟萃分析的结论是，与高档腹泻和剂量依赖性转氨酶升高。
目前，nintedanib的一项多中心II期研究正在招募患有局部晚期或转移性高分化非胰腺NEN的患者。Cabozantinib是一种口服多激酶抑制剂，靶向c-MET，VEGFR2，AXL，KIT，TIE2，FLT3和RET。卡博替被指示用于治疗进步，不可切除的和局部晚期或转移性甲状腺髓样癌和晚期肾癌。据报道其激酶抑制特性会影响人NEN细胞系的体外增殖和迁移，从而导致其在细胞周期的G2期停滞。在体内，使用RIP1-Tag2转基因小鼠，卡博替尼不仅减轻了胰腺肿瘤的负担，而且还减少侵袭和转移，这与同时抑制c-MET和VEGF信号传导有关。这些临床前数据促使其转化为临床研究，目前一项II期研究将评估卡博替尼在晚期胰腺神经内分泌和类癌肿瘤中的响应率，以及一项III期研究将评估395例晚期或转移性或不可手术切除的NEN患者的PFS。
靶向药乐伐替尼（lenvatinib）是针对VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα，RET和v-kitHardy-Zuckerman4猫肉瘤病毒癌基因同源物的口服MTKI。它最近被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌，但即使它对进行性甲状腺髓样癌患者具有高ORR和疾病控制率，对它对NEN的作用知之甚少。这些结果触发了ReCT的设计，该研究将评估靶向药乐伐替尼（lenvatinib）在胰腺和胃肠源性晚期或转移性G1-G2NEN中的疗效。人才研究试验正在招募中，主要终点是ORR，预期结果在2018年底。Sulfatinib是一种针对VEGFR，FGFR1和CSF1R的有效口服MTKI，在I期研究中显示，晚期实体瘤患者的安全性以及抗肿瘤活性均可接受。关于磺胺替尼在晚期NEN中的抗肿瘤活性的一项II期研究和两项III期研究正在进行中，还有两项仍在招募中。Famitinib是一个新的靶向MTKI的c-Kit，VEGFR2-3，PDGFR，Flt1的和Flt3的。法米替尼延长转移性大肠癌的PFS，目前已在II期研究中对患有晚期或转移性胃肠道胰腺NEN的患者进行了评估。
在了解NENs生物学方面的最新进展为使用靶向药物的许多新策略打开大门。特别是，靶向VEGF信号传导的舒尼替尼已获得批准，已用于临床，已批准用于转移性或不可切除且进展中的分化型pNEN患者。但是，舒尼替尼并不孤单。大量新出现的MTKI已获批准用于其他实体瘤，并且正在等待临床试验以验证其在NEN中的应用。主要的带回家的信息是帕唑帕尼已被证明在晚期pNENs中是有效的且具有良好的耐受性。尽管已在一定比例的患者中引起严重的高血压，但阿西替尼已被证明对晚期胰腺外NEN具有抗肿瘤作用；索拉非尼与贝伐单抗联合用于晚期NENs有效，但其使用有明显的毒性作用。最近的MTKI卡博替尼，靶向药乐伐替尼（lenvatinib），sulfatinib和famitinib等待正在进行的试验结果。此外，迄今为止，尚无有关Nintedanib在NET患者中的疗效和安全性的临床数据，但一项正在进行的试验正在评估其在晚期胰腺外NEN中的作用。
尽管体外和体内研究已证明神经内分泌细胞和肿瘤中多种MTKI的活性，但从板凳到床边的航程很长，充满可能的失败。肿瘤基因检测网对GEP和肺NEN治疗中新兴MTKI的ReCTs的系统分析，首次在文献中提供了有关该领域即将进行的临床试验的最新观点。目前，I，II和III期临床试验正在进行中，总共将包括1667名患者。这种激烈的活动突显科学界对NEN治疗和使用新型靶向治疗的兴趣日益浓厚。
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