基因测试的格局不断变化 |
可以有效检查整个人类基因组的新遗传技术的应用将对实验室以及临床/医学遗传服务产生影响。这些技术的高分辨率将帮助临床遗传学家比以前诊断更多的病例。但是，该实施带来了挑战，需要解决这些挑战，以维护科学上稳健，在道德上合理且在社会上可以接受的服务水平。由于所获得信息的丰富性和复杂性，对结果的临床相关性和预测的健康状况的解释提出了挑战。临床医生需要决定应向患者提供多少信息，与他们所指的症状有关，关于其他对健康的直接后果的信息，关于常染色体隐性遗传病的携带者状况，关于不确定性质的变体。实验室专家需要向临床医生解释结果的重要性，并对他们的报告或不报告承担责任。随着细胞遗传学和分子遗传学服务技术的融合越来越紧密，也许现在也正是时候提供集成的实验室服务。并对他们的举报或不举报负责。随着细胞遗传学和分子遗传学服务技术的融合越来越紧密，也许现在也正是时候提供集成的实验室服务。并对他们的举报或不举报负责。随着细胞遗传学和分子遗传学服务技术的融合越来越紧密，也许现在也正是时候提供集成的实验室服务。
如果偶然发现涉及当前未知的变体，则需要开发通用数据库来收集可用的证据。需要对这些证据进行结构化，以便为基于证据的医学提供合适的基础。诊断实验室的工作量将增加，需要解释的病例也将增加复杂性。此外，临床遗传服务将需要扩展或区分其服务，以应对案件和工作量日益增加的复杂性。高通量技术正在迅速改变基因筛选领域。需要讨论在健康个体中大规模应用的伦理和政策挑战，例如在新生儿筛查中。这些新技术甚至有可能在症状出现之前就检测出每种已知的遗传疾病。他们负责任的实施会对培训产生影响，培训应使卫生工作者做好决定和讨论这些技术何时或不适合某些医学适应症的准备。需要评估结果在敏感性和预测值方面的相关性。临床效用是决定是否应在常规卫生保健中提供检查的中心标准，即：检查是否会导致改善结局。推荐给临床遗传服务的指南可能需要更新。对服务的认证可能需要修订，或者可能需要进行自我监管。
重要的是要了解患者的期望或需求。谁拥有全基因组信息，谁决定与患者相关的知识？谁决定向患者公开遗传信息？提供过多或不足的信息有什么风险？应该为患者提供什么保护？医疗保健系统应提供什么？必须向公众通报测试的优缺点。通过互联网提供多因素疾病基因检测的私营公司的临床服务将受到什么影响？生物库和临床服务正在紧密结合。这对于监管，重新联系和明智的决策意味着什么？为了讨论新遗传技术的问题和挑战，欧洲人类遗传学会举办了一次卫星研讨会，主题为“遗传测试的变化格局”，由ESHG遗传服务质量和公共及专业政策委员会和由荷兰社会与基因组学中心和医疗系统生物学中心共同资助。观众包括实验室遗传学家，临床遗传学家，伦理学家，社会科学家，患者组织代表和律师。在本文中，关注靶向药的肿瘤基因检测网总结了研讨会上的讨论，并提出了一些改进和调整遗传服务的潜在途径，以便患者能够获得准确而相关的信息。本文涵盖了伦理，临床效用，初级保健，遗传服务以及医疗保健和研究之间的模糊界限。
NGS和全基因组分析迅速变得便宜，使其可用于临床，研究和筛查。尽管仍不清楚现实中的希望是什么，但可以想象，关注靶向药的肿瘤基因检测网可能会获得个性化医学的可能性：针对个人基因组的预防，诊断和治疗。通常认为NGS会自动产生WGA，并且两者大致相同。但是，NGS之后执行的分析仍然可以作为目标。是否执行WGA而不是进行有针对性的分析是一个需要证明的选择。当出于临床动机的WGA定期产生与患者的初始问题和表型没有直接关系的结果，并且传达了这些结果时，这是诊断实践的一部分，还是筛查的形式？显然，诊断测试和筛查之间的传统分界线面临压力，这些测试形式之间的区别似乎越来越模糊。有人提出诊断可以通过筛查的起点来区别于筛查：临床问题或表型。诊断围绕着寻找特定医疗问题原因的尝试而进行。WGA还可能产生“偶然发现”。
术语“意外的”或“偶然的发现”本身具有误导性，因为统计数据是否会以及何时会产生某种结果。有人建议，“附加信息”或“未经请求的信息”一词可能更合适。在诊断方面，针对特定临床问题的标准测试可能会产生无法寻求的其他结果。在讨论这种现象的含义时，重要的是要牢记目标和WGA之间的区别。人们认识到使用过滤器的重要性：临床测试应解决特定的临床问题是非致病性突变。但是，对于某些情况，尤其是无法解释的智力残疾，WGA是唯一的选择，因为不可能通过过滤器缩小分析范围，因此分析必须是非针对性的。
您如何让患者参与选择是否应公开哪些主动信息？如果使用“通用同意”方法，在要求患者同意WGA之前应提供哪些信息？是否可以将这些信息令人满意地划分为可能结果的更广泛类别？这种方法会满足现有的同意规范吗？显然，不请自来的信息的可用性可能会严重损害委托人或其亲戚的身体或精神，特别是如果患者放弃其知情权，则可能导致严重的困境。应使用给定患者的大量序列数据进行处理，应根据当前诊断指南的要求将其存储以备后用，或者应要求对样品进行重新测序？临床遗传学中心可能拥有最多的专业知识，初级保健医生可能不是患者基因组信息中最明显的“图书馆员”。另一种选择是将结果提供给患者，然后由患者自行决定如何处理。与存储人体组织相似，应该始终有选择退出保留的可能性。公司可能会提议存储和更新信息。是否进行存储或重新排序取决于排序与存储成本。数据存储将需要一个法律框架来涵盖道德问题，这可能因国家和地区而异。当测序变得便宜时，大多数参与者支持在临床情况下重新测序是最安全的选择的想法。
当由于科学进步而获得新的或更多的信息时，应该重新联系患者；如果可以，在什么条件下？提出重新联系的一般责任既不合理也不切实际，但是至少在现有治疗关系内，医生有表面上的责任将其与他有关的发现告知患者。但是有什么关系呢？不幸的是，许多情况都不是那么清楚。当第三方的利益受到威胁时，另一种麻烦便是，人们可能会想到家庭成员或对他人的安全负有特殊专业责任的人员，例如飞行员。对于大多数参与者而言，似乎很清楚，目前尚缺乏将WGA用作新生儿筛查的明智方法的证据。优点是苗条的，并且可能存在真正的缺点。国际准则强调了孩子的不知情权，即他们以后决定测试自己的权利。一个相关的问题是，是否应该通过直接面向消费者的测试来防止或劝阻父母满足其“好奇心”，尽管对通过当前筛查标准的部分疾病进行有针对性的分析会聪明点。
就产前检查而言，事情甚至更加复杂。妇科医生和遗传学家之间的合作至关重要。有趣的是，“美国观点”和“欧洲观点”之间略有不同。第一项强调的是容易获得新技术和孕妇的选择，而欧洲人似乎更不愿意在没有充分理由的情况下提供此类选择。人们强调，怀孕是一个极为焦虑的时期，结果不明确会给妇女带来困扰。此外，还存在可能的信息过载以及在时间限制下选择的复杂性的问题。在讲习班中，产前诊断的讨论不以堕胎问题为中心，而是以儿童的不知情权为中心。讲习班强调了清晰，有效，循证实践和道德反思的重要性。讨论了如何为利用高通量DNA测序技术的基因检测的临床实用性建立证据的问题。当前在医疗保健中实施和提供诊断服务的标准是在ACCE框架中制定的，评估分析的有效性，临床有效性，临床效用以及伦理，法律和社会问题。如果新技术的临床用途很明确，它们就只能改变“基因测试的前景”。在纯学术环境中几乎无法评估临床效用，对于许多罕见疾病，临床试验可能不可行。否则，必须在临床实践中建立证据，否则通常将无法获得足够的数据来判断该技术以及新发现的遗传变异对个人患者及其家人的影响。
目前，对基因检测新技术的临床实用性进行任何可靠的评估还为时过早，因为目前尚无必要的数据。此外，在可以将单个测试结果传达给患者之前，需要证明数据的临床有效性。尽管测试可能有临床效用而不具有很高的临床有效性，但是遗传变异不太可能是这种情况，因为按照定义，几乎在定义时，它们的临床相关性尚不清楚首先被检测到。无论如何，鉴于新的基于序列的遗传测试的明显特质，在建立任何可证明其临床有效性或实用性的证据被认为是明智的选择之前，应考虑五个关键方面。媒体的关注与经济利益的结合很可能对基于序列的基因检测产生需求，即使这种检测受到科学怀疑论者的认可。此外，尽管目前遗传发现的预测价值尚不清楚，但该数据将来可能在科学上有用。另一方面，例如，新近检测出的变异足够频繁地进行系统随访的影响大小是否如最近的全基因组关联研究所建议的那样低，那么他们的临床评估将既无用又无益。此外，有待观察的是，基于序列的基因检测的目标人群是否有兴趣参加所需的广泛随访计划。
在当前情况下，似乎强制性的是，表型的质量和细节水平必须与基因型数据的丰富程度相匹配。这是因为，与通常的看法相反，如果表型对基因型具有足够的特异性，则只能以回顾性方式建立可靠的基因型-表型关系，反之亦然。此外，基因型的表型特异性可能会因表型而异。最后，由于大多数必需的表型数据将必须来自临床常规，因此它们的深度和质量也将由各自的卫生保健机构确定。因此，获得足够的证据证明给定基因测试的临床有效性的可行性将在很大程度上取决于测试本身以及提供该测试的临床环境。
根据常见疾病的GWAS经验，在大多数情况下，似乎只有罕见的遗传变异会具有足够强的表型效应，以使其值得临床随访。另一方面，稀有性意味着只能通过研究家庭中基因型和表型的共同遗传性来评估此类变体的诊断测试的临床有效性。如果事实证明在临床环境中获得的数据质量不足并且不符合常规科学实践的标准，则将必须做出额外的努力，例如，通过建立系统和标准化的临床评估协议。对于“简单的”单基因疾病的遗传诊断，只有很高的临床有效性和临床效用。对新发现的，大多数为罕见的遗传变异的临床有效性的证据可能来自家族研究，对于表现出家族聚集的变异，其渗透率必须很高。由于基于序列的测试的最初目标人群将包括患有单基因疾病的家庭，因此偶然发现的与常见疾病的遗传关联的数量可能很小。
由于任何对临床有效性和实用性的明智评估都将首先限于单基因疾病，然后在临床环境中进行，因此朝着这个方向的努力最好由特定疾病的网络启动和协调。学术界的作用将取决于研究和医疗保健基础设施相互融合的程度。任何努力建立基于序列的检测作为成功进行常规基因检测的手段都将需要国际社会的共同努力。最后，面临生殖决策的个人可能会被商业报价“吸引”，并准备进行此类测试。事实证明，将现有的基因组学知识整合到初级保健中非常困难。临床遗传学服务得到了充分的发展，但是只有少数几个对情况有充分了解的严重疾病患者可以到达这些专门中心。引入全基因组检测可能对整个卫生保健，尤其是初级保健更具挑战性。但是，由于当今几乎所有健康问题都具有遗传成分，因此需要考虑将遗传学/基因组学纳入普通实践，职业医学和公共卫生的可能性，前提条件和障碍。在评估和预防风险方面关注靶向药的肿瘤基因检测网要走多远？是否应该对整个人群的基因组进行测序？还是在生活的不同时刻确定相关的生物标志物会更有用？
当前，许多全科医生在充分分层遗传风险和了解何时推荐患者方面存在困难。此外，尽管很少遇到，但缺乏基于DTC基因测试解决患者问题的知识。如果与美国食品和药物管理局类似，欧洲药品管理局可以决定该试验在分析和临床上是否有效，那么它可能是欧洲一级的重要利益相关者。在英国，国家卫生局确定有用且具有成本效益的应用程序。全科医生的时间和知识限制可以通过最近的发展来解决，例如在澳大利亚计划通过在初级保健中嵌入遗传咨询师来创建“初级保健GP超级诊所”。遗传学需要在普通公众和保健中都“规范化”。恐惧和神话需要解决。除了不同的专业人员以及医疗保健机构和政府机构之外，公众对于旨在预防疾病的风险评估也很重要。必须满足公众和初级保健专业人员的需求。尽管患者组织已确立了利益相关者的角色，但除消费者组织外，没有“健康”人群的等效形式。
实际上，只有在将遗传知识纳入准则并由健康保险提供资金的情况下，才应用遗传知识。初级保健可以试点项目，以确定如何将遗传学纳入该领域。超国家组织期望提供更多的信息，例如提供指导方针和建立注册管理机构，以使人们清楚了解初级保健中的遗传学应用。激发遗传学家，不同专业协会和公共卫生组织之间的对话与合作非常重要，尤其是在人口筛选方面。需要建立桥梁，因为大学课程的早期专业化常常阻碍这些不同专业领域之间的交流。对于筛查方案，应进行评估以确保人口不受伤害。对于DTC测试，应组织上市后监督，最好由独立机构或研究人员进行。随着商业团体的存在，合作可能比排斥更好。自我监管优于法律指导，因为国家和超国家法律在最终成为法律法规时已经过时了。法律也不能阻止跨国界运作的遗传实践，例如商业检测。
常规遗传诊断方法已开始使用NGS，它将生成不一定与适应症相关的数据/信息，但可以用于其他医疗保健目的。医学基因组学或临床遗传学家的专业团队可以根据要求讨论“筛选”结果以及该结果对患者的广泛影响，并根据生成的基因组数据提供健康建议。这将为临床遗传学家带来巨大的变化，并且需要针对专业人员和公众的培训计划。对于研究项目，将需要更具体的同意书以及关于数据使用和存储的协议。从实验室的角度来看，NGS的挑战将是鉴定新的综合征/遗传疾病以及缺乏临床意义的“正常变异”。这将要求所有基因实验室解释所获得信息的临床意义。
设想了将为各种遗传学科服务的核心分析设施。考虑到当前的分析限制和使用外部质量控制的内置错误率，该设施应保证维持最佳质量标准。应安装机制以排除样品混淆。在这种情况下，当地的专科实验室可以根据需要进行确认和重复测试，根据临床问题从NGS数据中选择信息，并在需要时安排或执行其他测试。为了实现该功能，需要免费获得关于所有已知突变的患者数据库/综合数据，以及临床疾病和非疾病关联的详细文档。
只要有针对性的测试更好，更便宜，这是首选，但是，在将来，NGS会成为现实。认为它不适用于产前诊断。NGS最终可能会非常具有成本效益且易于执行，并且可能会提供有关单基因疾病中混杂因素特征的有用信息，因此该技术成为首选和主要选择。但是，NGS之后执行的分析可以使用过滤器作为目标。人们认为，一般而言，遗传报告应仅限于临床问题，但很可能有某些特定的疾病相关基因型应根据患者的利益进行披露，但是为此需要明确的共识性指南。可能有与临床表现，潜在结果变化和特定患者相关因素有关的不同披露水平。在存在有关披露的潜在难题的情况下，例如，当实验室结果显示出乱伦关系时，还需要保护实验室工作人员。广泛支持将细胞遗传学和分子遗传学学科融合为基因组服务，并与蛋白质组学和代谢组学服务相结合。药物遗传学也适合这种结构。考虑到预期的科学和技术知识的大量增加，仍然需要专家培训。培训的通用组成部分似乎是不可避免的，尤其是对于分子和细胞遗传学。需要新的学科，例如基因组信息学。
研究的目的是产生新的证据和知识，以及临床疗法以支持患者的最大利益。尽管从理论上看这种区分可能很明显，但实际上两种情况之间的划分是模棱两可的。例如，它并不总是易为患者区分可供作为其临床管理的从被提供作为一个研究协议的一部分测试的一部分的基因测试。研究还表明，一些研究人员可能会被看出来了，看到自己的研究活动，提供医疗服务的一种方式。最后，DTC基因测试模糊了许多界限。消费者与患者之间以及消费者与研究对象之间。先前的研究强调了研究与基因检测服务之间界限模糊带来的种种担忧。是知情同意程序是否足够？患者是否对他们提供的样品发生了什么有充分的了解，以及由于参与研究而可能产生的潜在影响？有了这种理解，或者缺乏这种理解，他们的参与是自愿的吗？此外，当治疗的医疗专业人员正在询问参与研究的问题时，可能会产生压力。有趣的是，也有报道称一些研究活动被重新归类为非研究活动，以避免与他们的研究获得伦理批准有关的要求。在研讨会期间，讨论了两种不同的案例方案。
第一种情况参考了一家特定的DTC基因检测公司，该公司提供全基因组检测。消费者可以通过公司的网站订购各种基因测试包。通过签署公司的基因测试服务同意书，消费者也同意他们的基因信息和其他个人信息将存储在公司的研究数据库中，并且公司授权人员将使用所述数据库进行研究。在这种情况下，购买基因测试的消费者与参与研究之间是否存在模糊？讲习班与会者对促进健康和保健之间的模糊性表示关切。尽管所提供的信息可能使人们对影响其健康的遗传和环境因素进行反思，但它不符合临床有效性和实用性标准，并且公司通常会有免责声明，表明其服务并非旨在作为诊断服务。话虽如此，公司还在其网站上做出了许多与健康相关的声明，并且有文件证明某些消费者对此不理解。此外，消费者可能会高估他们收到的信息的预测性。因此，引起了关于信息提供和解释之间差异的讨论。遗传学将越来越有可能提供大量信息，但是研讨会的参与者想知道谁来解释数据，以及将如何进行？
在购买基因检测的知情同意程序与使用消费者数据进行的研究之间，缺乏区别。消费者可能没有充分了解研究活动以做出明智的选择。例如，有文献表明，一些研究参与者不想参加同性恋研究。许多人可能会对研究活动产生的商业惯例产生疑问。通过DTC公司的研究活动，消费者已成为研究参与者，实际上是为参与研究付费。保密和匿名已成为基因研究的重要标准。但是，这可能在将来面临越来越大的挑战，例如当DTC公司的消费者/研究参与者通过在线社区与其他人分享他们的结果时。一些基因研究尽管匿名，但可能在某些社区造成群体伤害。
第二种情况是荷兰研究队列研究：在荷兰北部的165 000居民中进行的基于三代纵向人口的研究，以研究普遍多因素疾病的遗传和环境危险因素。所有研究参与者均接受问卷调查和基本医学检查。全科医生的计算机化患者档案是后续活动的主要来源。这项研究为研究参与者的全科医生提供了医学检验的结果。匿名性再次受到威胁：当在某个划定的地理区域中从三代收集数据时，仍然有可能保证隐私吗？需要讨论结果的返回：这应该比基本的医学检查更进一步吗？研究与基因测试服务之间界限的模糊化导致需要就研究和临床领域中的匿名，隐私，机密性，所有权，结果返回和知情同意等问题制定更多的政策。
讲习班确定了进一步制定政策的以下优先事项：来自实验室和诊所的专业人员以及患者，伦理学家和社会科学家需要合作，以制定不断变化的基因检测领域的政策。研究整个基因组的技术将产生其他发现：“总是期待意外的结果”。在开始使用这些技术之前，必须定义“未经请求的发现”的政策。当测序变得更便宜时，与存储原始数据相反，对患者DNA进行重新测序可能是最安全的选择，前提是指南不要求后者。对于WGA / NGS，应获得通用同意。实验室和临床人员的通用培训计划将需要发展，随着学科的融合，将这些新技术纳入其中。设想了将为各种遗传学科服务的核心分析设施。伦理，法律和社会问题必须与科学技术进步同时解决。
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