基因检测的监管问题 |
基因测试属于更广泛的法定制度，用于监管体外诊断医疗设备。这种制度是基于风险的，因此监管监督的程度取决于设备的风险分类。医疗器械制度与确保医疗器械的安全性和有效性有关，其最强大的工具是设计档案评估，该工具用于在医疗器械上市之前评估制造商是否满足监管要求，包括临床评估以支持产品标签和任何促销材料中规定的产品预期用途。确保对标签的真实性和如实宣传-对测试性能的优缺点的诚实说明-可以视为对器械进行法定售前评估的基本功能之一。对于高风险测试，监管机构可能会详细列出获得上市前批准所需的临床研究类型。设备投放市场后，将受到上市后监督，如有必要，监管机构将把不安全的产品撤出市场。
对IVD设备的监管通过设置对出现在以下各项中的数据的要求来控制有关设备性能的信息的提供：技术文件；标签;包装和任何促销材料。技术文档中包含监管机构可以审查的数据；标签上包含测试用户所需的性能数据以及有关安全正确使用测试的任何必要说明。对于声明的预期用途所作的索赔必须以足够的性能评估数据证实。本章借鉴了成员合作的工作，特别是2007年召开的有关IVD指令的会议的成果，并简要介绍了Hogarth和Melzer在会议之后准备的指令。该简报已提交给欧盟成员国的监管机构，并已作为报告通过，并将为将来的有关该指令的工作提供信息。因此，欧洲公共卫生基因组网络内的法律工作组正在对这些监管问题进行进一步分析。他们正在评估欧洲当前的最新监管水平，此外，还试图定义协调领域。
欧洲体外诊断医疗器械指令和将其转化为国家法律的措施构成了在欧洲销售的基因测试的主要监管框架。该指令规范了体外诊断医疗设备的市场投放和投入使用，以确保其对患者和用户的安全性和性能。该指令的范围包括基因测试，因为它们被认为是IVD医疗设备。但是，该指令不涵盖不具有医学目的的基因检测，例如，用于法医目的的基因检测。原则上，该指令包含了基因测试的所有基本要求，但涵盖了产品，而不是测试的更广泛的方面，以及提供健康-护理服务在各个成员国的控制之下。
以下各节中讨论了可能需要在该指令下的基因测试管理框架中进一步阐明的一些问题。公认的是，许多基因测试是所谓的“内部”测试。需要澄清该指令涵盖的内部测试。“仅在同一卫生机构内制造和使用的”测试不在本指令的范围之内。这些内部测试受国家法规涵盖。但是，“卫生机构”一词需要详细说明或定义，以阐明该指令涵盖商业实验室。当前，据信许多商业测试实验室错误地声称自己是“卫生机构”，因此声称自己被排除在指令之外。关于这种“内部”概念，有许多悬而未决的问题：1、所有会员国是否有统一的解释？2、专业和商业环境的定义。3、什么是“卫生机构”？实验室可以成为卫生机构吗？在欧盟，大多数基因检测不接受独立的上市前审查的主要原因是，这些基因检测未在指令98/79/EC的附件II列表A中列出，或者不是自我检测，因此制造商是不需要将其技术文档提交指定机构。对设备法规的国际比较表明，欧洲的方法是独特的。在美国，加拿大和澳大利亚，属于医疗器械法规的基因检测均被视为中度至高风险–因此通常要接受上市前审查。有许多理由考虑到许多基因检测是中到高风险的：1、它们通常是独立的，没有可用的确认测试。2、它们用于关键的临床目的，例如植入前的遗传诊断和选择治疗方法。3、他们可能会产生严重的心理影响。4、许多新测试非常复杂，涉及多个等位基因或多个基因，使解释更加困难。5、如果是在单个参考实验室中进行的测试，则病理界不会进行非正式的同行评审。6、新的基因测试会带来与所有新型设备相关的风险-现场未经验证的性能以及用户的不熟悉。
指令中当前方法确定的一个主要问题是产品的风险分类显然缺乏一致性。但是，该指令列出了在考虑对附件II进行修订或扩展时要考虑的一些标准：a）可以从警戒程序和第11条所述的外部质量评估计划获得的任何相关信息；b）以下条件：i）是否必须完全依赖使用给定设备获得的结果，该结果对随后的医疗行为有直接影响，以及ii）基于使用给定设备获得的不正确结果而采取的措施是否会证明对患者，第三方或公众有害，尤其是由于假阳性或假阴性结果的危害，以及iii）指定机构的参与是否有利于确定设备的合格性。”此外，制造商必须按照指令规定，将新产品通知主管当局，从而使成员国有机会仔细检查和评估任何新测试，并在必要时进行评估。
但是，尽管有一套明确的标准，但对于归为中度风险和低度风险的标准似乎并不一致。因此，衣原体检测列于清单中，但没有其他针对性传播疾病的检测。但没有其他癌症检查，例如巴氏涂片，CA125，CEA等；有一种遗传性疾病，北大，但没有其他。可以说，基于列表的分类方法并不是足够有效的风险分类机制，特别是对于新颖的测试，因为为了修改或扩展附件二，委员会必须首先审查该请求，然后提出一项立法。测量。如果会员国未提出这种有根据的要求，则可能会产生不一致之处。例如，Gen-Probe的PCA3测试将患者尿液中的PCA3mRNA量化为前列腺癌的标志物，因此可以执行与PSA测试完全相同的临床功能。
拟议的GHTF模型：全球协调工作组开发的风险分类方案似乎更加全面和一致。很大程度上以澳大利亚体系为模型，它是一种四类体系，从高风险到低风险。使用多种标准评估测试的风险等级，例如预期的使用/使用指示，用户的技能，对测试结果的依赖程度以及对公共健康和患者的潜在影响。GHTF模型将某些基因测试分为中低风险类别，而将其他基因测试置于中高风险类别中。该原理似乎是明智的，因为很明显某些基因测试比其他基因测试带来更大的风险。但是，当与合格评定模型链接时，这种区别可能会产生问题，因为B类中的测试无需接受独立的上市前审查。
对于新颖的B级测试，这可能是个问题。GHTF模型不将新颖性视为风险因素。这与美国监管体系形成鲜明对比，美国监管体系将新颖性视为危险因素–新颖的测试会自动归类为III类，并经过最严格的合格评定途径。这种分类很有吸引力，通常将大多数新测试重新分类为II类，并接受较不严格的上市前审查。经验表明，不熟悉新测试-无论是测试平台，生物标记，解释算法还是这三者的任意组合-都可能导致错误。直到测试在常规临床实践中使用了一段时间后，才能知道测试的真实性能，包括分析和临床有效性。此外，测试通常在常规使用中的表现要比在临床研究中差。由于这些原因，新颖的测试更有可能导致错误的结果，因此新颖性应被正式承认为危险因素。
大多数利益相关者认为，该指令要求制造商提供测试的分析有效性的证据，但仅当制造商提出临床声明时才要求测试的临床有效性的证据。但是，最近与一系列主管部门进行的讨论表明，实际上，成员国不同意该指令的范围，有些人认为该指令涵盖了分析和临床有效性两个最低要求。国际比较表明，美国和加拿大的体系与欧盟和澳大利亚的体系在这方面存在分歧。临床声明：2004年发布的MEDDEV仅研究用途产品指南突出了研究与临床用途之间的区别问题。该指南明确指出，没有预期医疗目的的IVD测试不是IVD指令下的测试，它只是RUO产品：总而言之，要将产品归类为RUO产品，它必须没有预期的医疗目的或目标。根据充分，广泛同意的科学，诊断和临床证据确定医疗用途后，产品必须符合指令的要求，制造商才能将其以预期的IVD用途投放市场。可以推断出，为了定义医疗目的，制造商必须提出临床声明，如果他们做出临床声明，则他们必须支持该声明。有证据。似乎制造商一旦具有明确的临床试验目的，就必须提供有关其临床有效性的数据。
预期的临床用途：最后，查看有关所有IVD在带有CE标志并投放市场之前必须遵守的有关安全性和性能的指令要求，是否有可能仅通过提供测试分析数据来满足指令的基本要求。有效性？密切参与医疗器械指令制定工作的英国器械法规专家对这个问题发表了评论，指出：通常通过观察患者预期使用的医疗器械的行为来最终确定医疗器械的安全性和性能，只能通过临床评估来满足与设备使用有关的数据。第一项基本要求规定，测试不得“直接或间接损害患者的临床状况或安全性，使用者或其他人员的安全性或健康”。此外，它说：“在权衡给患者带来的好处时，与使用它们有关的任何风险都必须是可以接受的，并与高度的健康与安全保护相兼容”。有人可能会争辩说，只能评估一种设备相对于预期的临床目的的益处。风险评估还需要了解设备的临床用途。对于IVD设备，主要风险之一是错误结果的临床后果。由于这种不正确的结果可能是由于分析有效性差或临床有效性差所致，
第三个要求指出：“设备的设计和制造方式必须使其适合制造商指定的第1条第2款项所述的目的，同时考虑到设备的公认状态。艺术。他们必须在制造商规定的分析灵敏度，诊断灵敏度，分析特异性，诊断特异性，准确性，可重复性，可再现性和检测极限等方面，尤其是在适当的情况下实现性能'分析灵敏度，诊断灵敏度，分析特异性，诊断特异性将导致人们将分析敏感性和特异性理解为分析有效性，将诊断敏感性和诊断特异性理解为临床有效性。为了回答有关临床有效性的争论，将来可能需要重新使用这些定义。
在2005年4月的MDEG会议上，IVD技术小组被要求在基因测试的背景下分析该指令。他们就此问题向主管当局提供了说明。其结论之一涉及指令将涵盖哪些基因检测的问题。该指令不涵盖不具有医学目的的基因检测，例如用于法医或预测目的的基因检测。由于大多数基因检测都可用于诊断和预测目的，并且大量的基因检测是预测性的而不是诊断性的，因此该结论可能非常重要。预测性应用包括对亨廷顿氏病等迟发性疾病的预测，对乳腺癌和糖尿病等常见，复杂疾病的风险评估，对治疗反应的预测以及对MammaPrint测试等预后的预测，发生乳腺癌的风险。技术小组声明的意图尚不清楚。指令目前涵盖预测性测试，因为附件II列表B中至少有一项测试具有预测性。此外，预测性测试符合定义医疗设备的核心要求，即“用于诊断，预防，监测，治疗或缓解疾病的目的”，并且还符合IVD的定义，即，他们的目的是“提供有关生理或病理状态的信息”。预测测试的制造商显然认为它们已被该指令覆盖，因为它们带有CE标记。IVD技术小组意识到该文本可能会以这种方式被误解，并且当前正在分析该句子的语法，因为该句子中给出的示例旨在表示出于非医学预测目的的基因测试。
欧盟立法框架与上市前控制措施一道，要求采取积极的上市后控制措施，包括上市后监督。通常，售后控制有三种形式，一种是监视不良事件，第二种是制造商必须实施的质量保证计划的更一般的方面，第三种是市场认可，即产品可以在市场上销售，但是需要进行额外且系统的数据收集，这可能包括制药行业的IV期试验。过去，设备法规往往集中于上市前审查，但近年来上市后监督的重要性日益提高。例如，在食品药品监督管理局成立体外诊断办公室时，它联合了售前和售后部门以建立一个控制整个产品生命周期的系统-从产品的最初概念开始直至最终淘汰。这样做，FDA承认，由于性能在临床实践中经常变化，因此至关重要的是“对设备进入市场时的实际工作方式产生兴趣”。
在欧洲，IVD指令要求制造商制定系统的程序，以审查在后期生产阶段从其设备获得的经验。理想情况下，这应该是制造商质量体系的一部分。欧洲公告机构协会的指南指出，应建立PMS系统以收集有关诸如“变化的使用趋势[和]不同使用人群的性能”等问题的数据。关于上市后阶段临床评估的另一项指南指出了在某些关键情况下上市后临床随访的重要性，这可能是疾病的严重性或技术的创新性，是“当设备的设计，材料，操作原理，技术或医学适应症是新的时”。指令的新颖性也暗示了设备的新颖性可能会引发对PMS的更多关注。第10条和第11条规定了制造商在引入“新产品”时必须告知主管部门的某些义务，也就是说，“在过去三年中共同体市场上没有有关此类分析物或其他产品的此类设备持续存在。参数”或“如果该程序涉及在过去三年中未与特定分析物或共同体市场上的其他参数连续使用的分析技术”。在这些文章的指令书中，特别提到了微阵列：“尤其是在基因筛选中使用的高密度DNA探针设备确实如此”。此类新产品必须遵守特别的警戒程序，根据该程序，主管当局在注册后的头两年内，可以“在接下来的两年内，有正当理由的任何时间”，要求制造商提交有关所获得经验的报告。并将其投放市场后再销售”。没有有关如何实际使用此规定的信息。
在美国，有三个相关的政府机构参与了基因测试的监督，这些机构都包含在卫生与公共服务部中。FDA监督药品和设备的许可，包括诊断测试试剂盒和试剂。疾病控制中心关注公共卫生；它的实验室服务部制定了诊断测试的指南和政策，而负责管理实验室服务及其报销的法规管理。国立卫生研究院和能源部在对人类基因组计划进行投资之后，近年来在卫生保健中使用遗传学的政策也得到了重大调整。1995年，美国国立卫生研究院能源部工作组委托撰写了一份有关人类基因组研究在伦理，法律和社会方面的影响的美国报告，该报告于1998年发表，该报告强调了需要对基因检测服务。此后，疾病预防控制中心的临床实验室改进咨询委员会于1998年建议对《临床实验室改进法案》进行更新，以制定解决基因检测的具体法规，并在1999年由卫生和公共服务部部长反过来要求加强监督。但是，尽管CDC正在制定新的准则，但迄今为止尚未达成新的法规。
在此背景下，疾病预防控制中心于2004年启动了EGAPP项目，其目的是建立和评估一个系统的，基于证据的过程，以评估从研究到临床和公共卫生实践的过渡中的基因测试和基因组技术的其他应用。EGAPP工作组于2005年成立，其作用是建立基因组应用评估和指南制定的循证审查方法和流程。该小组已委托对许多测试进行证据审查，并于2007年底发布了其第一项建议。最终，FDA于2002年成立了体外诊断设备评估和安全办公室，此后发布了有关IVD的若干指南。与本文主题最相关的是关于遗传标记的药物遗传学测试和基因测试的指南。FDA对于他们是否有权规范内部测试的问题已经摇摆不定。但是，在过去的两年中，该机构已逐渐开始逐案干预，现在称为“实验室开发的测试”。现在，这种零星的方法最终形成了新的FDA指南草案，该机构在该指南中声称其有权规范内部测试作为医疗器械的使用权，并表示它现在打算对需要进行一系列复杂测试的机构行使该授权。解释算法来产生结果。即将出台的有关基因检测监督的SACGHS建议FDA扩大其在这一领域的参与，以某种方式解决所有实验室开发的检测。
根据SACGHS的研究，临床决策的临床效用是测试与后续评估，治疗或预防的利弊之间的平衡。必须在特定环境下评估临床效用，并且效用可能会有所不同，具体取决于环境和可用的替代方案。SACGHS报告指出：“通过使用基因检测所获得的额外收益或损害称为增量收益或增量损害。这些好处和伤害应该在个人，家庭和社会层面上加以考虑。声明通常会涉及量化遗传风险的声明。指出如果测试未经适当的分析验证就可能产生可避免的假阳性或假阴性结果，并且如果在不了解其临床有效性的情况下使用基因测试可能会造成重大损害。例如：'如果测试结果为假阳性，则个人可能会受到不必要的测试或治疗。假阴性的测试结果可能会错误地保证由非遗传原因引起的风险或引起心理影响。假阴性结果可能会延迟诊断，筛查和治疗”。为了评估临床有效性，必须提供有关敏感性，特异性，阳性预测值，阴性预测值等的数据。曲线下的面积提供了该测试在普通人群中用作筛选测试的适用性的量度。
最新的经合组织分子遗传检测质量保证指南概述了基因检测的原理和最佳实践，主要集中在分析有效性和实验室质量保证上。但是，《经合组织准则》也规定如下：有关分子遗传学测试和设备的广告，促销和技术声明应准确描述所提供测试的特征和局限性。实验室应提供有关测试的分析和临床有效性的信息。实验室应向服务使用者提供有关其提供的测试的临床有效性和实用性的最新证据。分子遗传学检测结果的解释应适合每个患者，并应基于客观证据。报告应及时，准确，简明，全面，并传达所有重要信息，以使患者和医护人员能够做出有效决策。《经合组织准则》的注释增加了以下内容：有关测试的临床有效性和实用性的信息应基于相关的现有医学指南和同行评审的文献，并且可能包括适合于同行评审的内部研究或由其进行补充。应当引用数据来源。对应向谁提供测试的评估是临床有效性评估的一部分。有效性的度量包括敏感性，特异性，阳性预测值和阴性预测值。临床效用是指测试结果的临床使用的预期效果，包括对健康结局的认识，并认识到多种因素会影响该结局。
2008年，欧洲委员会通过了《人权与生物医学公约关于卫生目的基因检测的附加议定书》，制定了有关遗传服务质量，事先信息和同意以及遗传咨询的原则。它规定了进行基因检测的一般规则，要求采取措施确保遗传服务具有适当的质量：在每个实验室实施的质量保证计划；对实验室进行定期监测；测试符合公认的科学有效性和临床有效性标准；并且提供遗传服务的人员具有适当的资格，以使其能够按照专业义务和标准履行职责。关于临床实用性的具体说明非常明确：“基因检测的临床实用性应是决定向一个人或一群人提供该检测的必要标准。”该协议还涉及直接面向消费者的基因测试，这个市场似乎正在迅速增长。它规定了可以对不同意的人进行测试的条件。还包括保护私生活和通过基因测试收集信息的权利。最后，该议定书涉及基因筛选。该议定书于2007年5月通过，并于2009年11月开放供签署。一旦签署，它将对国际法具有法律约束力。
尽管它对创新具有刺激作用，但由于DNA专利的激增，人们还认为知识产权有可能抑制研究,使得获得新颖疗法和诊断方法的机会有限。专利持有人提出广泛主张或行使严格的垄断权利的情况尤其支持该论点。并严格行使其垄断权，不允许在实验室外测试基因。最近的研究表明了这一方向的进一步证据，表明专利和许可实践对临床实验室进行的诊断研究和测试的负面影响。尽管一些报告认为仍然缺乏支持IPR对研究潜在抑制作用的大量经验证据，但在诊断测试方面仍存在更广泛的关注，特别是随着新兴技术允许一次检测多个突变以诊断疾病的易感性或药物处置。
在这种情况下，专利丛林的发展可能会构成重大障碍。药物基因组学新应用的出现可能使情况进一步复杂化。最近的证据表明，知识产权可能会成为药物基因组学研究和相关测试开发的重大障碍。类型可被发出，以保护这样的测试可能会覆盖相关联，例如，药物功效或应答的生物标志物的组合的专利。如果专利序列与多种表型相关，则此类专利的激增可能为进一步开发诊断方法带来重大困难。在这种情况下，可能需要在开发特定测试之前获得多个许可证，这会带来严重的成本影响。 |
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