基因检测常见的疾病分析 |
在上个世纪下半叶，医学遗传学主要涉及罕见的染色体疾病和单基因疾病，包括先天性代谢错误，畸形和智力低下综合征。正如临床遗传学家所承认的那样，常见的复杂疾病所面临的挑战主要是确定由于高外显率的单基因突变而引起的疾病的亚型，并向受影响的家庭提供所需的遗传服务。虽然在欧洲基因检测服务最近文档本文献主要集中于遗传性疾病以及临床遗传学家在其治疗中的主导作用，该文献涉及常见复杂疾病的基因检测的临床有效性和实用性。当用于个人与患者之间的关系或系统的筛查时，这些测试将与日常医学实践相结合，从而影响大多数临床专科和初级保健。
ESHG在2003年指出：“除了罕见的孟德尔子集以外，常见疾病的遗传影响可能还取决于环境。测试这些低外显率敏感性基因可能在临床上用途有限。孟德尔式与“余数”之间的清晰区分是不可能的。首先，大多数单基因疾病也受到修饰基因和环境因素的影响，因此不像最初认为的那样简单地成为“孟德尔”。例如，对于发作性睡病，遗传因子HLADR2抗原是必需的，但是很少有这种变异的个体会患上这种疾病。HLA-B27携带者和强直性脊柱炎也是如此。一些单基因疾病可能仅在特定的环境中表现出来。例如，代谢紊乱苯丙酮尿症仅在含蛋白质饮食的情况下才会引起重大疾病，而在G6PD缺乏症中，只有当受影响的人吃蚕豆或服用磺酰胺时，才会发生溶血性贫血。在其他情况下，单基因疾病的临床表现取决于环境影响，例如CF患者的细菌感染。在大多数常见疾病中，任何特定遗传因素的临床表现很可能会通过其他遗传或环境因素在不同程度上沉淀或修饰。牢记这一点，有助于了解遗传和环境因素的不同病因。它不应被视为线性模型。
大多数常见疾病在病因上也是不同的：不同的病因可能是由不同的病因引起的。通常，许多遗传变异和多种环境因素都起作用。遗传因素的不同组合以及遗传和环境因素的组合可能涉及不同患者的病史。另外，稀有的主要基因可能是相关的。对常见疾病的遗传基础的研究越来越集中于所有基因，而不仅仅是引起孟德尔亚型的那些基因。方法正在变得越来越大规模，由假设驱动的研究已被生成假设的研究所取代，例如全基因组关联研究。代替评估单基因效应，未来的工作将集中在通过系统生物学表征复杂且相互作用的途径上。除人类基因组外，还包括病原体，载体的基因组。蚊子或模型生物也正在研究中。
与常见疾病有关的死亡率和发病率对公共健康有很高的影响。成人的大多数死亡和住院都与常见疾病有关，而很少与罕见疾病有关。涉及常见疾病的医学专业非常多样化。尽管临床遗传学家，分子遗传学家和细胞遗传学家仍主要关注由高度渗透性突变引起的罕见疾病领域，但它们在复杂疾病遗传学中的作用尚不清楚。对于大多数临床医生而言，基因组时代尚未到来。为了使基因组学研究也能对临床实践产生影响，医疗保健提供者需要更加了解基因组学。因此，在基础研究人员，遗传专家和卫生保健专业人员之间架起桥梁至关重要。遗传力反映了人群中疾病易感性个体间差异的比例，据估计是由于遗传变异所致。因此，它是对疾病病因遗传成分的粗略衡量。遗传力在不同人群中有所不同，并取决于计算中所作的假设，一些作者对此进行了质疑。0.5A遗传表明在该群疾病易感性的变化的一半可以由遗传变异来解释。给出了一些常见疾病的遗传力估计值。但是，由于形式上和实验上的不可思议性，这些值中的大多数不应视为绝对值。
出于实际目的，根据器官表现或发病机理对常见疾病进行分类可能是有用的。《国际疾病分类》采用了这种方法，因此许多HTA研究都从疾病类别开始，例如“CVD”或“癌症”。在几乎所有常见疾病类别中，可以识别出一个或多个亚组-占人口总数的最多5-10％-似乎是由于单个主要基因的作用。它们包括常见疾病的所谓“孟德尔亚型”。但是，重要的是要记住，这些罕见的主要基因突变可能具有不同的渗透性。对这些子集进行基因检测和筛查的临床有效性和实用性评估，应遵循与其他孟德尔疾病建议相同的规则。然而，应该牢记的是，尚未发现并适当处理绝大多数属于孟德尔常见疾病亚组类别的患者和家庭。认识到确实可以进行有意义的基因检测并且已证明具有实用性的这类病例，应该是公共卫生遗传学教育和实践的重要目标。
在将孟德尔疾病与多因素疾病进行比较时，前者的特征是基因型与表型的关系相对确定，而后者则表现出极大的复杂性，导致不完全的外显率。例如，携带因子V莱顿突变的携带者一生中将静脉血栓栓塞的风险增加到估计的10％至20％，但基因型既不足也不是VTE发生的必要。多因素性状的遗传成分会影响疾病的易感性，是疾病自然病史差异的基础，或导致不同的治疗反应。
对多因素疾病发生频率的估计表明，在工业化国家中，平均每1000个新生婴儿中就有46个在25岁时出现这种具有遗传成分的疾病，而在600岁以后，则有600个个体年龄为25岁，这意味着终生危险将近65％。这意味着绝大多数人将受到一种或多种复杂疾病的影响。许多作者认为，这些可能是由于多个位点的低外显率突变的累积效应所致，如果这些突变单独发生，将不会产生任何表型效应。结合并在必要的环境影响生活方式因素的存在下，这些突变会增加患病的风险。为了确定因果突变，已经研究了基因组中与致病等位基因紧密相关的变异。对于特定个体，在任何给定位点的杂合性在大多数情况下将归因于一种常见的单核苷酸多态性，由两个等位基因的频率均大于1％定义。这些变异体直接或通过连锁不平衡，可能会大大增加常见复杂疾病的遗传风险。文献中包含许多有关常见DNA多态性与疾病易感性变异之间关联的研究，自2007年以来，已经发表了更多的关联研究。
但是，过去的许多关联研究规模很小且有效性有限。在小型研究中发现的强关联通常不会被随后的大型研究所证实，并且很明显，最初的关联研究往往高估了常见疾病的遗传易感性。最近，全基因组关联研究和荟萃分析在遗传变异和常见疾病之间产生了越来越多的确定关联。然而，即使由惠康信托案例控制协会进行的大规模全基因组关联研究也得出这样的结论，即已知多态性的预测价值将受到限制，因此不太可能触发预防性决定或行动。常见疾病-常见变异假说-认为常见疾病的遗传风险基于易感人群中的多个易感变种-似乎不太正确。然而，有些人认为这很可能是可能的，普通和稀有等位基因是很重要的。遗传测试的临床有效性取决于待测试的遗传变异体与所讨论疾病之间的关联性，并通过敏感性，特异性和似然比以及疾病的流行程度来衡量，这会影响阳性和阴性预测价值观。最近的出版物表明，临床有效性常见多态性的权利要求是经常过早，因为大多数，如果不是全部，关联仅小的或适中的大小。
任何疾病风险的精确估算都需要结合环境因素来考虑众多遗传变异。正如已知的遗传变异仅解释了常见疾病的估计遗传力的一小部分，目前的风险估计并不稳定，预测的和实际的遗传风险之间的相关性可能很差。此外，并非所有变体都是已知的和可测试的，而且常常缺乏有关基因-基因和基因-环境相互作用的知识。虽然一些作者认为发现这些缺失的变异可能使将来对遗传易感性做出有用的预测，但另一些人则持怀疑态度。应该承认，在理解许多常见复杂疾病的遗传易感性时，关注靶向药物的肿瘤基因检测网才刚刚开始发现未知大小和形状的谜题。有人怀疑这种研究方法的有用性。此外，对于许多疾病，对于预防疾病或推迟疾病发作的有效干预措施知之甚少。在大多数情况下，罕见的多态变异体的风险变化对于任何公共卫生干预措施来说都是不合适的。对于大多数疾病，已知的易感性SNP数量对于多基因检测来说太少了，但是在某些情况下，多种风险变体组合可能会带来足够高的相对风险，以支持降低风险策略的建议，例如定期监测。在公共卫生领域，可以列举更多使用中等风险因素的例子，例如年龄，血压，BMI和腰围。
当前，家族病史通常比遗传变异更具预测性，遗传变异只能使疾病易感性每个改变1.2倍或更小。家族群可以识别风险增加的人群的亚组，这些亚组可以构成进一步采取专门行动的目标。关于基因检测或什至是筛查常见疾病的有用性，基因与环境相互作用的知识被认为是至关重要的。如果某些基因变体之间存在已知的基因-环境相互作用，那么携带该变体的人们可能会获得最大利益。但是，对于固定的风险因素，也就是说，如果干预措施本身并未改变风险因素，那么针对高风险人群的干预措施的风险收益率可能会比成员低。总人口。这意味着遗传风险最高的人可能是或可能不是通过干预获得最大收益的人。应当指出，遗传因素对某些常见的多因素疾病的贡献是固定的风险，任何干预措施都不能改变。
由于外显率通常会大大降低，携带“高风险”基因形式的个体可能不会发展出所述疾病，而没有遗传易感性的个体可能表现出疾病特征，可能是由于一次环境暴露。仅仅基于遗传变异就不可能进行精确而全面的风险评估。如果使用遗传药敏试验来建议人群改变其生活方式，则可以避免一定比例的病例。该测试的实用性取决于是否存在基因与环境的相互作用。如果不存在交互作用，则与随机选择相同人数的人群相比，筛查程序的实施将不会自动改善人群的健康状况，并且由于筛查甚至可能对健康产生负面影响。基因检测可即使在没有基因与环境相互作用的如果考虑的测试，并具有约在行为和生活方式风险状况的变化支持知识是临床效用。由于改变习惯和健康行为被证明是困难的，因此在某些情况下，基因检测可能会给个体带来额外的刺激。但是，目前，有关药敏测试对改变行为的影响的研究是有限的。
鉴于这些条件，不应低估，已证实的基因-疾病关联性可能对将来常见疾病的预测，预防和治疗具有重要意义。尤其是在无症状个体中使用遗传易感性筛查将为早期识别处于特定疾病风险增加中的个体提供机会。如果可以采取干预措施来预防或推迟疾病发作，这可能会降低发病率和死亡率。关注靶向药物的肿瘤基因检测网终于有能力系统地识别从2型糖尿病到克罗恩病的一系列常见疾病的遗传变异，但是这些发现何时将使临床医学受益，关注靶向药物的肿瘤基因检测网是否在使用这些遗传信息改善临床实践的正确道路上？应该记住的是，这种类型的基因研究仍处于起步阶段，而且由于关注靶向药物的肿瘤基因检测网刚刚通过GWA研究获得了鉴定大量常见疾病基因的能力，因此没有重大影响就不足为奇了这项研究尚未在临床上应用。然而，在单基因领域的成功，例如在年轻人的成熟期糖尿病中，基因研究在给定足够的时间后改变治疗和诊断的能力得到了明显证明。关注靶向药物的肿瘤基因检测网希望在未来的几年中临床医学将受益匪浅，尽管疾病和药物遗传学的预测可能最终证明是有价值的，但GWA研究的最大临床益处可能来自对疾病过程的病因学见解。”但是，尽管大多数作者认识到遗传研究可以提供对疾病过程的见解，但其他人对疾病预测持怀疑态度。例如，克莱顿其他人则对疾病预测持怀疑态度。例如，克莱顿其他人则对疾病预测持怀疑态度。个体疾病预测是一个雄心勃勃的目标，即使要发现所有相关的遗传变异，综合效应对大多数疾病也将具有适度的预测能力。
已经开发出精心设计的框架，以评估针对特定群体或整个人群的遗传筛选程序，以及评估遗传服务中使用的测试。基因筛选程序的评估必须包括对测试特征的评估，并辅以关于筛选背景的其他考虑因素。预测和预防医学的基因检测服务的潜力之一是可以识别有风险的个体。为了针对个体患者进行干预并改善其健康状况并预防疾病，对人群或特定亚组进行筛查可确定个体对常见多因素疾病的易感性。筛查的对象是那些不知道可能有增加的风险并且尚未就相关状况寻求医疗救助的人群。目的是确定罹患特定疾病风险增高的人，并提供随访和干预措施，以使受筛查的个体受益。根据标准，Crossroads99集团制定了评估乳腺癌，卵巢癌和结肠直肠癌药敏试验的框架。《十字路口准则》基于疾病进展的简单模型，表明筛选测试主要是在临床前，无症状的阶段检测对疾病的遗传易感性。准则以及这些准则的范围在一定程度上得到了扩展。例如，第一个领域，疾病知识扩展到包括人口知识；扩展了关于疾病发展阶段的知识标准，以包括关于风险和易感性的知识。应当采用某种治疗的标准被转移到这样一种观念上，即具有物理，心理和社会净收益的干预措施应当可用。《十字路口标准》中的成本考虑因素涉及社会和卫生系统问题的更广泛领域。总体而言，人们更加关注道德，法律和社会问题。通过这些修改，确认了原始标准的有用性，同时，人们也认可了遗传敏感性测试领域的发展。
筛查标准应用于基因检测或在三种成人发病条件中进行筛查。尽管作者专注于主要基因效应的评估，但他们的工作仍然证实，准则中的每个准则原则上都可以用于基因测试和筛选。给出了如何详细应用的标准的总体思路，尽管应该指出，近年来一些问题已经出现。有关乳腺癌和大肠癌的基因检测以及血色素沉着症筛查的重要知识空白。这些差距是由不确定性导致的，这些不确定性将被发现与许多常见疾病有关。对于乳腺癌和卵巢癌，只有极少数情况是由高渗透性基因的突变引起的，目前仅能筛查这些突变。两种疾病的其余遗传“负荷”可能是由于多个次要基因与环境影响相互作用的综合作用。关于人群筛查与遗传易感性的相关性，建议在Crossroads修改的基础上对标准进行一些修改和完善。
筛选方案评估的标准提供了一个框架，可通过在广泛实施筛选方案之前考虑筛选方案的不同维度来评估遗传筛选的益处。在筛查程序中应用测试时，测试的质量是最相关的方面。在做出是否实施基因筛查程序的最终决定之前，必须根据基因检测的总体性能和有效性对其进行评估。尽管仍经常引用经常修订和完善标准，但近年来已开发出更加精细的框架，其中考虑了使用基因测试的环境和将其与有关疾病的定量信息和要应用的测试结合起来。ACCE框架就是这种框架的一个例子，它尽可能多地量化标准，从而有助于对测试或筛查的潜在利益进行更详细，合理的评估。
ACCE框架是由疾病预防控制中心，国家公共卫生办公室和血液研究基金会开发的。已经提出了用于评估新兴的新基因测试的方法。疾病预防控制中心发起了另一个项目，即“实践和预防中的基因组应用评估”，以支持开发一种系统的过程来评估从研究到临床和公共卫生实践的基因测试和其他基因组应用。到目前为止，EGAPP已经提供了一些基因检测的证据报告。在评估过程已经开始的加拿大，英国和德国也采用了类似的方法。英国基因检测网络指导小组参与了英国国家卫生局的基因检测的调试和提供工作，该小组已批准并改编了ACCE核心原则，以为150多个基因组生成“基因档案”测试，其中大部分用于临床。在加拿大，旨在评估加拿大基因实验室服务的有效性，并开发工具和方法来帮助决策者确定新的诊断基因技术的相关性。德国人类遗传学会目前正在发布一系列针对疾病的“基因检测指示标准”。该活动基于先前的Eurogentest工作包，现在由Eurogentest的“临床实用基因卡”进行补充。
在评估基因测试时，会出现许多不确定性。在任何评估的范围内，都必须考虑所考虑疾病的遗传流行病学。“遗传流行病学”是指“人群基因和疾病的研究，流行病学研究的设计以及对随机变异，偏倚和混淆对其结果的影响的评估”。评估的基本组成部分包括承受可能增加的疾病风险的负担，流行病学措施，测试的准确性以及与其他检测方法的比较。流行病学首先处理测量暴露对疾病风险的影响。主要目标是获得有效的疾病和暴露频率度量，以及暴露与因果关系之间的关联度量。值得注意的是，就常见疾病而言，在ACCE或EGAPP下进行的检查均集中在单基因亚型上。如果要通过模型评估低风险等位基因的测试，则目前可能无法正确解决如下所述的模型中的许多问题。
导致ACCE模型发展的一系列研究涉及对测试性能，质量控制和有效性的评估。为此，已经评估了针对多种疾病的测试，这些测试后来成为了ACCE模型的核心要素。这是评估新兴遗传检测信息的模型流程，包括收集，评估，解释和报告有关DNA的数据以及遗传易感疾病的相关检测服务。主要目的是为决策者提供最新，可靠的决策信息。ACCE模型中显示了ACCE模型的四个同名成分以及它们的元素和彼此之间的关系。ACCE轮毂处是临床疾病和进行测试的场所。仅在明确临床疾病和环境后才开始评估过程。
基因测试的定义了其准确，可靠地测量目标基因型的能力。评价的这一方面侧重于实验室组成部分。分析有效性的四个具体要素包括分析灵敏度，分析特异性，实验室质量控制和分析稳健性。分析灵敏度定义了测试如何有效识别样品中存在的特定突变。分析特异性定义了测试如何有效地正确分类没有特定突变的样品。质量控制评估程序以确保结果在规定的范围内。稳健性衡量了测定对分析前和分析变量变化的抵抗力。具体问题8组织了可用于文档分析有效性的信息。
基因测试的定义了其检测或预测相关疾病的能力。分析有效性的四个要素都与评估临床有效性相关，另外还有六个要素：临床敏感性，临床特异性，特定疾病的患病率，阳性和阴性预测值，渗透率和修饰剂。穿透性定义了基因型和表型之间的关系，并允许确定基因型临床表达的频率。临床敏感性衡量的是患有定义明确的临床疾病且测试值为阳性的个体比例。临床特异性衡量的是没有明确临床疾病且测试结果为阴性的个体比例。患病率衡量的是所选环境中具有或将发展表型的个体比例。考虑到临床敏感性，临床特异性和患病率，阳性和阴性预测值更有意义地定义了基因检测的性能。具体问题帮助组织可用于证明临床有效性的信息。
基因测试的定义定义了评估将其引入常规实践中所带来的风险和收益时需要考虑的要素。需要了解特定疾病的自然病史，以便可以考虑诸如测试的最佳年龄之类的考虑。要考虑的另一个因素是旨在避免不良临床后果的干预措施的可用性和有效性。质量保证会评估用于控制可能影响测试风险和收益的分析前，分析和分析后因素的适当程序。试点测试评估了在实际条件下的测试性能。健康风险定义测试或干预对测试结果呈阳性或阴性的个体的不利后果。经济评估有助于确定财务成本和测试收益。设施评估现有资源管理服务各个方面的能力。教育会评估筛查服务各个方面的信息材料和专业知识的质量和可用性。监视和评估可以评估程序对活动进行监视和调整的能力。具体问题26-41参加。大多数欧洲国家至少在生命的产前和新生儿阶段都存在基因筛查计划。在此类计划中，邀请所有孕妇确定其恒河猴血型，并评估唐氏综合症的风险或神经管缺陷。所有新生儿都可以使用血液测试尽早参加该计划，以尽早诊断出可治疗的状况，以避免不可逆转的伤害。大多数新生儿筛查计划均始于北大。当严格遵守特殊饮食时，受影响的婴儿不会出现严重的智力障碍。
在一些国家，存在针对高风险亚人群的基因筛查计划。种族或血统可以用来识别高危人群。例如在芬兰，由于芬兰人民的疾病风险接近于零，而来自其他欧洲国家的“移民”的风险更高，因此芬兰土著新生儿不需要进行PKU筛查。在希腊和意大利等南欧国家，数十年前已经实施了针对血红蛋白病的筛查计划。基因筛查计划要么旨在为人们提供信息，使他们能够做出明智的生殖决策，要么与治疗或预防选择相关。筛查计划的这两个不同目的需要在社会影响的讨论中分开。
有时使用家庭结构来接触高风险的家庭成员。这被称为级联筛选：FH患者的一级或二级家庭成员也被系统地邀请进行测试。对于遗传性肿瘤存在类似的方法。在基因组学时代，对常见疾病的筛查可能与生命后期筛查可能的治疗或预防条件有关。罹患常见疾病的高风险人士可能会从个性化的预防计划中受益，以降低其风险或推迟疾病的发作。与知情的生殖决定有关的申请数量可能会很小。
一些遗传协会的研究报告了特定遗传变异的相对风险较高，并得出结论说“遗传检测可能成为识别有风险个体的未来方法”。然而，尚不清楚此类遗传风险分类是否具有足够的预测价值以有用。这种说法的批判分析往往揭示了一个试验的临床有效性，集中于一个基因，更别说一个等位基因只，相当有限。例如，对于糖尿病，已经鉴定了几种易感基因。然而，单例基因标记的市场价为500美元。付钱进行这种标记物分析的个人仅能获得“冰镐”基因组观点的敏感性：其他风险基因，修饰基因，保护性等位基因以及生活方式因素均未考虑在内。在大多数情况下，至少一次使用几个遗传变异的信息会更有效，尤其是在没有基因与基因相互作用的情况下。但是，在这种情况下，对数比的分布将接近正态分布，许多人处于接近平均风险的状态，很少有人处于明显较高或较低的风险。当包含越来越多的标记时，随着这种分布的方差增加，越来越多的人将面临低风险或高风险。
尽管遗传变异可能表明一种疾病的风险增加，但它们可能与另一种疾病的风险降低有关。旨在消除单一遗传变异对一种疾病的负面影响的预防和治疗干预措施可能会增加另一种疾病的风险。一些作者结合了关于几种疾病遗传学的知识水平，并认可了更全面的方法，例如针对心血管疾病的风险。从历史上看，心血管疾病的危险因素，例如高血压，BMI，年龄，吸烟，空腹血糖水平，食盐摄入量等，已被用于初级保健和公共卫生中，以根据个人风险状况制定预防计划。据称，公共卫生专业人员将越来越需要将遗传知识纳入其在人群中对心血管疾病风险的评估。一系列将研究结果转化为有效的基因筛查计划的具体建议包括：建立多学科合作研究团队，评估行为和环境因素如何与遗传变异相互作用以影响CVD风险，为有效的基因筛查计划积极做准备，并教育研究人员，临床医生，公共卫生专业人员和公众。其他作者确实认识到了从了解生物学过程到止血，血栓形成，炎症，内皮功能障碍和斑块不稳定的复杂生物学的转变。但是，由于数据很少，他们建议在预防保健中仅包括有限数量的新型生物标记。
在对几种疾病的研究中，已经建立了遗传变异与潜在临床相关疾病风险之间的关联，例如遗传性乳腺癌和卵巢癌，结肠癌，糖尿病，血栓形成，心血管疾病，乳糜泻和阿尔茨海默氏病。尽管这些例子再次与常见疾病的单基因亚型有关，但它们仍可用于反思可能或可能发生的情况以及在公共卫生中使用新遗传学的主要障碍。在某些国家和地区的医疗保健中正在对这些单基因亚型进行测试。决定在医疗保健中实施或不实施的主要标准是临床实用性。对于这些示例，测试具有较高或中等的预测价值，并采取预防措施。必须牢记的是，由于预测价值，难以确定干预措施的实用性，确定治疗的背景，对常见疾病中的低风险等位基因进行筛查会引起一些相似但又有些不同的问题。检测，以及告知患者和公众的方式。
种系BRCA1或BRCA2突变的存在可能会导致遗传性乳腺癌和卵巢癌，这对患者和健康家庭成员的治疗和预防都有影响。如果一名年轻妇女被诊断出患有乳腺癌，并发现其具有BRCA1/2突变，则手术可能不仅仅局限于切除肿瘤。可以考虑进行预防性手术以减少将来患乳腺癌和卵巢癌的风险。家庭成员也可能希望考虑进行基因检测。对于携带该突变的健康家庭成员，筛查将更早开始，可以提供MRI，可以考虑进行预防性手术。不仅种系突变可能与临床有关，而且基因表达也可能与卫生保健有关，尤其是在癌症中。在乳腺癌治疗中，可以使用HER2检测肿瘤组织来确定对赫赛汀治疗的反应。在更多的实验环境中，70个基因的表达似乎是预后的有力预测指标。是基因表达的肿瘤特征分析测试，帮助辨别谁可能从化疗中获益，谁可能不会。BRCA1和BRCA2遗传易感性测试以及HER2疗法测试非常适合妇科医生和肿瘤科医生的现有实践，并且已在常规医疗保健中实施。临床遗传学家主要参与遗传咨询，并为BRCA1和BRCA2突变携带者的高危人群制定指南。
为了预测对治疗的反应，越来越多地将分子和免疫组化参数包括在肿瘤亚型的描述中。例如，确定大肠癌中的微卫星不稳定性和免疫组织化学，这可能表明对某些化学治疗药物的反应降低-但也可能表明林奇综合征的机会增加-以及乳腺癌的参数，例如基础表型，髓质组织学和“三阴性”受体状态可能表明患者是BRCA1突变携带者的机会增加。显然，这些测试在临床上很有用，因为它们可以改变患者的治疗方式，但它们也可能表明存在癌症易感性疾病。表达阵列的进一步评估将在将来描述更多可能以不同方式表现的癌症亚型。这些参数还可能揭示出个体可能成为癌症易感基因中种系突变的携带者的机会增加。因此，只有在检测结果可能为“高风险”的情况下，才应结合可能的影响和进一步的基因检测的咨询，进行此类检测。
关于乳腺癌，目前，许多研究旨在发现更广泛人群中的中度和低渗透性的易感基因。仅这些多态性中的大多数对风险的影响很小，但是当可以测试这些遗传变异的组合时，这可能导致检测出与罹患乳腺癌的风险显着增加有关的特征。只有这样，才可以将其视为女性评估其相对风险的筛查测试。目前，与使用非遗传风险因素的现有模型相比，将与乳腺癌相关的所有常见遗传变异组合起来并不能改善风险预测。目前，基于已知的常见中度风险等位基因进行的测试不能提供足够的区分力来进行个体化的预防。但是，筛查测试将来可能会在人群筛查计划的背景下变得有意义。因此，例如，它可用于识别比年龄筛查标准更早接受乳房X线筛查的高危女性。目前，仍需要建立许多问题，例如证据，效率和这种筛查程序的可接受性。例如，除非针对高危患者，否则MRI筛查的成本太高。人群之间的易感性基因可能不同。例如，在波兰已经建立了一组标志物，这些标志物可能占波兰人口中92％的乳腺癌，这使得对该特定人群进行筛查是可行的。
遗传性非息肉性结肠癌已知由几个基因的种系突变引起。与乳腺癌一样，突变的存在可能会改变对患者及其亲属的治疗方法。可以测试家庭成员在其受影响亲戚中发现的特定突变。在ACCE审查中，提到了癌症遗传研究协会建议监视最主要的MLH1，MSH2和MSH6携带者由于女性可能会发展为子宫内膜和卵巢恶性肿瘤，因此每年间隔1-3年使用结肠镜检查进行突变，再加上经阴道超声检查或子宫内膜抽吸术。当不存在突变时，发生癌症的风险会降低到人群风险。ACCE审查表明，由于DNA测序的成本以及结直肠癌患者中HNPCC突变的频率较低，因此不建议测试所有新诊断的结直肠癌病例。取而代之的是，可以通过使用家族史肿瘤的MSI测试来选择高危亚组。该方法的缺点是病例丢失，因为只有约86％的HNPCC相关癌症患者的家族史为阳性，并且约90％的HNPCC突变引起的大肠癌将显示MSI。
类似地，在心脏疾病中，可以区分单基因亚型，例如心肌病和原发性心律不齐，以及多因素疾病病因。有两个或更多风险因素的人可能会上升到5％。特发性扩张型心肌病在约30％的病例中是家族性的，并且遗传上非常异质，使得DNA检测变得困难。但是，建议进行积极的心脏筛查和DCM患者一级亲属的随访，因为预期早期治疗可改善临床过程。心律失常性右心室心肌病也被认为是竞技运动中SCD的常见病因，尤其是男性。该疾病的临床标志是脂肪和结缔组织置换了右心室的肌肉，并导致心室扩张和严重的心律不齐。ARVC的遗传学非常复杂，许多患者在一个以上的ARVC基因中检测到多个突变，使级联筛选复杂化。建议对ARVC患者的所有一级亲属进行心脏筛查。唯一有效的疗法是ICD。长QT综合征是原发性心律不齐综合征的最著名例子。在2000年患病率为1。在多达70％的该指标患者中可以发现分子原因。在长QT综合征的两种最普遍的形式中，B受体阻滞剂可能是最可能的治疗方法。KCNQ1和KCNH2基因。另一方面，在由SCN5A基因突变引起的长QT综合征中，B受体阻滞剂可能有害，应考虑ICD。另外，避免使用某些可能延长QTc间隔的药物有助于预防心律不齐事件。使用这些物质的原本健康的人有时会严重延长QT间隔和危及生命的心律不齐，称为获得性长QT综合征。在其中一些患者中，检测到已知的长QT基因变异的突变。
在心源性门诊诊所，心脏病专家与遗传学家和遗传咨询师合作，系统地识别由于遗传因素而有患SCD风险的人。在一般人群中，年轻的SCD家族史结合表型信息可用于检测有风险的患者，并确定病因是孟德尔病还是多因素病。如果一个40岁以下的人突然去世并意外死亡，并且找不到原因，那么通过对一级亲属进行心脏筛查可以诊断出多达40％的家庭患有遗传性心脏病。在假定的多因素疾病中，例如原发性心室纤颤的心肌梗死，与无VF的心肌梗死患者相比，发现SCD阳性家族史的频率更高，这表明存在一个或多个潜在的遗传因素。如果可能，可以针对潜在的危险因素进行预防。
对于糖尿病，基因检测也可以改变或确定诊断和预后。MODY亚型具有常染色体显性遗传模式。因此，复发风险高于其他类型的糖尿病。此外，MODY亚型往往始于早期，但可能具有不同的临床意义。由于葡萄糖激酶突变而引起的MODY2通常较轻。微血管并发症的患病率低于迟发的2型糖尿病。高血糖症通常对饮食有反应。由于HNF1A突变引起的MODY3是糖尿病的一种更严重形式。这些患者对磺酰脲类的降血糖作用更为敏感。因此，胰岛素治疗可能被推迟。MODY亚型2和3一起占MODY病例的大部分。罕见的亚型MODY5由于HNF-1B突变与B细胞量的快速减少有关，需要快速的胰岛素治疗。这突出了识别亚型以优化其临床方法的重要性。对于2型糖尿病，2009年，已鉴定出24个不同遗传基因座中的SNP。这些遗传基因座中的大多数都与胰岛素分泌途径有关，而不是与胰岛素抵抗有关。但是，这些位点似乎在确定糖尿病风险方面没有提供比常用的表型危险因素和家族史更大的预测价值。
对于腹腔疾病，在更广泛的范围内通过筛查进行早期诊断的利弊方面，人们争论了基因检测与预防的相关性。乳糜泻是个人和社区的重要健康问题，因为其高流行，相关的特异性和非特异性发病率以及长期并发症，其中最重要的是肠道恶性肿瘤和骨质疏松症。绝大多数病例仍未被诊断。通过筛查轻度肠病患者的早期诊断的预防益处可能很低，并且对于是否治疗轻度症状的患者尚无共识。
已知阿尔茨海默氏病与载脂蛋白E基因的变异有关。AD的治疗反应是基因型特异性的，其中APOE4/4载体代表多奈哌齐，卡巴拉汀，加兰他敏和美金刚等常规治疗的最差反应者。这种治疗旨在减慢疾病进程，并在某些国家和地区，尤其是美国实施。此外，APOE-4等位基因与其他基因的特定遗传变异的关联负面调节了对影响认知，情绪和行为的多因素治疗的治疗反应。因此，药物基因组学测试可以帮助已经出现AD症状的患者个体化治疗。该应用程序应与普通人群对AD的药敏试验区分开来。与非运营商相比，APOE4/4运营商发展AD的风险更高；但是，超过一半的运营商不会发展AD。由于没有预防或治愈阿尔茨海默氏病的有效方法，因此不宜进行人群筛查。在行为和神经精神疾病中，基因变异与行为之间的关联已被证明极难建立。特别是在这一领域，关于耻辱和身份的社会和道德问题是基因检测的进一步主要障碍。
静脉血栓形成是由遗传和环境因素共同引起的。尽管不同的突变影响凝血，但FVL是静脉血栓形成的最常见遗传危险因素。大约5％的白人人口携带这种突变。当前，对该突变的测试是世界上使用最广泛的基因测试之一。对于FVL的检测是否在特定情况下是否相关存在争议。当患者已经建立静脉血栓形成时，可能需要进行检测，因为携带者的复发风险更高。但是，发生静脉血栓形成的风险仍然很低，应权衡使用避孕药具和意外怀孕的后果。建议进行检查时应保持克制，因为这对治疗没有好处，也没有直接的后果。美国卫生与公共服务部对FVL和凝血酶原G20210A进行测试的技术评估得出的结论是：尚无直接证据表明，对这些突变进行测试可改善具有VTE病史或成人家庭成员的成年人的临床结局。文献支持以下结论：尽管这些测定具有较高的分析效度，但测试结果对于预测这些人群中的VTE具有可变的临床有效性，并且临床实用性较弱。
这些对常见疾病进行预测和药敏测试以及筛查的潜在应用示例显示了与三个领域的相关性：诊断和预后，个体化治疗和疾病管理以及疾病预防。对于这三个领域，遗传信息可用于当前实践中，或者在其他情况下，可能需要建立新的组织或服务。此外，对于所有这三个领域，临床遗传学家在教育其他卫生保健专业人员或帮助重组卫生保健方面的作用值得讨论。如示例所示，可能有必要选择一个高风险组，在其中要进行进一步的测试或监测，如在一些心律失常中。在其他情况下，遗传学家的作用可能是讨论有限的临床相关性，从而避免在医疗保健中实施。但是，在考虑平衡在特定医疗机构中引入基因检测或筛查的利弊时，选择标准和因选择而遗失的病例可能会带来其他问题。此外，应该指出的是，对于大多数已确定遗传因素的常见疾病，出于临床有效性和实用性的原因，目前并未指示对低风险等位基因进行药敏试验，更不用说药敏筛查了。选择标准和因选择而遗失的病例可能会带来进一步的问题，在考虑平衡在特定医疗机构中引入基因检测或筛查的利弊时，还需要解决这些问题。
跳频被认为是一种单基因疾病，但是在常见疾病中进行筛查可能会有相关的经验教训。FH是由低密度脂蛋白受体基因突变引起的高度渗透性常染色体显性遗传疾病。在西方国家，患病率估计为每500人中就有1人。成年早期可能已经存在心血管问题，可以提供预防性药物以降低风险。在一些国家，已经针对FH进行了家庭或级联筛查。可以与一些常见的慢性疾病进行类比，在这种情况下，越来越明显的是，拥有患有某种疾病的家庭成员可能是发展疾病的重要危险因素。因此，可以探索级联筛查的形式或收集有关FH家族史的数据，以了解哪些方面可能与常见疾病的遗传筛查有关。
在荷兰，自1994年以来对FH基因筛查项目已经组织成一个级联筛选，已缩放为跳频世界上第一个国家遗传筛查计划在2004年家庭成员的联系和测试是通过一个中介组织进行的，该中介组织可以作为组织级联筛查的一个例子：追踪家族性高胆固醇血症的基金会充当注册机构。找到并诊断出索引患者后，StOEH会组织与家人的联系并收集血液样本进行测试。这解决了时间管理，中央数据收集，质量控制以及通知患者和亲属的几个问题。遗传领域的工作者在告知患者和家庭以及进行家庭筛查方面起着重要作用。与初级保健的关系是一个关键问题：只有找到足够数量的索引患者，才能有效发挥作用。鉴于遗传性血色素沉着病也可被视为单基因疾病，由于相关变体的低至中度外显性，使用基因检测进行筛查与筛查风险状况类似，类似于筛查多因素或常见复杂疾病，例如糖尿病。因此，有关HH筛查的经验和讨论可以在反思筛查那些将来可能要开发新检测方法的常见疾病时提供见解。
HH潜在的突变是北欧起源的人中最常见的常染色体隐性突变。血色素沉着病的特征是通常在40岁以上的男性患者和绝经后的女性患者的组织和器官中铁超载。当前，许多患者仅在严重的器官或组织损伤发生后才被发现。有几种测试可用于测量血清中的铁水平。1996年在HFE基因中发现了C282Y和H63D突变时，基于DNA的遗传测试成为可能。在来自北欧的人中，临床诊断为血色素沉着病的人中约有85％是C282Y突变的纯合子。该人群中约有200个是C282Y突变的纯合子。在意大利，纯合性的发生频率不及葡萄牙和北欧国家，而在北爱尔兰，纯合性的发生率约为100分之一。
支持对HH进行人群基因筛查的论点是，可以进行诊断测试和治疗，及时干预可以预防发病。然而，在疾病预防控制1997年美国中心和美国国家人类基因组研究所共识会议有人说这是不推荐的筛查，因为有一个必须首先解决的几个问题。缺乏对疾病外显率的知识，也缺乏关于最佳筛查时间，治疗和筛查心理后果的证据。并非所有的纯合子都会产生铁超负荷，也不是所有的铁超负荷患者都会出现器官和组织损伤。关于临床表达的争论仍在继续。认为外显率实际上很低，他们估计只有不到1％的纯合子会发展出成熟的临床血色素沉着病。这将导致不利于成本效益的计算。然而，在澳大利亚，超过28％的男性C282Y纯合子患有铁超载相关疾病。这证实了一项针对德国疾病基金保险公司的德国先导研究的早期发现，在该研究中，发现34个新诊断的纯合C282Y突变携带者中有8个显示铁蓄积，并伴有HH的其他体征或症状。
已经建议对受影响的个人进行一级家庭成员的筛查，尤其是兄弟姐妹的筛查，并已在许多国家实施。兄弟姐妹都具有相同的易感基因型的可能性是25％，预计将有并发症的风险较高的严重影响家庭成员的情况下，虽然风险为受影响的病人家属的程度尚不清楚。同时，提高对检测HH的早期症状保健工作者的认识已被提升为。然而，来自英国和荷兰的研究表明，尽管有推荐进行检测的方案，但仍常常不向表现出HH症状的患者或HH患者的家庭成员提供检测。因此，在突变都有影响家庭，血色素沉着症仍然漏诊。可能医学专家不习惯或不愿意处理这种疾病的家族性问题，或者不太倾向于专注于预防。在这种情况下，与临床遗传学家的密切联系可能会有助于教育保健专业人员，并组织更好的筛查和病例检测实践。
早期病例发现最经济有效的方法是家庭筛查和初级保健医生对潜在病例的评估。还指出了初级保健的作用以及对患者进行铁超负荷筛查的重要性。他估计有可能将这种筛查范围扩大到所有在初级保健中就诊的患者：“其原理与常规胆固醇筛查以及饮食限制和药物治疗的处方相似，只要在没有CVD征象的情况下验证风险即可。当铁代谢测试结果异常时，应监测临床生化值；如果基因检测对HH呈阳性，则应考虑预防性铁耗竭。还提出了一个两阶段的人群筛查计划，该计划基于生化确定血清铁水平，然后对血清铁参数升高的人群进行基因检测。
据报道，基于基因型的筛查具有成本效益。例如，上述德国先导研究的对象是接受过C282Y突变检测的疾病基金保险公司。最近，有关C282Y突变基因型的系统评价强调了在高危人群中进行HH的DNA检测具有临床有效性，并且可能具有临床实用性。此外，还发现两项研究表明成本效益。然而，该综述强调了文献的局限性以及与评估该基因测试相关的方法学困难。对于德国，最近的评论讨论了通过级联筛选，人群筛选和基因分型来检测患者的不同策略的成本效益。它证实了德国现行政策仅对高危人群进行筛查的成本效益，但建议在发现铁水平升高后进行DNA测试，而不是进行两次转铁蛋白饱和度测试。
查找，咨询和测试同胞是一项耗时且专业的活动。如果申请检测的人数增加了，则无论是在初级保健还是在初级保健中，目前用于检测和咨询的设施可能都不足够。专科医疗。取决于特定国家的医疗保健组织和系统以及转诊实践，可以以多种方式组织更系统的方法。在荷兰，有人建议追踪遗传性高胆固醇血症基金会使用的模型也适用于HH。在考虑将StOEH组织的级联筛查作为药敏筛查的范例时，应注意的是，对FH的筛查与药敏筛查和HH筛查不同。FH是高度渗透性的常染色体显性遗传疾病，这一事实有利于级联筛选的有效性。
在解决如何改善初级和专科护理之间的联系以及如何优化患者转诊系统的问题时，不足以解决家庭医生和专科护理之间的知识鸿沟。确实，缺乏有关遗传学的知识。但是，更好的知识可能不足以进行转诊和随访。初级保健可能有其自己的实际考虑和利益，需要加以理解和考虑。为了公共卫生目的更好地利用遗传知识，不仅需要考虑知识转让，还需要考虑实践。诸如StOEH的中介组织，以及诸如遗传护士和遗传工作人员之类的中介专业人员，以及最后但并非最不重要的是，活跃于临床遗传背景的专业人员可能有助于弥合原发性肝癌之间的差距。护理和专门护理。
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