基因检测在癫痫诊断和治疗中的作用 |
将基因和基因组分析整合到临床实践中，有助于为先前未诊断的患者提供清晰的分子诊断，避免进一步不必要的诊断，因此可能会随着时间的流逝而逐渐节省总体医疗费用并提供服务作为疾病结果和治疗决策的生物标记。但是，在启动基因检测程序之前，应告知患者及其家人有关基因检测结果可能引起的道德问题，以及其他方面的信息，例如技术限制，法律法规和基因检测费用。癫痫病是一种常见的神经系统疾病，在世界范围内影响着约5000万人。该疾病的特征是反复发作的无故发作。基于针对癫痫的国际联盟的最后分类，癫痫分为皮损，非皮损和遗传形式的。癫痫的症状原因可能包括疤痕，肿瘤，中风或大脑发育异常。在高达30％的癫痫病中，可以假设有遗传病因。这些癫痫形式被称为遗传性癫痫，并且可以在划分：遗传性全身性癫痫，例如失神性癫痫，青少年肌阵挛性癫痫或全身性强直-阵挛性惊厥发作；遗传性局灶性癫痫，例如具有中央颞尖峰的良性癫痫或幼儿期的良性综合征；癫痫性脑病，例如婴儿痉挛症，Lennox–Gastaut综合征或Dravet综合征，也被称为婴儿的严重肌阵挛性癫痫病。
自从1995年鉴定出第一个引起癫痫的基因以来，已经发现500多个与癫痫相关的基因。然而，许多基因和遗传变异的重要性仍不清楚，只有少数患者中鉴定出的几个基因突变需要进一步确认。此外，尽管进行全面的测序工作，但仍有许多患者不了解潜在的遗传缺陷。许多遗传性癫痫由突变引起的离子通道编码基因，在例如突变SCN1A，编码电压-门控钠通道的NaV1.1，在GEFS+被发现或在突变KCNQ2在BFNS发现。最近，编码其它蛋白质比的离子通道基因的缺陷已越来越多地描述的那样，例如参与突触小泡循环的基因，在不同的代谢途径如葡萄糖转运或维生素B6代谢。此外，还发现编码神经递质受体或NMDA受体亚基的基因突变，以及与RNA/DNA代谢相关的缺陷。功能分析表明，上述基因中的致病性变异导致蛋白质功能异常，这可能解释了神经元网络的过度兴奋性和病理同步，从而导致癫痫发作。单基因一病的规则不适用于遗传性癫痫。尽管许多癫痫基因与一种或多种典型表型相关，但一种基因可导致不同形式的综合征，而一种综合征可与不同基因相关。原则上，许多遗传癫痫病似乎是单基因起源的，但表型范围可能很广，从严重疾病到非常良性的形式下面。因此必须考虑影响不同表型的复杂遗传背景以及不同遗传变异的功能作用。特别是对于最常见的形式，已经描述GGEs的亚型，主要是诱发因素，例如微缺失，并且在分离的家族中只有很少的主要基因作用。该微缺失的病理生理机制仍然高达很大程度上不清楚到现在。为了详细解不同类型的遗传性癫痫中的遗传缺陷，肿瘤基因检测网将提供最常见的表型和基因型的示例，并在每个示例中包括病理生理知识。根据其与诊断，预后或治疗的相关性来选择所描述的不同类型。此外，肿瘤基因检测网将讨论基因测试的道德和法律规则以及成本和技术限制。
癫痫患者的基因检测涉及许多复杂问题。由于在许多癫痫综合征中观察到广泛的遗传异质性，因此几个基因中的致病变异可以导致相同的表型。换句话说，临床表型不能预测潜在的基因。另外，许多基因的表型异质性很大，这使得根据基因检测结果预测疾病的过程变得复杂。例如对于EE，已经描述40多个致病基因，而且通常不可能将表型与基因型相关联。此外，由于许多综合症的潜在遗传病因尚不清楚，因此即使使用癫痫分层基因组，遗传检测在50-70％的病例中也呈阴性。无假设的测试通常会导致许多遗传结果具有不确定的意义，无法明确解释。与标准诊断分析相比，基因检测成本高昂，目前许多标准保险还没有对此进行补偿。用于检测遗传变体的方法的范围内生长和它们的分辨率不断提高。存在不同类型的变体，最重要的是结构变体，拷贝数变体和单核苷酸变体。SV是大于100个核苷酸的重复，缺失，倒位和易位。中期染色体显带和原位荧光杂交可用于快速且经济高效地鉴定大于5-10Mb的SV。SNP阵列和阵列比较基因组杂交的分辨率要高得多，尽管成本框架非常相似。除了检测亚显微的中型至大型CNV外，该技术还可以鉴定染色体重排和单亲二体性，但不能平衡地反转和转移染色体物质而不会损失或获得DNA。为了检测SNV，可使用Sanger或下一代测序方法进行测序，具体取决于基因组中需要分析的位置数量。技术的改进导致每个碱基测序成本的快速下降。新平台能够并行测序多达数十亿个DNA片段。诊断平台中都提供短读功能，可以非常敏感地检测SNV以及小型插入和删除操作。然而技术正在发展中，并有望在同源和重复区域方面取得长足进步。“第三代”测序仪可以提供有关同一染色体上相对较近的变体的单倍型信息。NGS的高灵敏度还有助于识别镶嵌现象。镶嵌术描述包含不同基因型的细胞群。但较大的结构变异很难检测到。关于重复区域，这几乎是不可能的。
NGS主要涵盖基因，整个外显子组或整个基因组。基因组测序可提供单个个体中所有变体的最完整信息。但是结果包括许多未知或次要发现的变体，并且该序列的覆盖范围可能不具有可接受的诊断质量。术语“覆盖率”代表外显子组或基因组序列中可用于核苷酸的读数数量，并且是测序数据质量的重要变量。仅蛋白质编码区的全外显子测序约占50-70Mb。每个基准可获得的覆盖范围更高。理想情况下，适合用于诊断目的的外显子组应作为三重奏完成，尤其是在从头开始寻找时突变，因为变体的数量可以很容易地减少到相关的一次。因此，三重分析的速度要快得多，并且可以在高达40％至50％的未诊断患者中诊断出遗传病的可能性。诊断小组对与某种疾病表型相关的一组基因进行测序和分析。由于覆盖率非常高，因此马赛克症的诊断敏感性也可能高于外显子组。对特殊基因的关注避免未知和次要意义的发现。此外，用于诊断面板的变体数据解释速度更快，从而总体上减少时间和成本。由于通过面板测序获得的结果的诊断可靠性可以比其他技术更高，因此面板测序通常是第一步，但在某些国家和地区，根据分析工具和当地成本法规，优选全外显子测序。要求根据当前文献定期更新诊断小组中包括的候选基因列表。但是，测序后尚不知道的新发现基因无法在以后进行分析，与外显子组或基因组相比，这是一个劣势。通常，在诊断环境中，应建立经过认证和认可的过程，以尽可能提高结果的可靠性和实验室之间的可比性。
尽管现在没有比现在更广泛地为癫痫患者和家庭提供基因检测的方法，但是在开始检测之前，应该考虑围绕基因检测的许多伦理学和社会心理问题。每种类型的测试-单基因测序，染色体微阵列，基因面板以及全外显子或基因组测序-都有自己的考虑因素，由训练有素的遗传专家提供的遗传咨询可能会有益于患者和家属浏览这些复杂的因素。关于遗传咨询对癫痫患者及其家属的影响知之甚少，但是在其他患者人群中，遗传咨询已显示出在知识，风险感知准确性和减少焦虑方面的益处。同样，最近针对智力和发育障碍成年人的癫痫治疗提出的建议，建议将基因评估作为该患者人群的标准治疗方法。然而，尽管提出这些建议，但是在临床神经病学实践中遗传服务的实施常常是不一致的，并且迄今为止，临床医生还没有可依靠的正式实践指南。最近对美国神经科医生的一项调查发现，接受调查的大多数儿童神经科医生都将对具有IS病史并发展为LGS的18岁患者进行诊断基因检测。但是，接受调查的大多数成年神经科医生表示，他们不会为该假想患者下达诊断基因检测的命令。这种差异凸显为癫痫患者提供基因服务的前后不一致。对109位美国神经科医生进行调查，并提供了以下案例：一名18岁的男性有全球发育延迟，并有婴儿痉挛病史，导致了Lennox-Gastaut综合征。MRI显示右心室有些扩大，但没有其他发现，检查是非焦点性的。癫痫发作是耐药的。代谢测试为阴性。接受调查的大多数儿童神经科医生表示将对该患者进行基因检测，而接受调查的大多数成年神经科医生则表示不会进行基因检测，突显为患有这种疾病的患者提供遗传服务的前后不一致癫痫。癫痫患者的遗传咨询有几个好处。首先，遗传咨询可以帮助个人和家庭就是否进行基因检测做出明智的决定。其次，它可以帮助理解基因检测的可能结果以及这些结果对医疗管理的意义。第三，它可以帮助个人了解未来孩子和其他家庭成员的复发风险，并帮助患者浏览基因检测的任何次要或意外发现。第四，它会对治疗决策产生影响。下面，肿瘤基因检测网概述了一些常见的遗传癫痫病及其相关基因的例子，这些基因与遗传咨询和治疗有关。
不确定性变异是一种遗传变异，其致病性和在疾病中的作用尚不清楚。在将NGS技术引入临床实践之前，对VUS的鉴定相对不常见，但是现在，在接受全外显子组测序的约10％的癫痫患者中，VUS得以鉴定。尽管一项小型研究的数据表明，接受基因面板测试的癫痫患者中有多达40％会获得VUS结果，但无法获得有关基因面板测试的VUS率的可靠数据。根据美国医学遗传学和基因组学学院的研究，不应在临床决策中使用VUS。VUS的识别可能会激起患者，家庭成员和订购临床医生的焦虑，患者可能在解释基因检测结果方面经验不足。理想情况下，在基因测试之前和之后都提供遗传咨询，可以帮助患者和家属为VUS的可能性做准备，并了解变体的含义和含义。如果在癫痫患者中发现VUS，则在其他家庭成员中检测变异体可能有助于进一步评估变异体的致病性。对于与严重，早期发作的常染色体显性遗传或X连锁癫痫综合征相关的基因变异，父母进行的测试可能会确认该变异是从头开始的，这意味着该变异不能在亲本中找到，并提供其他证据，表明该变异为致病的。但如果变体显示出是从未受影响的父母那里继承的，则可以认为该变体不太可能引起疾病。对于与常染色体隐性遗传状况相关的基因中的两个杂合变异体，亲本检测可能有助于确定变异体的阶段。对于家族性癫痫，在其他家庭成员中进行检测可能有益于查看VUS是否与家庭中的表型分离。此外，全外显子或基因组测序可能会在没有明确或尚未建立的基因疾病关系的情况下，识别出基因中感兴趣的变异，即所谓的新基因或候选基因。发现也可以被认为是不确定意义的结果。通常不用于临床决策，但也会给患者，家庭和临床医生带来很大的不确定性。需要进行更多的研究，包括进一步鉴定具有这些基因变异的类似表型的患者，在其他家庭成员中进行隔离研究以及功能研究，以进一步研究基因-疾病关联的证据有限的基因变异的致病性。匹配工具，例如GeneMatcher和MyGene2可能有助于链接已经确定新基因中各个变异的临床医生，研究人员和实验室，并且可能对进一步研究此类新发现的研究合作感兴趣。
遗传咨询还可以帮助癫痫家庭了解未来儿童和其他家庭成员复发的风险。从头事件是许多严重的早期癫痫病发作，包括EEs，因此，对其他家庭成员的风险被认为较低。对于已确认的从头变异，未来妊娠的复发风险约为<1％。但随着NGS技术的改进，在未受影响或轻度患病的父母中，很大一部分推测的新生事件是性腺或体细胞镶嵌，大大改变了未来同胞的复发风险计算。术语“遗传镶嵌”描述包含不同基因型的细胞群。这意味着每个器官都是变异DNA和野生DNA的混合物。如果变异率低，则血液DNA的分离测序可能会错过当前的突变，并且在测试的组织类型中可能不存在致病菌。可能需要对其他组织进行测序。研究发现Dravet综合征患者中约有10％的新生病原性SCN1A变异体实际上是父母的体细胞镶嵌。在这些情况下，无法提供精确的经验复发风险计算，但可能接近50％。越来越多的数据表明，尽管大多数严重的早发性癫痫发作是偶发性的，但在较大的患者系列中，高达20％的遗传学证实的EE是常染色体隐性遗传的，未来兄弟姐妹的复发风险为25％。随着诊断性全基因组测序和基因组测序在临床实践中变得越来越普遍，通过诊断性基因检测在某些患者中发现继发性或偶然性发现。次要发现是与主要检查指征无关但对患者护理具有医学价值的遗传发现。ACMG已经鉴定出59种具有医学作用的基因，并建议报告在任何这些基因中鉴定出的可能的病原体或病原体变异。接受全外显子组测序的个体中约有1-3％会发现具有医学上可操作的次要发现。建议在开始基因组诊断测试之前让患者意识到可以接收有关次要发现的信息的方法，最好是通过知情同意程序，可以选择接受或不接受这些信息。此外，由于全外显子或全基因组测序通常是在亲子后代的基础上进行的，因此测试可能会揭示有关家族关系的意外结果，例如归因不当或非亲子关系。在进行基因检测之前，提高这种可能性通常是知情同意程序的一部分。进行基因诊断可能是改变家庭生活的事情。许多患有严重癫痫病的儿童或年轻人的家庭已经进行了的诊断性征兆治疗，这在身体上是困难的，在经济上是沉重的，并且在精神上是耗费精力的。尽管许多家庭对获得答案感到放心，但接受基因诊断可能会导致内，焦虑，沮丧或孤立感，因为许多遗传癫痫病是罕见的疾病，信息有限，与其他具有相同遗传特征的家庭联系的能力也很有限诊断。同样，基因测试可能无法给出明确的答案。接受全外显子测序的癫痫患者中，约有50–70％的结果为阴性。负面结果可能令人失望，遗传咨询可以帮助家庭预测遗传检测的可能结果，并帮助他们在收到遗传诊断或结论性结果后确定应对资源。
CAE，JAE，JME和EGMA介绍GGE的经典形式。亚型由癫痫发作，癫痫发作类型和特殊的EEG特征定义。CAE的癫痫发作通常表现在3至10岁之间，持续时间短，通常约为10s，并且每天最多发作100例。在青春期，患者很少患有全身性强直-阵挛性发作。JAE的缺席性癫痫发作基本相似，但频率较低，且始于青春期，而青春期的全身性强直阵挛性癫痫发作更为频繁。JME的临床特征是肌阵挛性抽搐，特别是上肢出现的肌阵挛性抽搐。该病还表现在青春期，通常在清醒后发作，并在前一天晚上因睡眠不足或酒精消化而引起癫痫发作。大约75％的患者发生全身性强直-阵挛性癫痫发作。青春期出现癫痫伴全身性强直阵挛性惊厥发作。癫痫发作通常发生在患者清醒后的2小时内，与白天无关。所有临床综合征均可在单个患者内或在家庭内重叠。脑部成像不明显。GGE亚型遵循复杂的遗传遗传，只有几个罕见的大家族呈现出明显的常染色体显性遗传。在第一突变GABRA1，编码a基因1的GABA的亚基受体，在一个家庭识别与JME与CAE的患者的第二个后。a1亚单位的突变导致的显着丧失的功能的GABA的在爪蟾卵母细胞或哺乳动物细胞表达时受体。微缺失被描述为GGE发生的危险因素。的1.0-2.5GGE患者百分比已被证明可携带微缺失染色体15q13.3，15q11或16p13。其他研究发现微缺失，尤其是在患有GGE表型，发育问题或智力障碍的患者中。全身性癫痫的另一种形式是全身性癫痫综合征，伴有高热惊厥加。术语GEFS+代表儿童期常染色体显性综合症，包括高热惊厥和各种高热性癫痫发作类型，例如同一谱系内的全身性强直-阵挛性癫痫发作，失神，失调或肌阵挛性癫痫发作。在极少数情况下会部分发作。家族史为阳性，但家族成员在频谱内可能有不同形式的癫痫发作和癫痫发作。尽管GEFS+谱图中的癫痫病大多是良性的，但很少有家庭成员表现出更严重的癫痫病表型和类似于肌阵挛性失语性癫痫发作或Dravet综合征的癫痫病的发展问题。这使得遗传咨询很重要，但是很困难。第一遗传缺陷是在一个大GEFS发现+的内家族SCN1B编码B基因1的电压-门控Na的亚基+通道。在进一步的研究中，描述了编码钠通道a-亚基的SCN1A中的突变。GEFS+家族中只有10％的SCN1A阳性。GGE的一个重要的治疗相关但罕见的病状是葡萄糖转运蛋白1型基因SLC2A1的突变，该突变在EOAE中发现于4岁之前，很少出现经典CAE。GGE患者的基因检测：在该疾病组中，仅有一个家庭描述很少的主要基因作用。因此，一般不建议进行基因检测。在治疗困难的患者中应考虑使用该药物，因为具有SLC2A1突变的患者可从生酮饮食中获益，并且在SCN1A突变的情况下应避免使用钠通道阻滞剂。Array-CGH可能会将微缺失检测为主要危险因素，尤其是在智障患者中。
儿童早期的家族性癫痫病包括良性家族性新生儿，婴儿新生儿和婴儿癫痫综合征。它们的特征是在生命的最初几天或几个月内发作，直至1岁，几周到几个月后即可自发解决。癫痫发作可能是局部发作或全身发作。发作间期脑电图通常是正常的。罕见的发作性脑电图记录显示出局灶性放电和全身性放电。以后再发作癫痫的风险约为15％。尽管精神运动发育通常是正常的，但已经描述了越来越多的智障病例。在高达50％的BFIS病例中，运动障碍可表现为阵发性运动性运动障碍，在学龄期间可发生。它的特征是快速自愿运动引起的非自愿性短时运动障碍。两种疾病的组合被称为ICCA。两种综合征对不同的抗惊厥药物反应都很好。在突变KCNQ2和KCNQ3已经确定，以使BFNS。KCNQ2和KCNQ3通道产生M电流，这是一个缓慢激活的钾电流，可以通过毒蕈碱型乙酰胆碱受体的激活来抑制。异源野生型和突变KCNQ2/3通道的表达通常显示钾电流降低约20–30％，这显然足以引起BFNS。在BFNIS中发现编码在哺乳动物脑中表达的电压门控钠通道的a亚基之一的SCN2A基因的突变。同时，很明显，SCN2A突变会导致多种癫痫病表型，从BFNIS到严重的癫痫伴脑病，以及智障或自闭症，其发病年龄不同。最近，治疗反应可能与早发疾病的发病年龄密切相关，而对钠通道阻滞剂的反应良好而晚发疾病的反应较差。早期发病病例是由增益的功能突变和晚发性案件由丧失功能的突变导致。对于BFIS，PKD和ICCA，已经描述两个不同的基因座。在多达80％的患者中，在PRRT2中发现了突变编码富含脯氨酸的跨膜结构域，这是这些综合征的主要基因。最近在与ICCA相关的钾通道亚型基因SCN8A中描述一种新的突变。在严重的EE和孤立的智力障碍中也发现SCN8A突变。在所有这些综合征，外显率是高的，高达80％。DEPDC5突变的患者表现出广泛的局灶性癫痫综合征，从良性罗兰性癫痫到严重的家族性可变灶性局灶性癫痫。DEPDC5是GATOR1复合物，其充当的mTORC1的抑制剂复合物的一部分。mTORC1调节多种细胞功能，例如细胞生长，迁移和增殖。近年来，在与局灶性皮质发育异常相关的mTOR信号通路相关的几个基因中发现突变，基因经常导致局灶性癫痫。在DEPDC5，MTOR，NPRL2/3，PIK3CA和TSC1/TSC2中发现突变作为种系和体细胞突变。因为用mTOR抑制剂进行的治疗可改善动物模型和患者的癫痫发作。罗兰性癫痫，也被称为儿童的中央颞尖峰良性癫痫，通常表现为5-6岁，夜间出现面部和声带局灶性癫痫发作。由于癫痫会随着青春期消退并且大多数患者表现出正常的精神运动发育，因此被认为是良性的。FFEVF的特征是来自不同皮层区域的局灶性癫痫发作并伴有智力障碍。发病范围从婴儿到成人。内侧或外侧颞叶癫痫也可能与DEPDC5突变以及ADNFLE。FMTLE和ADLTE综合征的特征是婴儿期到成年并有良性结局。除了导致家族性癫痫综合征的DEPDC5的种系突变外，还在局灶性皮质发育不良的脑标本中鉴定出DEPDC5的体细胞突变以及mTOR途径的其他基因。
在LGI1中发现描述为ADLTE的第一个突变，该突变最初被描述为肿瘤基因。LGI1在调节产后谷氨酸能突触的发育中很重要，因此可以间接影响突触的加工。高达50％的ADLTE患者对该基因的改变呈阳性。对于ADNFLE，第一突变在被确定CHRNA4编码a4神经元烟碱乙酰胆碱受体作为第一个离子通道突变的亚单位在癫痫一种遗传形式发现。后来，在突变CHRNB2基因编码B2神经元nAChR的和的亚基CHRNA2，编码胆碱受体a2中检测到亚单位。所有这些突变都存在于成孔的M2跨膜片段中。上异聚a的选不同的效果4B2当大多数已知的突变在非洲爪蟾卵母细胞或人类胚胎肾细胞中功能性表达时，据报道导致功能获得或功能丧失的通道。确切的发病机制尚不完全清楚，但增加的乙酰胆碱灵敏度可能是突变的主公共门控缺陷。nAChR亚型只有5-10％的家庭呈阳性。局灶性癫痫患者的基因检测：由于诊断的遗传学确诊允许进行遗传咨询，因此可以对属于BFNS，BFIS或BFIS谱系的良性和早发性癫痫患者进行基因检测，因为在诊断困难时可能会对治疗决策产生影响-to性治疗的情况下，并防止进一步不必要和紧张的诊断程序。根据发病年龄，对各个基因进行测序，如果可能的话，进行更好的面板测序应启动。对于上述所有其他形式的局灶性癫痫，遗传变异仅在一小部分家庭中被检测到，在单身患者中甚至更低。包含上述基因的基因组分析可能会有用，因为阳性结果可能会对家庭的遗传咨询和同一病例的治疗决策产生影响。如果无法获得专家组，则在其他各种形式的家族性局灶性癫痫中对ADTLE中的LGI1和DEPDC5进行测序可能会产生阳性结果。术语“婴幼儿癫痫性脑病”包括一大批癫痫病，具有早期发作性癫痫和诸如精神运动迟缓或消退等发育问题的共同特征。在这组早期发作的癫痫病中，“EE”一词通常用于更严重的伴发发育问题的严重癫痫病。但根据ILAE给出的定义，术语“EE”应保留给癫痫症本身引起持续认知功能障碍的情况。研究表明，癫痫的活动通常与发育障碍的严重程度无关。主要的病理生理成分可能是遗传缺陷本身，导致癫痫以及大脑发育障碍。EE的主要形式，最常见的基础基因及其与遗传咨询或治疗的相关性。癫痫发作，符号学和EEG特征定义不同的EE综合征。频谱包括诸如大田原综合症，西方综合症，德拉韦特综合症和LGS之类的知名实体，以及定义不明确的临床图片。与发病的典型时间和最常见基因相关的头几个月和年龄中最常见的遗传性癫痫。BFNS良性家族性新生儿癫痫发作，BFNIS良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作，BFIS良性家族性婴儿癫痫发作，MMPSI婴儿期迁徙性部分性癫痫发作。
OS的特征是在生命的头几天和几周开始出现频繁的强直性痉挛，对药物具有高度的抵抗力。其他类型的癫痫发作也可能发生，例如局灶性运动性癫痫，半结肠性或全身性强直阵挛性癫痫发作。脑电图显示特征性的突发抑制模式。大多数患者有发育问题，例如严重的整体发育迟缓和智力残疾，死亡率很高。在75％的患者中，癫痫病转变为West综合征，大约12％的患者在生命后期出现LGS。显示针对不同遗传EE的典型EEG模式。：具有SCN2A突变的患者的猝发抑制模式，：具有DNM1突变的患者的心律失常，和：Lennox-Gastaut综合征的典型EEG模式，蓝色标记表示肌阵挛性发作在患有CHD2突变的患者中。EEG技术信息：A：时间常数0.1s，7μV/mm，纵向双极蒙太奇，BD：时间常数0.3s，10μV/mm，单极蒙太奇。西部综合征开始于3到12个月大，伴有聚集性和频繁性IS，发育迟缓和典型的心律失常的脑电图模式。它由高振幅慢波结合多灶性不规则癫痫电位定义。标准早发，除痉挛以外的其他癫痫发作类型和癫痫发作后癫痫发作的复发是阴性的预测因素。相反，正常的MRI和对治疗的快速反应是阳性结果的预测因素。一线治疗选择是vigabatrin和类固醇。所有这些综合症在遗传上都是异质的，因为针对每个综合症都描述了几个基因。OS和IS被基因重叠在基因如突变ARX，SCN2A，STXBP1和CDKL5在两种综合征发现。ARX是一种参与大脑发育的转录因子。在轻度脑梗死，严重的皮质完整性紊乱的患者中也发现ARX突变。在早期发作的癫痫和EEs中受影响的几个基因参与囊泡周期。例如STXBP1，STX1B和DNM1。CDKL5参与RNA加工并通过介导MeCP2磷酸化与MeCP2相互作用。婴儿期恶性迁移性部分发作是一种高度耐药性的癫痫综合症，始于6个月大。多态性癫痫发作性脑电图放电是该综合征的特征。精神运动发育的平稳或消退是决定性的属性。MMPSI的重要基因是KCNT1，它编码钠激活的钾通道。这些突变导致的功能的增益，该增益可以由已被报道为在单个患者[有用的钾通道阻断剂奎尼丁颠倒。
Dravet综合征的特征是在生命的第一年出现长时间且频繁的高热惊厥。后来，患者出现发热性半或全身性阵挛性或强直性阵挛性癫痫发作，肌阵挛性癫痫发作和无癫痫发作，以及简单和复杂的部分性癫痫发作。通常，会出现充实状态。认知力下降出现在儿童早期。在大多数情况下，癫痫病对药物治疗有抵抗力。该综合征的主要基因以及最常见的癫痫基因通常是SCN1A，编码一个钠通道a-亚基。使用异源表达系统的功能分析显示，抑制性神经元的功能机制主要丧失，导致系统过度兴奋。遗传检测结果与治疗决策有关，因为钠通道阻滞剂可以加重患者的癫痫发作频率，而可以使用特定的孤儿药物，如替比妥特。尽管SCN1A突变在大多数患者中从头发生，但父母中的镶嵌状态仍是可能的，应仔细排除。MAE患者的年龄在1至3岁之间，患有全身性强直-阵挛性，肌阵挛性和失聪性癫痫发作，以及没有发作。在许多患者中，该疾病的遗传背景仍然未知。然而，在大约4％的病例中发现GABA转运蛋白基因SLC6A1的突变。SLC2A1的突变很少见，但对这些患者的鉴定可以进行特定的治疗，即生酮饮食。LGS的特征是多态性癫痫发作，伴有3至5岁发作的发育延迟或消退。通常，该疾病以大原或西方综合症开始，演变为LGS。表现为LGS的癫痫发作类型为非典型的失神，强直性，强直性或一般性强直-阵挛性癫痫发作，包括跌落发作，高受伤风险。脑电图的特征是缓慢的尖峰波复合体和多峰。LGS非常异质，因为在诸如SCN1A，STXBP1，SCN2A和CDKL5等一堆基因中描述引起突变的基因，特别是当疾病在儿童早期开始时。EIEE的常见代谢形式包括Glut1缺乏症和吡ido醇依赖性癫痫。Glut1缺乏症综合征始于年龄的前几个月，伴有多发性吞咽障碍性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态，主要处于禁食状态，例如早餐前。儿童会出现严重的精神运动发育迟缓，肌张力障碍和共济失调。1型葡萄糖转运蛋白，血脑屏障的葡萄糖转运蛋白，相关综合征的光谱范围很广，因为发现阵发性运动诱发的运动障碍，CAE和EOAE也从3岁开始在突变SLC2A1编码Glut1的。对于绕过葡萄糖代谢缺陷的生酮饮食，可以使用一种特殊的疗法。
维生素B6依赖性癫痫病通常在生命的第一天开始，甚至在怀孕期间被认为是宫内惊厥。癫痫发作对药物的抵抗力强。已经描述了脑电图的猝发抑制模式和心律失常。患病儿童表现出全球性发育延迟。有时，围产期问题的历史会假扮有症状的癫痫病。ALDH7A1中的双等位基因突变，而PNPO很少见这些代谢性癫痫病的病因包括参与吡醇新陈代谢的药物，应开始早期使用吡醇或吡醛-5-磷酸进行早期治疗。有许多表现出非特异性表型的儿童使得不可能进行有针对性的基因检测。在这种情况下，应该提及另外两个基因，因为这些基因中突变的检测可能对治疗有影响。在患有非特异性EE或癫痫-失语-频谱障碍的患者中，发现Dravet样表型的钾通道基因KCNA2发生突变，NMDA谷氨酸受体基因GRIN2A和GRIN2B发生突变。增益的功能的突变的病理作用可能是由美金刚具体阻塞。最后在多达5％的病例中，CNV以几种形式的EE被描述，包括特定的表型，例如LGS以及未分类的EE。EIEE和婴儿期严重癫痫患者的基因检测：对于所有亚型EE的患者，强烈建议进行基因检测，因为阳性结果可避免进一步的诊断，可进行预后评估，并可能对治疗决策产生影响。在这组癫痫中，发现许多私人和从头突变。很少基因遵循常染色体隐性遗传。由于表型和基因型的异质性，建议采用基因组方法结合CNV分析。在少数情况下，例如在典型的Dravet综合征或吡醇反应性癫痫中，靶向基因分析将是有效的。在开始进行基因检测之前以及有正面结果的情况下，应向父母提供遗传咨询。
建议在所有形式的EE中进行基因检测，因为它对患者的管理有重要影响。遗传结果有助于确定诊断，可以保留进一步的诊断信息，为预后和遗传咨询提供建议，并可能影响治疗决策。在进行基因检测之前，必须进行详细的遗传咨询，以防止在受影响的家庭中产生负面的社会心理影响以及不必要的医疗费用。迄今为止，仅在少数常见形式的全身性和局灶性癫痫中，基因检测应作为常规诊断步骤进行，因为在大多数情况下都缺少主要基因和临床管理后果。遗传咨询和检测的近期主要限制是技术限制以及对新颖结果或不确定意义的变异的解释。几个国际协会正在对该患者队列进行进一步的遗传和病理生理分析。用于诊断和研究目的的全球遗传研究将进一步增强基因发现，以及肿瘤基因检测网对暗示新疗法的病理生理机制的了解。在开始基因检测之前进行仔细的咨询和专家驱动的方法选择有助于避免失望。基因测试仍然相对耗时且耗费成本。最近，已经开发出有效的管道以提供快速且经济高效的基因测试。在接下来的几年中，作者预计标准遗传学诊断的价格将进一步下降，从而使许多国家的更多受灾人群都可以使用它，特别是如果可以通过避免使用其他诊断程序和改善包括治疗在内的临床管理来证明可以节省健康费用的话。
基因检测的技术机会将在降低成本和整合所有临床相关信息的输出方面大大改善。因此，肿瘤基因检测网预计基因检测将在癫痫的诊断检查中更早地进行。可能遗传知识将包括在标准化的患者管理计划中，这将帮助主治医师启动基因诊断测试，解释结果并决定进一步的管理和个性化治疗。癫痫病是非常常见的神经系统疾病。可以假设约有30％的主要遗传背景。遗传性癫痫病可分为遗传性全身性癫痫病，遗传性局灶性癫痫病和癫痫性脑病。癫痫病中的突变基因编码与突触传递，不同的代谢过程和大脑发育相关的离子通道和蛋白质。一些临床表型可能提示特定的遗传缺陷，但由于描述了一种综合征的许多基因，并且大多数癫痫基因的特征是表型异质性，因此预测很复杂。在许多遗传性癫痫中，潜在的遗传缺陷会建立诊断，避免进一步的诊断程序或影响遗传咨询，预后或治疗。不计成本，可以先在某些确定的综合症中分析单个基因，但就成本和结果而言，基因组或整个外显子组更为有效。遗传结果应整合到日常诊断工作中，例如病史，神经系统检查，EEG和MRI结果。在进行基因检测之前，应进行遗传咨询以避免社会心理副作用。专家驱动的方法选择避免了不必要的分析和成本。
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