肺癌是第二大最常见的癌症和癌症死亡的男性和女性主要原因。2015年，估计有26,600名加拿大人被诊断患有肺癌，并有20,900人死于肺癌。2014年，来自英国的163,422名患者死于肺癌，预计到2035年，肺癌仍将是癌症相关死亡的主要原因。诊断为晚期肺癌和转移性肺癌的患者的五年生存率分别为16.8％和<5％。相反，小型肺内癌的5年生存率是80％。因此，肺癌的识别在早期阶段可能会导致发病率和死亡率显著下降。2010年，美国国家肺癌筛查试验通过低剂量胸部CT扫描筛查高危肺癌患者，从而将肺癌死亡率降低20％，全因死亡率降低了7％。然而，患者的24.2％谁曾LDCT表现出异常发现，这些发现为96.4％的假阳性结果，表示18％的过度诊断率。误报率很高，导致多轮筛选具有高辐射，高使用有害的诊断随访，门诊费用和焦虑上升。因此，尽管LDCT可能有效降低肺癌死亡率，但仍需要提高肺癌筛查的准确性，以降低发病率和医疗保健相关费用。
分子生物标记物是潜在有用的辅助剂，以用于LDCT肺癌筛查，无论是通过进一步划分中患者风险之前LDCT，或评估的正LDCT发现恶性风险。任何测试的性能还取决于在正被取样的群体中状况的先验概率和此变化相当大。生物标记可以从癌细胞，肿瘤微环境，或宿主对癌症生成。了在肺癌发生牵涉各种分子因素已被评估为预后和诊断性生物标记，如细胞凋亡的标志物，细胞粘附，细胞生长和肿瘤增殖。表观遗传标志物，如DNA甲基化中，miRNA，核小体重塑和组蛋白修饰也进行了研究。生物标志物可以从许多不同的身体来源，包括全血，血清，血浆，支气管刷检和痰进行采样。循环的基于血液和基于血清的生物标记物是一个方便的样品室，因为它们相对容易收集且价格便宜。
在加拿大多伦多的郊区学术教学医院北约克综合医院进行了文献综述。肿瘤基因检测网搜索2000年至2015年11月之间涉及以英语发表的涉及EarlyCDT-Lung，miR-test和MSC的任何肺癌诊断试验。肿瘤基因检测网还检查了纳入研究和相关系统评价的参考清单。删除重复项后，使用本次审查的纳入标准评估所有引文标题的相关性。引文标题由GS和FS独立评估，并在纳入所需的两个PI之间达成共识。团队成员标记为包括在内的文章继续进行相关性测试。摘要筛选由GS和FS独立完成，纳入或排除均需达成共识。本次研究的关注人群为18岁及以上无症状成年人，这些人处于高风险但没有怀疑患有肺癌。从研究人群中排除已知患有肺癌或先前被诊断出患有肺癌的患者。感兴趣的三种筛选干预措施是：1、EarlyCDT-Lung，一种基于抗体的生物标志物筛选小组2、miR-test，基于血清的13miRNA签名3、微型RNA特征分类器，基于血浆的24miRNA风险评分。为回答关键问题，仅包括摘要中包括一项或多项诊断性能的3期或4期研究。排除所有处于1期，2期或未提及任何诊断性能指标的研究。
该评价评估的主要结果包括：1、诊断肺癌的诊断性能2、降低肺癌相关死亡率和全因死亡率的结果表现。于每个纳入的研究，肿瘤基因检测网提取有关人群，研究设计，干预措施，纳入标准，排除标准，分析和目标结果的数据。为了评估有效性和偏倚，每个纳入的研究均按照STARD2015清单进行评估。有关偏倚或研究有效性的任何担忧均记录在数据收集模板中。肿瘤基因检测网对研究早期CDT肺，miR试验以及有无LDCT和无LDCT的MSC的诊断和结果表现的研究，找到99条独特的引文。通过这些搜索，肿瘤基因检测网确定了28篇关于用于肺癌筛查的生物标志物主题的评论文章。确定主题非审查研究以进行抽象筛选。其余15项研究中有12项被排除在1或2期试验之外，不符合3或更高阶段的纳入标准。由于该论文描述了使用生物标志物的干预措施或结果，因此排除56项研究，而排除了12项，因为该研究设计无法计算测试性能特征。检查纳入研究和确定的评价文章的参考文献清单，但未鉴定出符合纳入标准的其他研究。因此，有3项确定的研究符合纳入标准，并被纳入评价。
三项三期研究评估了各种基于血液的生物标记物对肺癌的诊断性能，一项评估EarlyCDT-肺，一项评估了miR-Test，以及一项评估MSC。没有发现4或5期研究。尽管所有三项研究均为3期研究，但纳入标准和研究设计存在显着差异。评估了早期CDT肺在16个患者中的使用和诊断性能，这些患者在48个州的720种不同做法中向810位独特的医生呈现。由治疗医师酌情为患者提供EarlyCDT-Lung测试。没有明确规定谁可以提供测试。阳性筛查结果的定义包括任何显示剂量反应的抗原滴定系列以及在先前验证的临床临界值以上产生的一种或多种自身抗体。对患者进行6个月的随访，主治医师决定进行肺癌诊断。如果发现挑战性诊断的证据，则寻求外部肺癌专家的确认。肿瘤基因检测网评估了MSC在来自多中心意大利肺部检测试验的4099名参与者的1000份连续血浆样本中的诊断性能。MILD试验是一项随机对照试验，涉及4099名目前或以前吸烟超过20包年，至少50岁且在过去一年中没有癌症史的吸烟者，评估LDCT在肺癌筛查中的有效性；随机将2376名入组患者分配给LDCT组，将1723名患者随机分配给观察组。由于溶血，在收集的1000个血浆样品中有130个被排除在外。在整个MILD试验中，从85例被鉴定为肺癌的患者中提取了69个样品，总共939个血浆样品。作为MILD试验的一部分，对患者进行5年的随访。
在一项“验证集”中，对1008名参加了吸烟受试者连续观察试验的患者以及在筛查试验之外被诊断为肺癌的患者进行miR试验的诊断性能评估。COSMOS试验是一项正在进行的观察性试验，旨在评估50岁以上，吸烟史超过20包年且未诊断出肺部疾病的年龄大于50岁的患者。从2011年3月至2012年3月从整个COSMOS连续队列中随机选择的1008例参与COSMOS研究的患者包括36例低剂量计算机断层扫描检测到的肺癌患者和972例无肺癌的患者。结合LDCT对MSC的诊断性能进行了评估。如果需要阳性筛查同时获得MSC和LDCT的阳性结果，则灵敏度，特异性，PPV，NPV和阳性可能性比分别为69％，96％，65％，97％和18.6。如果只需要MSC或LDCT中的一个阳性即可产生阳性筛查，则灵敏度，特异性，PPV，NPV和阴性可能性比分别为98％，66％，22％，99％和0.03。
对于肺癌相关死亡率的重要结果，评估miR-test和MSC。miR测试对肺癌相关死亡率的敏感性，特异性，PPV，NPV和阳性可能性比分别为100％，73％，1％，100％和3.72。MSC对肺癌相关死亡率的敏感性，特异性，PPV，NPV和阳性可能性比分别为95％，78％，8％，99％和4.27。在评估miR-test的研究中，共有3例肺癌死亡，在评估MSC的研究中，共有19例肺癌死亡。早期CDT肺，miR试验和MSC被选为本综述的重点，因为它们被报道为检测肺癌发展的最晚期阶段的生物标志物。这篇综述着重于肺癌筛查的临床相关措施，包括诊断性能以及对肺癌相关死亡率和全因死亡率的影响。所有这三种生物标志物在检测肺癌的诊断能力方面均显示出希望。基于血浆的微RNA特征分类器趋向于用于检测肺癌的最高灵敏度，特异性和正似然比。但是，由于样本量小，性能指标的置信区间宽，目前尚无法在三个生物标志物标记之间进行直接比较，没有试验可以直接比较这三个生物标志物标记，并且评估每个生物标志物的试验次数是单数。唯一直接评估基于血液的生物标志物与LDCT结合起来的诊断能力的试验显示，有希望证明生物标志物可以作为LDCT筛查肺癌的有用辅助手段。当将MSC与LDCT结合使用时，如果MSC和LDCT均为正值，则达到18.6的正似然比；而如果MSC和LDCT均为负值，则达到0.03的负似然比。这表明生物标志物签名可能是对危险风险的患者进行肺癌分层的一种潜在手段。
尽管基于血液的生物标志物显示出希望，但目前尚无高质量的前瞻性文献来指导临床实践中基于血液的生物标志物在肺癌检测中的实施。当前正在进行前瞻性的第4期研究，以评估上述生物标志物作为CT前筛查工具的价值。苏格兰目前正在进行早期肺癌检测研究，将来自大格拉斯哥和克莱德地区的大约12,000人随机分配到EarlyCDT-肺部检测或常规护理。早期CDT肺测试阳性的患者在基线时进行CT扫描，然后每6个月进行一次CT扫描，持续24个月。主要结局是晚期肺癌患者在24个月时的差异。COSMOSII研究在意大利招募了大约10,000名高危受试者，将与LDCT一起对miR-Test进行前瞻性评估。同样，血浆microRNA分析作为肺癌检测的一线筛查试验试验将招募约4000名受试者，以评估MSC作为潜在的肺癌一线筛查试验。这项工作的局限性包括：确定的研究数量少，并且在纳入标准，方法，随访，时间和比较方方面，研究之间存在很大差异。招募的患者人数很少，每个研究的随访期都相对较短。重要的是要注意，这些研究的纳入标准因吸烟的包装年数以及如何从较大的父母试验中招募患者而有所不同。这些试验是在不同的国家和地区进行的，有关吸烟的态度，法律和公共卫生政策有所不同。由于肿瘤基因检测网的搜索集中在三个生物标志物签名上，因此不包括有关其他生物标志物签名的研究。最后，将不包括以英语以外的语言发表的研究。
尽管基于血液和血清的生物标志物是用于检测肺癌的LDCT的有希望的辅助手段，但目前尚无高质量的证据支持或指导这些生物标志物在临床实践中的实施。正在进行前瞻性研究，以评估生物标志物的诊断性能和对临床相关结局的影响。需要进一步研究以指导临床实施。 |
