基于索拉非尼的组合作为晚期肝细胞癌的一线治疗 |
原发性肝癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症死亡的第三大最常见的原因。在全球范围内，每年有超过560,000人罹患肝癌，并且几乎相等的人数死于肝癌。但是，肝癌负担在世界范围内分布不均。大多数HCC病例发生在撒哈拉以南非洲或东亚。仅中国就占世界病例的50％以上。最初诊断时，手术切除被认为是HCC的一种可能的治愈方式，但是只有约15％的患者具有可切除的疾病。可切除患者的五年生存率为40–50％。由于肿瘤的位置或伴随的肝硬化，局部HCC可能仍无法切除。该组患者可能被认为是肝移植的候选人。据报道，多个系列的移植后存活率为60–75％。患有局部无法切除的疾病的患者通常会接受某种形式的局部治疗。局部治疗方式包括通过肝动脉结合栓塞的靶向化疗。在肿瘤小，肝功能良好的患者中观察到最佳结果，并且已证明1年生存率约为30％至50％。一项荟萃分析显示，化学栓塞术具有显着的益处，可提高两年生存率。
其他局部治疗方式包括经皮乙醇消融，放射栓塞，射频消融和冷冻手术。在索拉非尼获批之前，尚无全球公认的针对无法切除或晚期转移性肝癌患者的全身治疗。索拉非尼是唯一在西方和亚洲太平洋地区人群中进行的两项大型III期随机，安慰剂对照试验，显示出统计学上显着总体生存获益的全身治疗；除了在世界各地进行的许多第二阶段研究之外。但是，适度的存活率低得令人无法接受。因此，治疗不可切除的晚期或转移性疾病的新方法肝癌代表了改善这种疾病预后的高度未满足的医学需求。
尽管总生存期和进展时间有所改善，但在所有将索拉非尼与安慰剂进行比较的研究中，索拉非尼组并未伴随明显的容量减少，这可以解释为缺乏任何症状改善几乎相同。回顾化学疗法的结果，尽管尚无令人信服的证据表明晚期HCC患者的生存获益，但是，尽管反应幅度缺乏一致性，但一直以来都报道了真正的萎缩。这表明需要将索拉非尼与化学治疗剂偶联，但对于肝细胞癌患者，应考虑将任何选择的化学治疗剂添加至索拉非尼的毒性特征。基于上述原理，世界各地开展了许多对照试验，以测试不同的“索拉非尼加”组合。
关注靶向药物的肿瘤基因检测网将探讨索拉非尼/全身化学疗法联合治疗对晚期HCC患者毒性参数的疗效的真正影响。在以下电子数据库中进行了全面的系统文献检索：Cochrane库，Medline，PubMed和EMBASE，以识别所有可能相关的出版物。关注靶向药物的肿瘤基因检测网还搜索了GoogleScholar，最后一次搜索的日期是2013年9月。仅包括英文原文。在其标题，摘要或关键字列表中包含以下文字或医学主题词的文章被检查：“肝细胞癌”或“肝癌”与“全身抗癌疗法”和“索拉非尼”。
还手动检查了主要原始研究和评论文章的参考列表，以查找其他相关文章。纳入标准：描述索拉非尼加全身抗癌疗法治疗晚期肝癌的临床试验。报告了肿瘤反应结果的措施和毒性。年龄超过18岁。排除标准：不包括仅以摘要形式发布的信息，因为摘要通常不提供评估研究质量的所有必要信息。非英语记录也被排除在外。
数据由两名独立的审阅者提取。所有符合条件的文章都进行了全文审查，以了解相关性和感兴趣的结果。以下信息摘自可用的研究：Child-Pugh班级，东部合作肿瘤小组的工作状态，巴塞罗那临床肝癌阶段，乙型和丙型肝炎病毒，完全缓解率，部分缓解率，稳定疾病率，疾病控制率，无进展生存期，总生存期，以及毒性的发生率。感兴趣的结局指标是PFS，OS，肿瘤反应和毒性。使用实体瘤反应评估标准或修改后的RECIST标准评估肿瘤反应。使用国家癌症研究所的标准对毒性进行分类。使用描述性统计数据总结了主要结果指标。该系统评价遵循“系统评价和荟萃分析的首选报告项目”所提供的指南。
在文献检索中共鉴定出17个潜在相关的试验。经过初步审查，发现3条记录不是英语记录，因此被排除在外。剩余的14条记录将接受其他审核以评估资格。共有8项符合资格标准的试验被纳入系统评价，而其余6项试验不符合条件，因此被排除在外。8项试验共纳入272例患者。个别试验的患者人数为14至53。所有患者均患有晚期肝癌，不宜进行肝切除或移植。对于报告BCLC分期的试验，很大一部分患者患有C期癌症。在8项试验中，有5项使用Child–Pugh分类系统报告了肝脏疾病的严重程度。大多数患者患有Child-PughA类疾病的严重程度，表明疾病的补偿能力很强。其余患者患有Child–PughB级疾病严重程度。所有8个试验均报告了ECOG表现状态。绝大多数患者的ECOG评分为0或1，而患者的ECOG评分大于2。在这8项研究之间，潜在HBV和HCV患者的比例差异很大。在研究中以连续方式给予索拉非尼7项研究，直至进展或出现不可接受的毒性每4周给予索拉非尼1周的休息时间。索拉非尼与氟嘧啶在3项研究蒽环类药物，中联合应用，一项研究中有mTOR抑制剂，一项研究中有研究用前药烷基化剂，一项研究有激素治疗。
在8项研究中，有6项报道了中位PFS并且中位PFS的试验间存在差异。报告的PFS中位数为3.7至7.5个月。在8项研究中，有6项报道了OS的中位数，其与PFS的变异性相似，范围为7.4至40.1个月。RECIST对7项研究和WHO标准进行了反应评估。8项研究报告了DCR，范围从48.7％至76％。所有试验均报告了联合治疗期间发生的毒性。更常见的毒性包括恶心，疲劳，腹泻，肝毒性，厌食症，皮疹/脱屑，手足皮肤反应和高血压。大多数毒性是1级或2级。最常见的3级或4级毒性是天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高，疲劳和皮肤毒性。
在许多研究中，与治疗有关的毒性导致治疗中断中止，30％的患者暂时需要降低索拉非尼剂量，而14％的患者暂时需要中止索拉非尼在Gomez-Martin的研究中，索拉非尼在30％的病例中因毒性而需要降低剂量，由于27％的患者毒性，该治疗方案被完全终止。注意到与毒性相关的治疗中止原因包括肝毒性，手足皮肤反应和腹泻；但是，并非所有研究都提供退出患者的详细原因。一些研究指出了一些化学疗法特有的副作用，例如心脏毒性和肾毒性。
索拉非尼是美国食品药品监督管理局批准用于治疗不可切除的肝癌的唯一全身疗法。两项III期临床试验探索了索拉非尼在晚期HCC患者中的疗效和安全性。在SHARP试验中，索拉非尼治疗的患者的中位OS为10.7个月，PR为2％，SD为71％，DCR为43％。在亚太地区的一项试验中，索拉非尼治疗的患者的中位OS为6.5个月，PR为3.3％，SD为54.0％，DCR为35.3％。与安慰剂相比，这种适度的总体生存益处已得到证明，而且与主动比较器相比也已证明。但是，索拉非尼所获得的生存益处是微不足道的，因此寻找索拉非尼的替代疗法或增加疗法似乎是强制性的。因此，HCC专家小组在2008年建议在未来的HCC临床试验设计中采用索拉非尼加组合的设计。从那时起，已经提出了许多基于索拉非尼的联合治疗方案。
就关注靶向药物的肿瘤基因检测网所知，这是第一个系统综述，旨在研究全身性抗癌联合索拉非尼联合治疗晚期HCC的有效性和安全性。关注靶向药物的肿瘤基因检测网的综述包括涉及272例患者的8项临床试验。这些试验在许多方面明显缺乏同质性。但是，总的来说，这些试验的结果表明，基于索拉非尼的联合治疗显示出有望成为晚期HCC的有效且可耐受的治疗方法。总体而言，系统性抗癌/索拉非尼联合治疗晚期HCC的疗效似乎与索拉非尼的晚期疗效相当。在关注靶向药物的肿瘤基因检测网系统评价的报告中位OS的6项试验中，有4项报告的发生率高于SHARP和亚太地区的试验。这对于索拉非尼联合mTOR抑制剂的总生存期达到40个月尤其显着，这可能表明RAF/RAS激酶之间可能存在交叉干扰通路和PI3K/mTOR通路，需要在分子水平和临床水平上进一步研究。但是，此特定研究的结果需要谨慎，因为它针对的是肝移植后复发的患者，甚至超过一半的患者仅表现出肝外复发，总生存期和无进展生存期为很难与针对潜在的慢性肝炎或肝硬化患者的其他研究相提并论。此外，回顾HCC患者依维莫司的一项I期研究，中位总生存期仅为7.4个月。索拉非尼/阿霉素和索拉非尼/奥曲肽联合用药以及索拉非尼/氟嘧啶联合用药虽然取得了较不显着的结果，但仍取得了令人满意的结果。
此外，在关注靶向药物的肿瘤基因检测网的系统评价中，有8项研究报告了DCR，其中有4项的疾病控制率约为70％，其余4项研究的疾病控制率约为索拉非尼的晚期阶段。综上所述，这些发现令人鼓舞，并表明索拉非尼与某些药物联合可能被证明是晚期HCC的首选协同治疗选择。
有趣的是，在5个报告中位OS的研究中。最低，这可能是由于这项研究中BCLCC，ECOG成绩得分>1和ChildB患者的百分比更高。
7项研究中连续给予索拉非尼。每4周给予索拉非尼1周的休息时间。在3项研究中，索拉非尼与氟嘧啶组合，在2项研究中与蒽环类药物组合，在一项研究中与mTOR抑制剂组合，并与研究性前药烷基化剂在一项研究中，并在一项研究中接受了激素治疗。伴随药物在很大程度上影响了该组合的毒性以及功效模式。已知索拉非尼与多种毒性有关，包括手足皮肤反应，腹泻，皮疹和高血压。具有里程碑意义的第3阶段研究报告的接受索拉非尼组合的患者已经经历了这些毒性，但是在某些研究中，某些化学疗法特有的副作用被注意到，例如心脏毒性肾毒性。这表明基于某些患者的合并症，应谨慎使用索拉非尼为基础的联合用药。
这种系统的审查具有许多应承认的局限性。首先，其中包括的某些试验是对照试验，而其他试验则不是。因此，其中一些研究的证据并不是最高质量的。其次，该研究领域可能存在出版偏见。考虑到一些描述试验的会议摘要，这些出版物在标准出版物中没有进一步详细介绍；因此，这些试验未包括在评价中。第三，显然有许多混杂因素使试验间的比较变得困难。值得注意的是，伴随全身用药的类型和并发肝功能障碍的程度以及患者的表现状态可能对治疗方案的功效参数产生重大影响。总之，现有临床试验的最新证据表明，索拉非尼与某些抗癌药的组合在将来可能是更有效和可耐受的晚期HCC治疗方法。然而，这种基于索拉非尼的组合不能推荐用于临床试验之外的常规实践。迫切需要进行随机对照试验以进一步研究这些治疗方案。此外，可以基于在肝癌分子生物学方面不断发展的知识，与其他系统靶向药物一起研究类似的联合策略。
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