囊性肾病的围产期诊断 |
从怀孕初期到成年，囊性肾脏疾病均可出现，包括多囊性增生性肾脏，囊性不典型增生，多囊性肾病和许多综合症。这些情况的发生率差异很大，从新生儿发作的多囊肾病每10,000胎0.44例到MCDK的每10,000的胎4.1例。有些囊性肾脏疾病会限制生命，有些则预后严重，尤其是与羊水过少早发有关。慢性肾脏病是一个共同特征，但严重程度和发作时间差异很大。最初的表现经常发生在肾脏肿大或回声高的肾脏，囊肿仅在以后发展。这些内在的肾脏疾病与先天性肾脏和泌尿道异常有一些重叠。但是，区分尿路梗阻很重要，因为在囊性疾病中通常不需要泌尿科干预措施。
由于预后可能很严峻，因此目前在产前发现胆囊性肾病通常会导致妊娠终止。但是，由于报告的发生率低且异质性低，因此很少有可控制的研究来指导咨询和管理。此外，最近几十年来，在治疗新生儿肾衰竭方面的重大进展显着提高了生存率。因此，本临床实践建议的目的是汇总当前的证据和专业知识，以指导临床医生处理产前和新生儿囊性肾病。截至2016年年中，根据90项研究完成了对8个临床相关问题的系统文献综述后，在包括所有相关专业专家的共识会议上制定了建议并对其进行了正式评分。经过进一步讨论，最终版本由所有成员使用Delphi方法投票通过。欧洲肾脏病协会–欧洲透析和移植协会和欧洲儿科肾脏病学会有关遗传性肾脏疾病的工作组对建议进行了审查和认可；德国妇产科学会，德国围产期医学学会和德国超声医学学会；和患者组织PKDInternational。系统性文献综述和结构达成共识的过程细节在给定的电子方法和eAppendix的补充。列出了不同证据级别和推荐强度的定义。以下各节总结了我们的建议，并以斜体给出。
超声是一线诊断程序，用于检测，分类和随访产前肾囊性疾病，以及定义肾脏病理，评估羊水量和检测相关异常。由于许多囊性肾脏疾病最初表现为高回声性肾脏，没有可见的囊肿，因此应将它们的鉴别诊断一起考虑。不同的超声结果和产前随访间隔的共识建议，磁共振成像的指征和产后成像的时机的最可能的病因和鉴别诊断。在某些情况下，MRI可能会增加有价值的信息，尤其是在羊水过少，位置不正常或出现囊肿或其他器官畸形的情况下。但是，胎儿MRI的区域可用性和专业知识仍然存在差异。列出了用于泌尿生殖道成像的胎儿MRI的系统文献综述。在疑似非常早期发作的常染色体显性多囊肾疾病或发现显性基因缺陷突变时，对无症状的一级亲属进行影像学检查可能会有所帮助。
遗传缺陷在大多数小儿囊性肾病中具有重要作用。目前，在患有2个或更多肾囊肿皮质回声增强的儿童中，有50％至70％的儿童可以鉴定出单基因疾病。在肾外异常的胎儿中，染色体重排或畸变并不罕见。但是，对于具有正常肾实质，单侧MCDK或囊性异型增生的单发囊肿，遗传病理学很少见，尤其是没有其他畸形的囊肿。囊性肾病和囊性异型增生的广泛表型和遗传异质性使下一代基因组测序成为耗时且昂贵的单基因测序的有力替代方法，对于具有特定推测性诊断的病例，这可能仍然是首选。全基因组分析以及随后对囊性肾病基因的过滤正在变得越来越便宜，但是解释仍然可能带来挑战。可能需要其他测试来检测拷贝数变异，例如杂合性缺失或复杂基因组区域中未被完整外显子组分析或大多数基因组完全覆盖的缺陷。
在胎儿或婴儿中建立遗传诊断可能会产生深远的影响。例如，基因检测可以导致早期诊断并避免不必要的诊断程序；可以建立明确的诊断，对心理有帮助；可以指出肾脏和肾外合并症或突出可能的未来并发症，可以进行重点筛查，有时可以预防，但可能引起不必要的焦虑；可以提供有关未来儿童复发风险的知情遗传咨询；如果预后严重，可能会影响父母对继续怀孕的决定；将来可能会为个性化医疗管理提供指导。
我们认为，应始终为面临早发性双侧胆囊性肾病的家庭提供基因检测，并应公开讨论其医学和伦理意义。特别是对于产前检查，医生必须尊重慈善原则和对自主权的尊重，并且仅应实施经知情同意后授权的临床策略。以下所有评论均假定已经进行了这种详细而尊重的遗传咨询，并且尊重了当地法律。实际上，如果先前已在受影响的家庭成员中确定了潜在的基因型，那么产前和植入前的遗传学诊断是可行的。对于没有事先诊断出索引病例的孕妇，产前基因检测可能是有效的，但是致病性未知的序列变异会导致不确定性。而且，许多囊性肾脏疾病缺乏明确的基因型-表型关联，甚至在一个家庭中也具有很大的异质性。尽管有这些局限性，DNA的存储还是应该提供的，特别是如果结果可能影响计划生育的话。
建议2.1：在考虑对产前囊性肾脏疾病病例进行基因检测时，提供非指导性咨询非常重要。这通常也需要家庭的多专业支持。建议2.2：对于具有单个囊肿或多个单侧囊肿的胎儿，只有在存在肾外表现时才考虑进行产前或产后基因检测。肾囊性疾病可能是多系统综合征的一部分，其中肾外病理可能会对预后和结果产生重大影响。然而，没有肾外表现，遗传缺陷的鉴定是非常不可能的。建议2.3：对于患有双侧胆囊性肾脏疾病双侧高回声或肾脏增大的胎儿，无论羊水过少肾外畸形的存在，都应考虑进行产前基因检测。但是，需要事先确定基因检测结果与知情决策的相关性；否则，由于并发症风险较低，应首选产后检查。建议2.4：宫内胎儿死亡或终止妊娠后，应进行死后基因分析或DNA储存，因为测试结果可能会影响随后的怀孕中的计划生育和诊断程序。后续遗传诊断检测的敏感性和特异性受益于该家庭索引患者的可用DNA。如果一家人拒绝进行基因分析，建议保存DNA。建议2.5：对于肾脏实质正常且无肾外表现的一个肾脏中有单发囊肿的儿童，由于遗传疾病的风险极低，我们不建议常规进行基因检测。建议2.6：对于患有单侧多囊肾疾病且有足够肥大和对侧肾脏实质正常的儿童，由于特定遗传疾病的风险较低，我们不建议在没有肾外表现的情况下进行基因检测并预后良好。但是，如果存在肾外症状，则可能表明是遗传确定的综合征，应考虑进行基因检测。建议2.7：对于2个或多个肾囊肿任何年龄的肾皮质双侧回声增加的患者，应提供基因检测，尤其是如果结果可能影响进一步的计划生育期望个人从知识中受益。
总结了对预后研究的系统文献综述。总之，产前检测到的孤立性囊肿很少见，绝大多数预后良好。但是，它们有时可能是更严重的囊性肾病的首发表现，或者与多种肾外畸形同时发生，导致终止妊娠，这是该组中唯一的死亡病例。具有对侧代偿性肥大且无相关异常的孤立的多个单侧囊肿具有良好的预后。在伴有异常的情况下，结局主要取决于其他器官受累，对侧肾脏疾病特定的综合症。具有双侧肾脏囊肿的胎儿或羊水过多而无羊水过少的胎儿具有良好的生存率，但长期肾脏疾病的风险很高。由于新生儿呼吸系统疾病和长期肾功能不全，胎儿双侧肾囊肿或羊水过少的高回声性肾脏的存活较差，尤其是羊水过少的早期发作。具有双侧囊肿或伴有肾外畸形的高回声性肾脏的胎儿的预后混杂，主要取决于其他器官受累和潜在的综合征，从极差到经常是轻度的肾脏表型综合症。
分类为单侧/双侧疾病和假定的诊断有助于对患者的预后进行分层，并确定合并症和并发症。羊水过少即使在针对疾病类型和多个异常进行调整后，也是重要的预后特征。虽然羊水过少较早出现与糟糕的结果，相关的羊水过少和anhydramnios之间的区别不太有用。下面检查可能有助于确定个体预后的进一步影像学检查和实验室参数。没有足够的证据对产前肺评估提出建议，作为预测肾性羊水过少患儿产后死亡率和发病率的手段。通过产前肺评估来预测产后结局的数据主要来自膜过早破裂，diaphragm肌疝先天性心脏缺陷的患者。但是，应将肾脏羊水过少单独考虑。他们还可以扭曲胸围与腹围的比例。不幸的是，很少有研究单独分析肾病患者，而一些研究没有包括新生儿幸存者。在一项研究中，三维肺体积是肾性羊水过少肺部发育不全的最佳预测指标，其次是二维胸部面积与心脏面积之比。磁共振成像肺容积测量可能会有所帮助，尤其是在羊水过少会妨碍超声检查的情况下，但在唯一发表的研究中，MRI在预测结果方面并不优于羊水过少。肺灌注研究通过常规多普勒超声或母体氧合过度后也未包括肾幸存者。荟萃分析不能证实羊水卵磷脂与鞘磷脂的比例预示着肺成熟。没有足够的证据对产前肾功能检查提出建议，作为预测患有囊性肾病胎儿的产后肾预后的方法。
胎儿尿电解质已被用于评估下尿路梗阻的肾功能。然而，它们的预测能力很差，在囊性疾病中膀胱通常不肿大且不易穿刺，并且肾后阻塞产生的电解质模式与收集导管，肾小管或肾小球的囊肿不同。因此，通过脐带穿刺术进行胎儿血液采样比使用羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛采样具有更高的并发症发生率方法更为合适。ETABLE5中补充总结对产后肾功能，其中包括非梗阻性肾病的预测产前肾功能检查的研究。虽然较高的血清B2-微球蛋白反映肾小球损伤并在一定程度上与产后血清肌酐水平相关，区分轻度和中度或重度肾脏疾病的敏感性和特异性次佳。尤其是在疾病，其中肾脏功能可能下降超过怀孕过程，胎儿正常B2-微球蛋白并不排除以后严重肾功能衰竭。建议3.1：如果羊水过少，应由胎儿医学专家和新生儿科医生为父母提供咨询；无论羊水过少，小儿肾脏病医生都应为双侧胆囊性肾病的胎儿父母提供咨询。
由于预后范围广，并且可能采取多种治疗干预措施，因此跨学科咨询非常重要。在严重的情况下，这将需要与几位专家反复咨询并获得社会心理支持。即使在受影响较轻的胎儿中，也常常会遇到父母高度焦虑的情况，这是因为难以确定首次检查后的预后以及常见的透析前瞻性。因此，即使是面临单方面疾病的家庭也常常发现小儿肾脏病咨询会有所帮助。应该提供与患者组织的联系，这些组织在国家和国际层面上普遍存在于几种囊性肾病和遗传性肾病。在当地可以终止妊娠的情况下，应提供非指导性咨询，以期提供切实可行的结果。在在eFigure所示的视觉模拟量表补编可以是用于这是很有帮助的。如果提供终止妊娠的服务，则应始终以同等方式提供产后姑息治疗。
建议3.2：尽管尚无证据表明在晚期早产肺发育不全中使用皮质类固醇激素可改善肺结局，但由于潜在的益处，单次2剂疗程对于该适应症是合理的。有大量证据表明，皮质类固醇可以在妊娠34周之前的早产早于先兆的情况下增强肺成熟，因此在多个国家指南中均建议使用。最近的一项荟萃分析，也37周或以后表现出对出生晚期早产儿呼吸道发病率，并计划前剖宫产的好处。由于新生儿低血糖发生率明显升高，应监测产后血糖水平。尽管人们担心重复使用皮质类固醇激素会产生不利影响，但单次使用皮质激素是安全的。先天性diaphragm疝的胎儿分娩前已常规使用皮质类固醇，并有of疝动物模型的佐证。对于羊水过少引起的肺发育不全，在兔子模型中的发现表明，妊娠后期使用糖皮质激素可能会改善预后。虽然动物数据引起了人们对其肾小球数目影响的关注，但肾生成在早产后期已基本完成。因此，我们认为即使在妊娠34周后，进行肺发育不全的第一疗程也是合理的。
没有足够的证据推荐连续性羊水过少的羊膜腔灌注。连续经皮羊膜腔输注治疗主要针对膜的自发性早产破裂，可降低死亡率和肺发育不良。然而，已经在此设置，这很可能无法进一步提高感染的危险性增加。医源性的胎膜早破，早产和流产通常会使羊膜输注到先前完整的膜上。此外，感染或伤害胎儿或母亲是潜在的风险。该程序仅应考虑用于肺部缓解，因为它不能改善肾功能。肾羊水过少，有使用amnioport装置用于串行amnioinfusions最近的研究中只为串行经皮amnioinfusions病例报告。由于未知的风险和收益平衡，应等待计划的前瞻性研究结果。建议3.3：由于肾脏原因，不要提早分娩。早期分娩对肾功能没有逻辑上的益处。相反，应避免早产，因为它会带来额外的围产期风险，而较低的体重会使肾功能不全的治疗复杂化。羊水过少可能会导致分娩过程中脐带受压和胎儿窘迫，需要进行产科管理。
建议3.4：在所有预期的肺部问题的情况下，应计划在新生儿护理较高的医院分娩。对于双侧胆囊性肾脏疾病而无羊水过少的胎儿，应考虑在有小儿肾脏病医生就诊的医院分娩。由于肾脏疾病，患有单侧囊性肾病和健康的对侧肾脏的患者通常不需要专门的新生儿护理。由于广泛的肾功能损害和继发后果，例如肺发育不全，应在进行个体风险评估后计划分娩地点。对重症儿童的管理需要一支经验丰富的新生儿科医生，小儿肾脏病学家和小儿放射科医生以及小儿外科医师，泌尿科医师和麻醉师组成的团队。此外，有关提供姑息治疗或重症监护或选择透析方式的复杂决策可能会受益于伦理专家的额外投入以及家庭的社会心理支持。在新生儿初期，肺部并发症的处理通常是至关重要的，
与各种囊性肾病的产前表现相似，也遇到了广泛的产后发病率。虽然轻度病例的治疗可能主要集中在超声检查，但重度病例则需要一支多学科团队，包括在新生儿肾衰竭方面具有专长的新生儿科医生和儿科肾脏病专家。遗传学家的参与也可能会有所帮助。建议4.1：出生前4周内应进行超声检查，对产前诊断为孤立性肾囊肿的新生儿进行检查。由于产后超声检查较小的囊肿或对侧肾脏异常的敏感性更高，因此可以确定诊断或进一步鉴别囊肿。建议4.2：出生前第三天至第七天，应通过超声检查产前诊断为单侧胆囊性肾脏疾病/高回声性肾脏的新生儿。尽管在产前超声检查方面取得了巨大进步，但仍有相当一部分儿童在产后必须对产前单侧囊肿进行诊断，通常是严重的输尿管盆腔阻塞。建议在生命的第一周内确认诊断，因为严重阻塞可能需要手术治疗。由于分娩后尿液的生成只能缓慢地达到正常量，因此在生命的第三天之前进行超声检查可能会低估输尿管阻塞。
建议4.3：对于单侧囊性疾病和对侧肾脏正常且有足够代偿性肥大的儿童，无需对肾功能进行血液检查。足够的代偿性肥大定义为肾脏体积超过第95个百分点，这可能要等到生命的第一年结束。出生后的超声检查应排除代偿性肥厚不足和其他泌尿生殖系统异常，因为它们是先天性孤立肾患者肾损害的主要危险因素。如果没有其他泌尿生殖道畸形和对侧肥大，测量血清肌酐不太可能显示肾功能受损。只有在有进一步病理的线索时，如行输尿管扩张术，怀疑双侧肾脏的一个极点中MCDK或其他症状时，才提示行膀胱造影或闪烁扫描。患者需要长期随访，以进行重复的超声扫描以及测量蛋白尿和血压。
建议4.4：在有新生儿肾衰竭风险的患者中，应从出生开始监测尿量。应当定期监测血清肌酐和电解质水平以及酸/碱状态，但是直到出生后48小时，其很大程度上受母体肾脏状态的影响。除了确定性的产后超声检查外，还应在足够的时滞后评估肾功能，以清除母体肌酐。患有收集管道异常的儿童特别容易患低钠血症和代谢性酸中毒。生命几天或几周后可能需要开始透析，具体取决于体液超负荷和尿毒症。腹膜透析是大多数新生儿的选择方法。
胆囊性肾病的个体预后与潜在疾病和合并症相关，在肾脏羊水过少后新生儿的预后最差。在6项单中心研究中，42例新生儿中有24例死亡，但是至少5例中没有提供生命支持疗法或终止了生命支持疗法。由于队列规模较小，因此难以区分年龄对肾脏发作的影响羊水过少，相关畸形的存在以及生存后的产后护理水平。而且，近年来呼吸支持和透析技术得到了改善。因此，结果现在可能会更好。对于ARPKD患儿，可获得更详细但非常不同的患者和器官结局数据。在目前的4个国家注册和回顾性队列研究中，ARPKD出生后的新生儿生存率为88％，一年生存率为78％。在5个平均随访时间为5年的流行病学研究中，门脉高压的发生率为15％至86％，肝移植的发生率为0％至50％。
关于所有适应症在新生儿和婴儿中进行肾脏替代治疗的结局，已有可靠的流行病学证据。自2000年以来，两个国际注册机构评估了362名儿童在长期RRT手术后开始的长期生存中的患者存活率。2年的患者生存率为81％，3年的生存率为79％，5年的生存率为76％。与此相比，中从第二到生命的第12个月开始RRT182名儿童85％的3年生存率。神经系统合并症使死亡风险增加了5倍。没有在4个诊断组中显示出不同的生存率，在美国队列中，多囊肾病患儿的死亡率高于阻塞性肾病患儿。肾移植后患者和移植物的存活率也随着时间的推移而有所改善，包括0至2岁的接受者，尽管通常将移植推迟到孩子体重达到10公斤左右。总结了有关神经系统发育，生长和住院情况的进一步研究结果。在资源有限的国家中，小儿肾脏替代死亡率更高，尤其是当公共卫生支出较低限制了专门的小儿肾脏服务的提供时。
建议4.5：应为由于囊性肾病而危及生命的肾衰竭的新生儿提供肾脏替代治疗。根据个人情况，选择不使用RRT并实施姑息治疗计划可能是适当的。现在，即使在新生儿中，肾脏替代治疗也应被视为一种公认的治疗方法，因为现有数据显示过去几十年中生存率显着提高，生存率与大龄儿童相似。但是，在决策过程中应考虑限制预期寿命生活质量而与肾脏功能无关的伴随条件。尽管大多数儿科肾脏病学家甚至建议将RRT作为新生儿护理标准，而且许多家庭为他们的孩子选择这种治疗方法，但对于患病的儿童及其监护人来说，终身疾病负担却相当可观。应在与所有相关学科和家长共同的决策过程中仔细评估关于启动，保留或终止RRT的决定。正式的道德决策框架可以在此过程中提供有用的指导。
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