吞噬细胞瘤或副神经节瘤手术 |
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是罕见的神经内分泌肿瘤。标准治疗是手术切除。完全切除原发肿瘤后，PPGL患者有发生新的肿瘤事件的风险。本指南旨在为接受PPGL手术的患者提供长期随访的标准化临床护理。该指南由欧洲内分泌学会制定并基于“建议书评估，制定和评估的分级”原则。肿瘤基因检测网对文献进行了系统的综述，并分析了欧洲肾上腺肿瘤研究网络数据库。长期存在新事件的风险，对于遗传病或综合症患者则更高。已发表的队列和ENS@T数据库中的随访既没有标准化也没有详尽无遗，因此有可能出现随访偏倚的风险，并且在完整手术后10年以上的统计能力较低。为了在这种情况下为患者和护理提供者提供低质量的证据，指南工作组在专家共识的基础上准备了建议。关键建议如下：肿瘤基因检测网建议所有PPGL患者都应考虑进行基因检测。肿瘤基因检测网建议每年检测血浆或尿中的肾上腺素，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤；肿瘤基因检测网建议对所有接受PPGL手术的患者进行至少10年的随访。高危患者应接受终身终生随访。
肿瘤基因检测网建议将嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的恶性定义为在淋巴结或其他远处转移。如果可能，在术前通过-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描筛查转移性肿瘤。患有嗜铬细胞瘤且血浆或尿液中3-甲氧基酪胺水平升高的患者；以及携带SDHB基因种系突变的患者。所有PPGL患者都应考虑进行基因检测。在术前血浆或尿中肾上腺素和去甲肾上腺素和3MT正常的患者中，术前测定嗜铬粒蛋白A。对于手术前MN水平升高的患者，肿瘤基因检测网建议在手术后2-6周分析血浆和尿液中MN和3MT的水平。对术前MN和3MT正常且术前嗜铬粒蛋白A水平升高的患者，在手术后恢复2至6周时测定嗜铬粒蛋白A水平。对可能因手术后MN或3MT升高而接受PPGL手术的PPGL患者，术前MN和3MT正常的患者以及术前未测量MN和3MT的患者进行大概3个月的影像学检查。
肿瘤基因检测网建议对所有接受PPGL手术的患者进行至少10年的随访，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤。高危患者、年轻患者和遗传病患者，大肿瘤副神经节瘤患者应接受终身终生随访。每年检测血浆或尿中的MN和3MT，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤。每年对接受MN阴性，3MT阴性和嗜铬粒蛋白A阳性PPGL手术的患者进行血浆嗜铬粒蛋白A水平检测，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤。每隔1-2年对生化不活跃的PPGL患者进行影像学检查，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤。
PPGL是从交感神经和副交感神经系统：从肾上腺髓质和副神经节瘤从肾上腺髓质外的副神经节出现phaeochromocytomas。副神经节瘤见于腹部，骨盆，胸部，头部和颈部，根据其起源可分为交感神经瘤或副交感神经瘤。嗜铬细胞瘤和大多数胸－腹盆腔副神经节瘤是交感神经起源的。在大多数PPGL，嗜铬细胞产生被代谢为MN或3MT。大多数副交感神经节瘤位于头部或颈部，通常不产生儿茶酚胺。目前，大约40％的PPGL可鉴定出遗传种系的原因。phaeochromocytomas和交感神经神经节细胞瘤中的至少10％是恶性的，虽然恶性率根据遗传背景不同。不像大多数肿瘤，无分子，细胞或组织学标志物可用于确定是否PPGL是恶性。因此，恶性肿瘤被定义为转移的在演示或随访期间存在，一个转移定义为铬组织的非嗜铬器官存在。转移最频繁的部位是淋巴结，骨骼，肝和肺。
切除原发肿瘤后，PPGL患者有肿瘤持续存在和发生新的肿瘤事件的风险。肿瘤的持久性是不完整的肿瘤切除术的结果，特别是在恶性原发性肿瘤和头颈副神经节瘤，肿瘤或溢出的情况下，外科手术在新tumoural事件复发，定义为疾病的完全根除肿瘤后的再现，或新的肿瘤。复发可能是局部的或转移。新肿瘤是在对侧肾上腺或先前未受影响的神经节中出现的嗜铬细胞瘤或神经节旁瘤。局部复发可能源于原发肿瘤的细小细胞，这些细小细胞逃脱了治疗干预，后来在原始部位被发现。但是，持久性和复发根据该操作后生化或成像测试通常被定义：如果测试结果是肯定的，则的情况下示出了持久性和如果为负，复发。除了新的PPGL事件外，患有vonHippel-Lindau病，多发性内分泌肿瘤2型，神经纤维瘤1或遗传性神经节瘤等综合征的PPGL患者可能会发展出非PPGL肿瘤，包括肾癌，甲状腺髓样癌或其它癌症。
美国内分泌学会最近发布了PPPP患者围手术期管理的临床实践指南。但是，长期的术后管理没有详细讨论。有证据表明，患者接受手术PPGL可以开发新的肿瘤或复发和大多数复发是转移性的。尽管有各种临床，生化，遗传，影像学和病理学特征的预后价值的报道，但尚无可靠的PPGL患者肿瘤复发预后指标可用于指导临床实践。唯一例外的是，新的事件的概率似乎是在患者的遗传性肿瘤谁也年轻，有较大的肿瘤，并更频繁地拥有多个或肾上腺外肿瘤患者除零星的肿瘤。尚无关于最佳随访的随机研究，并且迄今为止尚无许多临床相关的问题：适当的随访时间仍不清楚，因为新的事件可能在初次手术后数十年发生。复发与新发肿瘤之间的事件分布尚不清楚；尚不确定应使用哪种测试来检测和监测复发。
欧洲内分泌学会临床委员会和欧洲高血压学会内分泌高血压工作组成立了一个WG，以评估新事件的风险和后续随访的必要性。接受PPGL手术的患者。欧洲肾上腺肿瘤研究网络同意参加。核心参与者包括LAmar，OMDekkers，MFassnacht，APGimenez-Roqueplo，JLenders，C.Lussey-Lepoutre，PFPlouin和OSteichen。其他工作组成员包括AJanuszewicz，MMannelli，
本指南的目的是有助于提高有关接受PPGL手术的患者的长期随访的知识并规范临床护理，并加强患者与护理提供者之间的合作。相关护理人员包括内分泌学家，内科医生，肿瘤学家，外科医生，血管医学专家，放射学家，遗传学家，生物学家，病理学家，全科医生和患者组织。本指南是TheEndocrineSociety最近发布的临床实践指南的补充。先前已经描述了用于制定该指南的方法。总之，指导成立的建议评估，制定和评估的原则，审查证据和建议分级的系统方法的分级的基础上。最终建议中考虑了以下要素：i）证据的质量和ii）价值和偏好。推荐的措词为推荐或建议。强烈建议的权重可以说明如下：知识渊博的人希望管理与建议保持一致。对于较弱的建议，大多数人会按照准则行事，但相当一部分人不会。建议所依据的证据的强度分为极低，低，中度或强。正式分级的唯一证据是长期随访的基础建议；所有其他建议的证据都是不合格的。从证据到建议并没有自动的步骤。现有证据通常质量较差，因此强烈建议不当，对证据水平进行标准化评估并不能消除对临床判断的需求。同样，在某些情况下，即使没有证据，也需要建议，因为必须做出治疗决定。为了优化透明度，提供的所有建议均附有解释原因的文字。
检索1980年至2011年的PubMed和Embase，系统地回顾了在完全切除了嗜铬细胞瘤和胸腹腹部盆腔神经节瘤后，与复发或新发肿瘤的发生率和相关因素有关的所有数据。回顾性研究包括38例患有这些肿瘤并已完成肿瘤切除，术后随访超过1个月以及复发，新发或经病理，激素影像学检查证实为新肿瘤的患者。PPGL易感基因之一中是否存在种系突变是长期结果的候选预测因子。由于许多推定相关基因已经仅最近描述，许多论文发表的，从1980年到现在，不考虑遗传性疾病的存在或不存在。在现有的ENS@TPPGL数据库中，大多数患者均已筛查了涉及PPGL的主要已知遗传病。因此，指南工作组获得了ENS@T执行委员会主席和ENS@TPPGL工作组成员FelixBeuschlein的批准，以编写ENS@T数据库，并用它来补充文献综述。收集了来自六个中心和1153例患者的数据，包括701例：i）切除原发肿瘤，ii）术后评估没有持续性疾病的证据，iii）记录了6个月或更长时间的随访。详细信息将在以后发布。
指南工作组准备了一份草案，该草案已在2015年5月于都柏林举行的ESE年度会议上提交，发送给GEisenhofer和RdeKrijger进行修订和评论，以寻求有关生物标志物和病理学的建议，并在ESE的官方网站上显示以邀请ESE成员发表评论。在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤研究支持组织第三次会议上提出的非系统性综述用于确定一组问题，并已分发给指南工作组并获得其批准。选择以下问题以系统地复习文献：显然已完成肿瘤切除的PPGL手术患者的复发或新肿瘤发生率是多少？哪些因素与行完全切除肿瘤的PPGL手术患者的复发或新发肿瘤有关？
文献检索的结果将在即将发表的文章中介绍。总共分析了42篇与嗜铬细胞瘤和胸腹-盆腔副神经节瘤相关的文章，对应于38个队列。共有2509名患者，其中53％为女性，诊断时的平均年龄为27-53岁。总共14项研究仅涉及嗜铬细胞瘤患者；在其他23个具有肿瘤位置信息的队列中，89％的患者患有嗜铬细胞瘤。有四项研究仅涉及患有综合症的患者。在另外28个具有表型遗传信息的队列中，有27％的患者记录了综合征或家族性疾病易患PPGL的基因突变。共有2396例患者接受了根治性手术。
在至少一项研究中，多因素分析中与复发风险增加相关的三个因素是：综合征疾病，较大的肿瘤和副神经节瘤。没有一项研究比较激素，影像学或不同随访间隔的随访结果。基于34个队列的数据，术后新事件的合并发生率是每100人年0.95。假设一段时间内发病率稳定，则其5年发病率为4.7％，分布如下：新肿瘤22％，局部复发23％和转移性复发55％。在涉及综合征和非综合征疾病的研究中，新事件的发生率为每100人年0.87，在每100人年中为2.06仅涉及症状性疾病。
ENS@T队列可以访问单个数据，并可以对候选预后标志物进行单变量和多变量分析。结果将发表在即将发表的文章中。此外，它可用于区分三种新事件。分析了701例患者的记录，这些患者在进行6个月或更长时间的随访后，没有术后持续性疾病的证据。总的来说，女性为54％，至少有一名嗜铬细胞瘤为80％，遗传病或综合症为34％。手术中位年龄为46岁。中位肿瘤大小为44毫米，在44％的病例中肿瘤大于50毫米。中位随访时间为54个月。在随访的前5年中，整个人群中发生新事件的风险为10％。在选定的亚组中，在随访的前5年中发生了新事件的风险报告。随访5年后，新事件的发生率并未下降，但由于可获得数据的患者数量较少，因此随访10年后的估计值是不准确的。
在已经完全切除了原发肿瘤的PPGL患者中，长期存在新事件的风险，对于遗传病或综合症患者则更高。但是，在已发表的研究组或ENS@T数据库中，随访既没有标准化也没有详尽无遗，既有随访偏倚的风险，又有在完成完整手术后10年以上的统计功效。根治性手术后10年仍无事件的患者预后仍不确定，排除了随访的前10年的强烈建议。为了在低质量证据的背景下告知患者和护理提供者，指南工作组因此在专家共识的基础上准备了建议。
肿瘤基因检测网建议将PPGL中的恶性肿瘤定义为淋巴结或其他远处转移。没有单一的临床，生化或组织学特征可以区分良性PPGL恶性。肾上腺标度评分的多参数嗜铬细胞瘤不可靠，最近的肾上腺嗜铬细胞瘤和副神经节分级系统的可重复性需要进一步验证。因此，转移定义为在正常情况下预计不会发生嗜铬组织的位置存在嗜铬组织。拟议的恶性肿瘤定义取决于明显的转移性扩散：它是特异性的但不敏感。然而，在没有明显转移的情况下，没有关于转移扩散的预测或预防的数据。该定义适用于转移性原发肿瘤和转移性复发。寻找转移灶是术前检查的目标，但原发转移瘤患者不在本指南范围内。对于与记录转移性PPGL受试者的临床过程。
肿瘤基因检测网建议，如果可能的话，术前用FDGPET/CT筛查转移性肿瘤：在神经节旁瘤患者，嗜铬细胞瘤患者和血浆或尿液中3MT水平升高的患者中，以及SDHB基因的种系突变。由于没有恶性的特定生化指标，因此应通过影像学检查或病理检查记录转移的存在。术前胸腹盆腔CT或磁共振成像可显示转移灶，或转移灶可作为肿瘤周围淋巴结存在，或在术中探查时证实。全身功能成像可揭示在CT或MR成像或术中探查过程中未发现的远处转移。几个系列的描述表明，恶性原发性肿瘤比明显良性的原发性肿瘤更常见于肾上腺外。恶性PPGL患者中发现高水平的3MT。原发性恶性肿瘤和恶性复发是在频繁SDHB突变携带者和也可能发生在FH和MDH2突变携带者。为了记录PPGL患者的肿瘤状态，肿瘤基因检测网建议对这三类高危患者进行CT或MR以及功能成像。有证据表明，FDGPET/CT扫描优于I-metaiodobenzylguanidine显像，用于检测特别是在患者的转移SDHB突变，但测试是昂贵的。123I-mIBG闪烁显像仪在鉴定可以用I-mIBG治疗的疾病中起作用。已经开发了新的放射性药物，但是产生了成本和可获得性的问题，在此未解决。3MT的判定精度提高用于诊断恶性PPGL，但尚未得到广泛应用。
所有PPGL患者都应考虑进行基因检测。这项建议载于《内分泌学会关于PPGL的操作指南》，因为超过三分之一的PPGL患者在PPGL易感性基因中具有致病的种系突变，并且因为突变的存在对患者及其患者/他的家人。对文献的系统回顾和ENS@T数据库的汇编显示，遗传或综合征性PPGL患者的新事件风险比明显散发性疾病的患者高约两倍。此外，SDHB突变携带者处于恶性PPGL的高风险或者在诊断或随访期间。诊断算法，可能的负面后果和基因测试的财务成本等问题需要加以考虑，并进行讨论。
在术前血浆或尿水平为MN和3MT的患者中，术前测定嗜铬粒蛋白A。嗜铬粒蛋白A的血浆浓度可能为PPGL且术前MN和3MT水平正常的患者提供功能活性的替代标记。但是，请注意，术前MN正常的腹部PPGL非常少见，MN正常的大多数PPGL是头颈部神经节瘤。对于手术前MN水平升高的患者，肿瘤基因检测网建议在手术后2-6周分析血浆和尿液中MN和3MT的水平。术后检查的目的是记录肿瘤的完整切除情况。在接受产生MN或3MT的肿瘤手术的患者中，术后MN或3MT水平升高的存在强烈表明存在持续性疾病。这样的结果，应遵循通过成像测试，以确认存在，并定位，残余儿茶酚胺分泌组织。术后2-6周应进行术后MN和3MT的测定。预分析采样条件和用于确定MN和3MT，优选在相同的分析方法。正常的术后MN或3MT产生肿瘤的术后MN或3MT水平已证明肿瘤切除已完全完成，但尚无数据可证明接受腹腔镜或开腹手术的患者采用不同的随访方案是正确的。
对术前MN正常且MT值为3且术前嗜铬粒蛋白A水平升高的患者，在手术后恢复2至6周时测定嗜铬粒蛋白A的水平。嗜铬粒蛋白A血浆水平可能对PPGL和术前MN正常的患者具有替代生化指标的作用。对可能因术前MN或3MT升高而行PPGL的PPGL患者，术前MN和3MT正常的患者以及术前未测量MN和3MT的患者进行完全手术后3个月进行影像学检查。术后持续升高的MN3MT浓度提示肿瘤切除不完全，并且影像学可用于评估持续的残余肿瘤肿块。对于MN和3MT正常的PPGL进行手术的患者，其MN或3MT不会发生改变。影像学检查是针对此类患者的唯一有用的随访检查。对于未进行术前测量的MN和3MT的患者，需要进行MN和3MT的术后分析以及影像学检查，因为它们可能属于前两种类型的患者。尽管对怀疑高度不完全切除的个别患者进行影像学检查可作为生化检查的辅助手段，但对所有手术的PPGL患者进行的随访影像检查并不划算。
对所有接受PPGL手术的患者进行至少10年的随访，以监测局部或转移性复发或新发肿瘤。高危患者应接受终身终生随访。新事件的发生率很低，大约为每100人年1次，但是40％以上的新事件是恶性复发，新闻事件可能在5年无事件期后发生。如果原发肿瘤的大小超过150毫米，那么5年内发生新事件的风险为27％，但是没有“安全”的肿瘤大小，在此以下，没有发生新事件的风险。同样，年轻患者的5年新事件风险为27％，副神经节瘤患者为20–25％，但是老年患者和嗜铬细胞瘤患者仍有5年新事件的风险。事件的发生率约为10％。现有数据并未显示任何可以随时安全中断随访的PPGL患者亚组。应根据年龄，基因检测结果以及肿瘤部位和大小，为接受PPGL手术的患者提供个性化的新事件风险评估。随访的周期和持续时间应考虑到该风险评估，还应考虑随访的心理和经济负担。高危患者应接受终身终生随访。PPGL患者的生活质量受损大型肿瘤神经节旁瘤应接受终生的年度随访。PPGL患者的生活质量受损大型肿瘤神经节旁瘤应接受终生的年度随访。PPGL患者的生活质量受损，应向受影响的患者及其家人提供心理支持。但是，应该指出的是，没有任何诊断策略在RCT设置中被证明是有益的。具有非PPGL肿瘤事件风险的综合征PPGL患者还需要进行其他针对疾病的随访。
每年检测血浆或尿中的MN和3MT，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤。有证据表明，血浆游离或泌尿分馏MN的判定比测定儿茶酚胺和香草扁桃酸用于检测PPGL更敏感。有横截面的证据表明，3MT的高于正常水平在PPGL与恶性肿瘤相关。没有证据表明MN和3MT的测定比影像学检查能够更早地检测到复发或新肿瘤，但是MN的测定是广泛可用的，无害且廉价的，并且分析前的条件相对简单。仅在随访期间出现高血压或肾上腺素能症状的患者中确定MN和3MT是不正确的，因为这些体征和症状对预测复发或新肿瘤的敏感性和特异性较差。患者操作的用于生物化学无活性肿瘤可以随后开发新的生化活性的肿瘤，这是特别真实的患者遗传病。
每年检测血浆嗜铬粒蛋白A，以筛查接受MN-和3MT阴性和嗜铬粒蛋白A阳性PPGL手术的患者的局部或转移性复发或新肿瘤。带有PPGL的SDHB突变携带者可能在血浆中表现出正常的MN和嗜铬粒蛋白A水平升高。据报道，在恶性嗜铬细胞瘤患者中，血浆嗜铬粒蛋白A随化疗发生纵向变化。但是，第一份报告是横断面报告，没有报告3MT水平，第二份报告没有报告MN水平。监测嗜铬粒蛋白A水平可能是患有PPGL，MN和3MT正常的患者的另一种生化监测测试。
每隔1-2年对生化不活跃的PPGL患者进行影像学检查，以筛查局部或转移性复发或新发肿瘤。如果没有可靠的生化标记，则影像学检查是唯一的选择。哪种成像技术最好是未知的。为了最大程度地减少辐射暴露，一种选择是进行胸腹腔盆腔MR。而且，用于定期随访成像的最佳时间间隔是未知的。在该患者组中，没有观察性研究或随机研究支持任何特定的时间间隔。因此，建议的1-2年时间间隔是任意的。这主要适用于头颈部神经节瘤患者。尽管妊娠和分娩可以引发PPGL患者的急性心血管事件，但在这些情况下妊娠是否会改变肿瘤的生长或儿茶酚胺的代谢尚不清楚。应该为接受过PPGL手术并计划怀孕的女性建议进行旨在检测新事件的测试。以上有关长期随访的建议适用于育龄患者。老年人和体弱的患者。考虑到绝对风险，请参见第4.2节。对于接受过PPGL手术且预期寿命缩短的患者，没有必要进行新事件筛查。
应根据新事件的发生率和对潜在预后因素的评估，制定有关接受PPGL手术的患者进行长期随访的指南。本指南收集的证据是初步的，需要更多信息，尤其是：从手术到首次出现新事件的平均时间，筛查试验的诊断性能和有效性以及无症状新事件的早期诊断的益处。需要Kaplan–Meier估计散发性和遗传性PPGL综合征中的新事件，以及这些类别肿瘤中转移复发和新肿瘤之间事件分布的估计。这些估计值可以通过对有复发风险的连续患者的前瞻性队列研究来提供，这些患者已经接受了全面的基因检测并且随访损失很小。此类队列可用于记录与复发相关的临床，生化，影像学或肿瘤特征，并确定如何针对个体患者调整随访。鉴于PPGL的患病率较低，需要国际合作研究和注册机构来确认和改善这些患者的随访指南。
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